Původní název pro onemocnění nyní označované schizofrenie byl dementia praecox. Důvodem byl poznatek, že vede k neschopnosti obstát v normálním životě a začíná v adolescenci. Postupně se přicházelo na to, že u řady nemocných může být průběh benignější, nicméně schizofrenie je stále považována za katastrofickou nemoc. Postihuje 1 % populace. Pokud se shodneme na kritériích, výskyt zůstává stejný v průběhu času i v různých geografických a kulturních podmínkách. Je to onemocnění celoživotní, chronické, nejčastěji prodělá nemocný za život několik akutních zhoršení, z nichž každé další končí v hlubším defektu.

Etiopatogeneze
Většina se dnes kloní k tomu, že schizofrenie je neurovývojová porucha. Genetická predispozice ve spojení s faktory prostředí vede v rané fázi (pravděpodobně ještě v děloze matky) k poruše vývoje centrální nervové soustavy, která se může projevit v adolescenci nebo časné dospělosti jako psychotické onemocnění. Faktory, které vedou k manifestaci, nejsou známy. Riziko vzniku schizo-frenie je podmíněno výrazně geneticky. Není však jasné, jak se nemoc udržuje v populaci při významně nižší fertilitě spojené se schizofrenií. Jedna z možností je výskyt nových mutací u genů vulnerabilních pro schizofrenii.
Historicky bylo při hledání „schizofrenních“ genů použito více přístupů. Současný molekulární přístup byl odstartován s objevem molekulární struktury DNA, za který dostali Crick a Watson Nobelovu cenu. S vulnerabilitou pro schizofrenií jsou spojována místa na chromozomech 1, 2, 5, 8 a 13, která jsou například zodpovědná za aktivaci kalciového kanálu, inhibici kortikálních neuronů během vývoje CNS nebo souvisí s určitým podtypem receptorů.
Vše, co se děje v přírodě, má svou kladnou a zápornou stránku. Právě tak je možné zpochybnit existenci „dobrých“ a „špatných“ genů. V první polovině minulého století byla provedena pečlivá „historická pitva“ životních osudů 294 geniálních lidí, kteří žili v období 1656 -1900. Byl u nich zjištěn výrazně častější výskyt psychózy (6,68 % vs 1,3 %) než u normální populace. Je možné si pak položit otázku, jak genialita souvisí s psychózou a jakou roli hraje interakce genů a prostředí. Problematikou této interakce se do určité míry zabývá epigenetika. Některé geny jsou exprimovány, jiné potlačeny během vývoje pod vlivem zevních faktorů a událostí v buňce.
Ze zevních faktorů prostředí byly zkoumány toxiny, hypoxie, expozice různým látkám, hypoxie, viry. Zmíněná neurovývojová porucha vede k jemným strukturálním, funkčním a neurochemickým změnám, které jsou v současné fázi rozvoje lékařských věd detekovatelné například pomocí nových mozek zobrazujících technik.
Projevy schizofrenie jsou spojovány s dysbalancí některých neurotransmiterů a změnami určitých oblastí mozku. Předpokládá se, že za psychotické projevy je zodpovědna nadměrná aktivita dopaminergního systému v limbické oblasti, za negativní spíše jeho deficit v dorsolaterálním frontálním kortexu. Neurotransmitéry a neuromodulátory jsou ve vzájemné interakci. Jedna z aktuálních hypotéz schizofrenie spočívá na předpokládaném deficitu glutamátu a sekundární dysregulaci dopaminu.

Diagnostika
Handicapem psychiatrie je skutečnost, že diagnostikujeme i tak závažné onemocnění, jako je schizofrenie, na základě popisu symptomů. Psychiatrii chybí objektivní kritéria onemocnění (biologické markery). Skutečnost, že pomocí nových zobrazovacích technik odhalujeme jemné odlišnosti ve struktuře, funkci a chemismu mozku, zatím podstatnějším způsobem nepřispívá k diagnostice onemocnění, zmíněné techniky jsou relativně málo specifické, v běžném klinické praxi nedostupné a drahé. Je však pouze otázka času, kdy je budeme moci uchopit a použít.
