| Genetický pohled na epilepsii |
|
Prof. MUDr. Josef Faber DrSc. |
| SANQUIS č.16/2001, str. 16 |
| V literatuře se uvádějí tři způsoby dědičnosti epileptických záchvatů: autosomálně dominantní, autosomálně recesivní a recesivní dědičné rysy přenášené chromozomem X.
|
|
U první jmenované dědičnosti se nemoc přenáší v několika generacích z postiženého předka na potomstvo s 50% pravděpodobností. Příznaky choroby jsou lehčí a začínají později než u autozomálně recesivního typu. Jde o poruchu membránových receptorů a strukturálních bílkovin. Někdy jsou tyto geny nedostatečně penetrantní, a tak jsou přenášeny na potomky latentně a nedochází ke klinické manifestaci choroby. Autosomálně recesivní epilepsie se stává klinicky zřejmou tehdy, jsou-li obě alely na jednom lokusu poškozeny, a proto také příznaky u tohoto typu dědičnosti nastávají dříve a jsou těžší než u předešlého typu nemoci a kromě záchvatů se objevuje i psychická retardace. Je zde 25% pravděpodobnost přenosu nemoci. Na histochemické úrovni byly nalezeny insuficientní intracelulární enzymy.
Poslední typ dědičnosti epilepsie se projevuje jen u mužů, protože je přenášen chromozomem X, a ženy, jak známo, mají dva X chromozomy, takže druhý, obvykle zdravý, situaci zachrání. Přenos je tedy podobný hemofilii nebo muskulární dystrofii Duchenově (Anderson a Hauser, 1988).
Velmi zajímavé jsou studie na myších, které mají vrozenou epilepsii. Byla již vytypována řada lokusů, kde porucha genu vede k dědičné formě epilepsie projevující se v EEG aktivitou hrot-vlna. Je to kupř. locus Lethargic na chromozomu 2, Tottering na chromozomu 8 a Leaner na témže chromozomu, Ducky na chromozomu 9, Mocha na chromozomu 10 a Stargazer na chromozomu 15. Jako první zmapovaný gen pro epilepsii u myší byl právě mutovaný locus Tottering. Tato mutace vedla k hyperadrenergní inervaci telencefala. Uvedená inervace představuje terminály z kmenového jádra locus caeruleus. Behaviorálně je choroba definována zástavou pohybů, čímž se trochu podobá lidským absencím, a v EEG, jak už bylo uvedeno, tvorbou komplexů hrot-vlna o frekvenci 6 až 7 Hz (Noebels a Sidman, 1979). Celulární poruchy vedou k hypersynchronním elektrickým kortikálním výbojům, které jsou zřejmě způsobeny dlouhodobou relativní depolarizací neuronových buněk a nedostatečnou následnou hyperpolarizací, což je regulováno beta-adrenergním receptorem.
Autoři uskutečnili i experimentální důkaz svého tvrzení tím, že podali novorozeným myším injekci 6-hydroxydopaminu, antagonisty noradrenalinu, tak potlačili noradrenergní inervaci kortexu a zabránili vzniku záchvatů a normalizovali i EEG křivku. Avšak u jiného typu dědičné myší epilepsie 6-hydroxydopamin nebyl účinný, šlo o později popsaný genetický model s mutovaným locusem Stargazer, kde nebyla patrna hypernoradrenergní inervace kortexu. V EEG se tento typ epilepsie projevuje stejně, ale klinicky má záchvaty intenzivnější a delší. Je tedy jasné, že mechanismy dědičnosti u epilepsie mají více mutovaných lokusů a uplatňují se různým způsobem.
Každý gen má pochopitelně jinou funkci. Geny kódují nejen kmenové humoroergní systémy, ale i receptory, počty a „excitabilitu“ membránových iontových kanálů, především kaliových, chloridových a kalciových. Geny určují výkonnost membránových receptorů nejen adrenergních nebo obecně katecholaminergních, ale i acetylcholinergních a GABAergních. Posledně jmenovaný inhibiční transmiter je ve svém účinku determinován výkonem určitých enzymů, jejichž produkce je řízena jistým genem.