Nejmarkantnějšími projevy schizo-frenie jsou pozitivní příznaky, které jsou charakteristickými známkami psychózy klasicky reprezentované schizofrenií. K těmto příznakům patří bludy, halucinace a dezorganizovaný slovní projev a chování, v širším pojetí také porucha vnímání reality. Tato charakteristika přesně odpovídá představě laiků - postižený je přesvědčen o bizarnostech, slyší nebo vidí něco, co ostatní ne, a jeho řeč a chování jsou divné a nepochopitelné. Pro schizofrenii jsou dále charakteristické příznaky negativní. K nim patří afektivní oploštělost, alogie (chudost obsahu myšlení a verbálního projevu), apatie, abulie, anhedonie, snížení sociability. Primární negativní příznaky jsou součástí procesu onemocnění, sekundární negativní symptomy jsou dané jinými faktory - pozitivními symptomy (halucinující jedinec není schopen smysluplné komunikace s okolím), depresí, vedlejšími účinky, hlavně neurologickými, a institucionalismem (dlouhodobý pobyt v nestimulujícím prostředí vede k oploštění zájmů a stažení). Jedny nebo druhé příznaky mohou převažovat, nejčastěji však bývají v akutní fázi přítomny oboje. Negativní příznaky obyčejně přetrvávají po odeznění akutních příznaků.
U schizofrenie se setkáváme i s poruchami nálady, nejčastěji depresí. Dosti velké procento nemocných končí hlavně v počáteční fázi suicidiem.
S negativními symptomy souvisí narušení kognitivních (poznávacích) funkcí. Zahrnuje poruchy paměti, pozornosti, poruchy řeči, narušení tzv. exekutivních funkcí (rozhodování, plánování). V podstatě možno říci, že je narušena schopnost přijímat a zpracovávat informace a patřičně reagovat. Kognitivní deficit je jedním z hlavních znaků schizofrenie a podobně jako negativní symptomy koreluje se strukturálními a funkčními abnormitami mozku. Nacházíme ho ve větší či menší míře téměř u všech nemocných. Je přítomen již při první manifestaci psychotické symptomatologie, vyskytuje se nezávisle na pozitivních příznacích. Míra kognitivního postižení souvisí se schopností zvládat základní denní úkony a sociální aktivity, se zapojením do pracovního procesu, určuje pacientovu soběstačnost a schopnost žít ve společnosti. Predikuje fungování ve společnosti spolehlivěji než pozitivní příznaky. Pro mnoho schizofreniků negativní symptomy a kognitivní deficit představují perzistující, refraktorní a nejvíce zneschopňující komponentu onemocnění.
Abychom dosáhli určité míry objektivity, snažíme se kognitivní deficit a symptomatologii měřit. Máme k tomu řadu nástrojů - škál, stupnic, dotazníků, baterie neuropsychologických testů.

Léčba schizofrenie
Cílem léčby je zlepšení pozitivních,
negativních, afektivních a kognitivních příznaků, minimalizování vedlejších účinků a zvýšení kvality života pacienta.
S velkým rozvojem farmakoterapie máme k dispozici stále více antipsychotik. Kromě tradičních, klasických antipsychotik (zástupce chlorpromazin, haloperidol) dostáváme do rukou atypická antipsychotika, pro která je také používán název antipsychotika druhé generace. Atypická antipsychotika jsou z klinického pohledu charakterizována širším spektrem účinnosti, tj. příznivějším ovlivněním negativních a afektivních příznaků, kognitivního deficitu a jiným spektrem vedlejších účinků, hlavně minimální afinitou k extrapyramidovému systému ve srovnání s typickými.
Pozitivní příznaky jsou účinně ovlivněny antipsychotiky, typickými i atypickými, u 70 % léčených. Kolem 30 % na zvolenou farmakologickou léčbu nereaguje. Pro farmakorezistentní nemocné zůstává lékem volby klozapin. Při jeho aplikaci je nezbytné monitorovat krevní obraz, protože klozapin může zapříčinit narušení krvetvorby a vést k rozvoji agranulocytózy. Klasická antipsychotika jsou méně účinná v léčbě negativních příznaků a kognitivního deficitu. Atypická antipsychotika zlepšují sekundární negativní příznaky a některé komponenty kognitivního narušení. Jejich vliv na primární negativní symptomy zůstává sporný.
Historicky se klinické studie soustředily spíše na akutní léčbu, avšak většina schizofreniků potřebuje léčbu dlouhodobou, nejčastěji celoživotní. Zájem o dlouhodobou léčbu vedl k přesunu zájmu z pozitivních na negativní příznaky, kognitivní funkce, snášenlivost, bezpečnost, kompliance a kvalitu života. Negativní příznaky a narušení kognitivních funkcí přetrvávají a vedou k tomu, že většina nemocných se schizofrenií není schopna se znovu zařadit do společnosti.
Snášenlivost je podmíněna výskytem vedlejších účinků, které hlavně při dlouhodobé léčbě mohou být problematické. Nejzávažnějšími vedlejšími účinky klasických antipsychotik jsou neurologické vedlejší příznaky, hlavně extrapyramidové, které také nazýváme lékový parkinsonoid. Název vznikl na základě podobnosti s Parkinsonovou chorobou. Příznaky jsou pro nemocného nejen subjektivně nepříjemné, ale handicapují ho i ze sociálního aspektu.
Atypická antipsychotika dělíme v současné době podle farmakologického profilu na benzamidy (nejznámější zástupce sulpirid, f.o. Dogmatil, nově uvedený amisulprid, f.o. Solian), specifické antagonisty typu D2 a D3 dopaminových receptorů, serotoninové a dopaminové antagonisty (nejvíce používaný z této skupiny je risperidon, f.o. Risperdal, z nových sem řadíme ziprasidon, f.o. Zeldox) a skupinu multireceptorových antagonistů, ke kterým patří například klozapin, f.o. Leponex, olanzapin, f.o. Zyprexa a quetiapin, f.o. Seroquel.
Z rozdílů ve farmakologickém profilu vyplývají určité rozdíly v intenzitě ovlivnění některých příznaků, hlavně však rozdíly ve vedlejších účincích.
Zvýšení hmotnosti je vedlejší účinek, který je výrazněji vyjádřen u atypických než u typických antipsychotik. Obezita je častější u schizofreniků než u zdravých. Zdravotní důsledky jsou podobné jako u ostatní populace. Dále k nim přistupuje nonkompliance se všemi dalšími důsledky, tj. relapsem onemocnění, které může vést k rehospitalizaci a dalšímu prohloubení defektu osobnosti. Obezita u psychicky nemocného ještě více snižuje kvalitu života a prohlubuje sociální stažení, zvýrazňuje stigmatizaci. Při zvládání výrazného přírůstku hmotnosti můžeme použít nonfarmakologické (dietní změny, cvičení, behaviorální terapii a poradenství) a farmakologické postupy. Účinnost nonfarmakologických postupů vzhledem k charakteru onemocnění je sporná. K farmakologickým postupům patří pokus se snížením dávky, aplikace léků snižujících chuť k jídlu, eventuálně může převést na jiné atypické antipsychotikum, které není spojeno s výraznějším přírůstkem hmotnosti. Aplikace anorektik a antiobézně působících látek může být riskantní a je s nimi málo zkušeností.
S přírůstkem hmotnosti částečně souvisí i narušení glukózového a lipidového metabolismu (rozvoj diabetu typu 2, hypertriglyceridemie). Obojí je spojováno hlavně s multireceptorovými antipsychotiky, s klozapinem a olanzapinem, méně s quetiapinem. Pro praxi z toho vyplývá doporučení monitorovat hmotnost, glykemii a sérové lipidy.
Dalším diskutovaným vedlejším účinkem je hyperprolaktivnemie a vše, co s ní souvisí, včetně dysbalance sexuálních hormonů, sexuální dysfunkce a spojení s některými chorobami, které mohou být potenciálně nebezpečné (osteoporóza, ischemická choroba srdeční). Z atypických antipsychotik je hyperprolaktinemie nejčastěji pozorována při podávání sulpiridu, amisulprid a risperidonu.