Enzymy vytvářející GABA jsou kupř. dekarboxyláza glutamové kyseliny nebo destruující, kupř. GABA transamináza. Několik moderních antiepileptických léků zvyšuje hladinu GABA, kupř. valproová kyselina, gamavinyl-gaba nebo gabapentin apod.
Velmi důležitou roli v epileptogenezi hrají již zmíněné kaliové, chloridové a kalciové kanály, které jsou geneticky určeny různými geny. Bylo vytypováno více než 30 různých kaliových kanálů (Jan a Jan, 1990). Je však pozoruhodné, že počet „mateřských“ genů je menší než počet subtypů iontových kanálů, a totéž platí i pro receptory a další celulární organely. Tato disproporce mezi malým množstvím původních (mateřských) genů a velkou diverzitou organel, kupř. receptorů, je dána až post-transkripčními změnami při „splicingu“ nebo post-translačními modifikacemi receptorových polypetidů.
Živá tkáň je neobyčejně adaptabilní, a to nejen ve smyslu pozitivním, když se rychle přizpůsobí novým podmínkám okolí, což vede k přežití, ale i ve smyslu negativním, kupř. na změny ve vnitřním prostředí. K negativní adaptaci patří kupř. i projevy přehnaného zánětu a naše možnost racionálně to kompenzovat podáváním anti-interleukinu-1 a také schopnost neuronů aktivovat „dřímající“ geny průběhem záchvatů. Bylo to prokázáno kupř. v hippokampu potkanů: jednu hodinu (ale byly popsány i několikaminutové reakce) po jediném záchvatu bylo izotopovou autoradiografií zjištěno množství mesenger-RNA pro NGF (nerve growth factor, tj. nervový růstový faktor). A takových genů v hippokampu vyprovokovaných záchvaty bylo již před lety nalezeno na dvacet (Morgan a spol., 1987). Dereprese těchto „paroxysmálních“ genů vede po transkripci a translaci k tvorbě nejen proteinů, ale i enzymů, růstových faktorů a receptorů (kupř. kainátových).
Většina těchto genů nějakým způsobem zvýší epileptickou susceptibilitu čili excitabilitu neuronálních okruhů a sítí. Doufáme, že existují i geny, které snižují epileptogenitu po proběhlém záchvatu nebo za přítomnosti latentně aktivního epileptického ložiska. Je zřejmé, že epileptogeneze není dána jen zevními vlivy, jako je zranění, ale i vnitřními, jako jsou genové dispozice, a nejen jimi, ale opět i zevními podmínkami po prvních záchvatech, které facilitují nebo dysfacilitují epileptogenezi, kupř. špatná nebo dobrá životospráva, spánkový režim, alkohol, drogy, emoční komfort etc.
Nicméně vraťme se k lidské epileptogenezi v ontogenetickém pořadí. Benigní familární neonatální křeče mají autozomální dominantní dědičnost s mutovaným genem v chromozomu 20. Myoklonicko-astatická epilepsie raného věku má až v 37 % rodinný výskyt epilepsie. Benigní dětská epilepsie s okcipitálními paroxysmy má více než ve třetině rodin epilepsii a v šestině rodin má migrény. Benigní parciální epilepsie s rolandickými hroty má také velkou familiární incidenci. Blom a Heijbel (1982) uvádějí ve svých dvou pracích 17 % až 59 % pacientů s rodinnou epileptickou zátěží. Tato fakta kontrastují s vysloveně benigním průběhem onemocnění, dokonce jsou práce, které ukazují, že bez léčby poslední typ onemocnění po pubertě obvykle spontánně zmizí. Benigní psychomotorická epilepsie má téměř 40% pozitivní údaje o epilepsii v rodinné historii. Dále je zde velká skupina naštěstí vzácnějších familiárních degenerativních chorob, které se vyznačují nejen epilepsií, ale i psychickou degradací až demencí, často končí i letálně. Jsou to kupř. Tay-Sachsova choroba, juvenilní Gaucherova choroba, homocystinurie, hereditární galaktosemie a další. Degenerativní progresivní myoklonická epilepsie čili Unverrichtův-Lundborgův syndrom je v 90 % recesivně dědičný.