Potenciálně problematickým až život ohrožujícím vedlejším účinkem je prodloužení QTc intervalu, protože může vést k životu ohrožující arytmii. Z atypických antipsychotik k tomu nejvíce inklinuje ziprasidon (f.o. Zeldox), i když většinou nejde o klinicky relevantní jev. Se zvýšeným zájmem o tuto problematiku se například zjistilo, že některá z klasických antipsychotik, například thioridazin, jsou v tomto směru podstatně agresivnější.
Ke všem zmíněným vedlejším účinkům jsou jedinci různě citliví. Individuální vulnerabilita je zřejmě geneticky podmíněná. Zatím ji neumíme určit, a proto bychom měli nemocným pozorně naslouchat, abychom mohli stanovit, co je pro jedince nepříjemné a těžko snesitelné.
S vedlejšími účinky, tj. se snášenlivostí, velmi úzce souvisí kompliance a kvalita života. Je zajímavé, že psychiatr a nemocný se shodnou v tom, že nejdůležitější při dlouhodobé léčbě jsou právě vedlejší účinky. Pokud jsou pro nemocného neúnosné, léčbu vysadí.
Přes dostupnost účinných antipsychotik se funkční prognóza nemocných se schizofrenií významně nezměnila. To zřejmě souvisí se skutečností, že první generace antipsychotik, klasická antipsychotika, zlepšují u většiny nemocných hlavně pozitivní příznaky a mají malý vliv na negativní symptomy a kognitivní funkce. Atypická antipsychotika ve srovnání s typickými ve standardních dávkách pozitivně ovlivňují kognitivní deficit, nedochází však k jeho normalizaci. Také není známo, zda zlepšení bude mít dopad v reálném životě. Otázkou zůstává ovlivnění jednotlivých komponent kognitivních funkcí.
Závěrem zmiňme ekonomický aspekt léčby schizofrenie. Atypická antipsychotika jsou dražší. Zdá se však, že z  dlouhodobého hlediska by mohla být výhodnější i ekonomicky. 80 % nemocných s první epizodou schizofrenie je do 5 roků rehospitalizována. Analýzy dosavadních výsledků ukazují, že množství rehospitalizací se s nástupem nových antipsychotik snižuje a že ve srovnání s léčenými typickými antipsychotiky zůstává ve společnosti větší procento léčených. Zda tento trend bude dlouhodobý, ukáže budoucnost. Důležitou roli zde hraje kompliance. Nonkompliance je při aplikaci klasických antipsychotik vysoká, pohybuje se v rozmezí 40-70 %, při aplikaci atypických antipsychotik, která jsou lépe snášena, je nižší.
Neexistuje antipsychotikum, které je nejlepší pro všechny nemocné po celou dobu chorobného procesu. Správná volba závisí na individuální vulnerabilitě, kterou však v současné době neumíme stanovit. Proto je nutné klást důraz na subjektivní pocity nemocného ve vztahu k navržené medikaci. V blízké budoucnosti s rozvojem farmakogenetiky budeme pravděpodobně schopni stanovit geneticky podmíněnou individuální reaktivitu na lék.
Ideální antipsychotikum by mělo výrazně zlepšit nebo odbourat příznaky na různých úrovních, mělo by mít dobrou snášenlivost a mělo by být dostupné. I když ideální antipsychotikum zatím nemáme, má psychiatr k dispozici řadu účinných, dobře snášených antipsychotik. Avšak aby dobře zvolil optimální léčbu pro daného jedince, musí být vzdělaný v oboru a být ochotný věnovat svému nemocnému sdostatek času a empatie.
Farmakoterapie je pouze jednou součástí komplexní léčby. Nezbytný je vstřícný a chápající postoj rodiny a všech blízkých v okolí nemocného. V neposlední řadě by společnost měla vytvořit podmínky, ve kterých by mohl člověk s psychickým onemocněním prožít smysluplný a kvalitní život.

Psychiatrická klinika LF MU, Brno-Bohunice