Epilepsie věkově vázaná, jako je pyknolepsie, má genetickou zátěž v literatuře udávanou v 5-44 %, tři ku jedné převažují dívky. Dědičné vlohy jsou zde jisté, u dizygotních dvojčat je to 16%, u monozygotních dvojčat dokonce 75% pravděpodobnost vzniku záchvatu u druhého dvojčete. Samozřejmě jako u mnoha jiných epilepsií i zde hraje roli zevní inzultace ať už traumatem, zánětem nebo febrilitami, které se zde projevují
v 7-30 %. Juvenilní absence má 11% zátěž. Juvenilní myoklonická epilepsie patří k těm, které mají již známý lokus mutovaného místa na chromozomu 6, jde o autosomálně dominantní dědičnost. Fotosenzitivita je tu vysoká, až 30%, a udává se, že zde a také u jiných epilepsií je adnátní. Epilepsie s grand mal záchvatem při probuzení má 13% výskyt záchvatů v rodině. Získaná epileptická afazie (Landau-Klefner, 1957) má rodinnou zátěž patrnou ve 12 %. Febrilní křeče prodělají asi 4 % dětí, má-li jeden z rodičů také toto onemocnění v anamnéze, stoupne pravděpodobnost na 15 %, jestliže oba rodiče, pak je to 60 %.
U některých epilepsií se uvádí zvýšené HLA antigeny, např. astaticko-myoklonické epilepsie nebo petit mal variant mají významně zvýšený HLA B7 antigen. Někteří autoři nalezli zvýšení A1-B8 haplotypu u absencí, jiní naopak snížení tohoto haplotypu u benigních dětských epilepsií (Eeg-Olofson a spol., 1982). Obecně se v evropských národech uvádí 1% incidence epileptiků v populaci. Jestliže jeden z rodičů má záchvaty, pak u jeho dítěte stoupá pravděpodobnost na 5 %, jestliže oba rodiče, pak stoupá pravděpodobnost na
10 %. Toto platí pro symptomatickou epilepsii. V případech idiopatické epilepsie nutno přičíst dalších 5 % (tj. 10 % místo 5 % a 15 % místo 10 %).
V případech benigních nebo regredujících epilepsií by se mohlo jednat o šťastnou derepresi genomu po provokaci neuronálními hypersynchronními výboji při záchvatech. Nemusí nastávat vždy jen progrese epileptogeneze, ale i regrese na základě kupř. tvorby zvýšeného množství kaliových nebo chloridových kanálů nebo zvýšení GABA transmiteru, které vede k hyperpolarizaci neuronu a tím ke zmenšené susceptibilitě k epileptickým výbojům. Nemluvě o tom, že může nastávat zvýšená gliová reabsorbce kalia díky změněné tortuozitě (Syková, 1991) nebo gliová reakce a vyšší makrofágová aktivita po zánětu či traumatu a tím zvýšená likvidace hemosiderinu z extravazátu, který působí svým železem z erytrocytů vznik epileptického fokusu apod.
Tyto reakce mohou být skutečně vyprovokovány probíhajícími záchvaty a mohou představovat opravdové aktivní obranné mechanismy a tyto pozitivní vlastnosti by konečně mohly být i dědičné. Rozbor 121 operovaných epileptiků pro intraktabilní epilepsii vedl k jejich rozdělení na dvě poloviny. Jedna polovina po temporální lobektomii byla bez záchvatů a měla vyšší familiární zátěž, druhá polovina měla po stejné operaci dále záchvaty a měla paradoxně nižší familiární zátěž epilepsií (Faber a spol., 1993). Jako by se s tendencí k epilepsii dědila i schopnost jí do jisté míry odolávat.
Kromě genetického inženýrství provádějícího manipulaci se sekvencemi DNA s úmyslem zamezit genetickému přenosu mutovaného genu a nemoci, na což si budeme muset ještě jistou dobu počkat, se nabízejí v léčbě epilepsie nejen dnes již vysoce účinná standardní symptomatická, ale i profylaktická kauzální terapie spočívající v používání nootropik a ovlivňování modulačních humoroergních systémů. Tato léčba by měla být kontrolována alespoň pomocí EEG, lépe však i polysomnografií nebo PETem. Vyšetření jsou to nákladná, ale cena léčby je dnes již dobře dostupná.
Antiepileptická léčba je skutečně multimodální, lze ji dělit na farmakologickou, chirurgickou, stimulační, „kognitivně-etologickou“ a psychoterapeutickou. Farmakologická terapie dokáže dnes zvládnout asi 80 % záchvatů, můžeme rozeznávat antiepileptika I., II. a III. generace.
I. generace je představována barbituráty, hydantoináty a sukcinimidy, první dva léky používáme u záchvatů grand mal, třetí u absencí. Léky II. generace jsou valproáty s velmi širokou účinností, benzodiazepiny s efektem u fokálních temporálních záchvatů a u epileptických statů a karbamazepin s širokým efektem antineuralgickým, thymoprofylaktickým a antiepileptickým u temporálních a limbických záchvatů. Antiepileptika III. generace jsou efektní především u fokálních simplexních i komplexních záchvatů. Sem patří vigabatrin, gabapentin (také účinný u migrén), lamotrigin (někdy tlumí i psychické potíže), tiagabin, topiramat, felbamat a remacemid.
Účinek antiepileptik je většinou mnohonásobný, zhruba platí čím „modernější“ lék, tím širší působení. Tak barbituráty především potencují přenos GABA, hydantoináty blokují napěťové závislé natriové i kalciové kanály, topiramat a felbamat mají výše uvedené vlastnosti plus schopnost blokovat excitační transmiter glutamát. Účel léčby je zlepšit polarizaci neuronů v epileptickém ložisku i v celé epileptogenní oblasti, protože tyto buňky mají zvýšenou tendenci k nebo permanentní depolarizaci.
Chirurgická léčba spočívá v odstranění epileptického ložiska, které je obvykle lokalizováno v neo- nebo archi-kortexu. Často se provádí celá temporální nebo frontální lobektomie, u těžkých dětských epileptiků i selektivní hemisferektomie.
Stimulační léčba se začíná rozvíjet, je to kupř. stimulace nervi vagi vlevo. Zancheti a spol. (1952) popsali blokádu epileptické aktivity korového epileptického strychninového ložiska během vysokofrekvenční stimulace vagu. V literatuře bylo již popsáno tisíce epileptiků zlepšených při této chronické stimulaci. Jsou však experimentálně potvrzena i další místa, jejichž stimulace blokuje epileptickou aktivitu, kupř. cerebellum (Gilman, 1977) nebo locus caeruleus (Libet a spol., 1977, Faber a Vladyka, 1984). „Kognitivně-etologickou“ léčbou můžeme nazvat také vlastně stimulační nebo lépe psychostimulační instrumentační terapii pomocí EEG-biofeedbacku: dítě s lehkou mozkovou dysfunkcí nebo epilepsií sleduje hru na obrazovce, ale neovládá ji pomocí joysticku, ale pomocí své EEG aktivity, čímž si podmíněně reflexně aktivuje a zvětšuje množství senzorimotorického rytmu, který má sám o sobě motorickou inhibiční vlastnost. Takových tréninků, sezení před obrazovkou počítače musí být však desítky (Sterman a spol., 1972). Konečně jde o verbální psychoterapii, která je u epileptiků opomíjená, ale přesto velmi účinná.
|
|
|
 |
obsah čísla 16 |
 |
ročník 2001 |
|
témata |
|
| SANQUIS PLUS |
|
| GALERIE SANQUIS |
|
| PORADNA |
|
|
