Pooperační hluboká žilní trombóza je až neuvěřitelně častá, u operací na horním konci stehenní kosti byla verifikována u 50 - 70 % nemocných. Při tomto vysokém riziku lze očekávat výskyt smrtelné embolie plicnice u 1 - 5 % postižených. U vysokého počtu nemocných dochází k rozvoji posttrombotické žilní insuficience.
Je velmi zajímavé porovnat postoj chirurgů ke dvěma multifaktoriálním pooperačním rizikům - infekci a žilní trombóze. Dávno je samozřejmá předoperační profylaxe infekce - mytí rukou, používání sterilních rukavic a oděvu a někdy preventivní podávání antibiotik. Ukazuje se ale, že rutinní odhad rizika TE zaostává ve více zemích za zájmem o pooperační infekt, jakkoli plicní embolie zůstává nejčastější příčinou smrti chirurgických nemocných v době hospitalizace.
Plicní embolie (určená post mortem) je příčinou 5 % úmrtí po výkonech všeobecně chirurgických a téměř 24 % po výkonech ortopedicko-traumatologických. Většina těchto úmrtí je neočekávaná, dochází k nim nejčastěji až po propuštění z nemocnice a operatér se o nich velmi často nedozví. Je zřejmé, že plicní embolie se poměrně často nerozpozná, zejména když k ní dochází po delší době, kdy nemocný už opustil nemocnici. Bezpečně ji odhalí až případné scintigrafické vyšetření plic. Jedinou manifestací však může být až smrt nemocného.
Pooperační plicní embolie se obvykle objevuje v souvislosti s trombózou hlubokých žil dolních končetin. Ta je ve více než 80 % případů asymptomatická. Často ji lze odhalit jen systematickým vyšetřováním pomocí ultrasonografie nebo flebografie. Od počátku výzkumu tromboembolické nemoci existuje snaha vyjádřit míru rizika za pomoci predispozičních faktorů, které vedou k vyšší pravděpodobnosti vzniku tromboembolických komplikací. Byla definována řada takových predispozičních faktorů: trauma, vyšší věk, malignita, imobilizace, srdeční selhávání, předcházející flebotrombóza, infarkt myokardu, paréza dolních končetin, varixy žil dolních končetin, obezita, hormonální antikoncepce, trombofilie. Salzman a Hirsh rozdělili chirurgické pacienty do třech kategorií rizik, a to podle druhu výkonu. Tento chirurgický kontext je nutné doplnit o vlastní rizikové faktory nemocného, jak je to patrné z tabulky 1.
Tabulka 2 ukazuje frekvenci tromboembolických komplikací u jednotlivých rizikových skupin, bez medikamentózní prevence TEN. Nejvyšší incidence hluboké proximální trombózy a fatální plicní embolie je pochopitelně ve III. skupině, kam patří nemocní, kteří se podrobili operaci na horním konci stehenní kosti ať již elektivně či pro zlomeninu.
Na základě rozboru vlastních sledovaných skupin lze doporučit, aby byla věnována mimořádná pozornost možným změnám ve stratifikaci, tedy zařazování nemocných do rizikových skupin. Pokládáme za nutné průběžně monitorovat rizikové faktory, neboť se mohou, zcela nečekaně, objevit teprve v průběhu léčby, a tak může dojít i během relativně krátké doby k zásadní změně zařazení do rizikové skupiny. Týká se to především nemocných s dekompenzací ICHS, redukcí plicního parenchymu, cukrovkou, sepsí a řady dalších.
K objasnění choroby podstatně přispěl Rudolf Virchow již v roce 1856. Popsal následující tři podmínky pro vznik trombu:
1. poškození endotelu
2. zpomalení krevního toku
3. aktivace koagulace.
Tato tzv. Virchowova trias se stala východiskem pro další zkoumání, které přineslo pochopení dalších patofyziologických mechanismů. Poškození femorálních žil při chirurgii kyčelního kloubu bylo rozpoznáno radiologicky, někdy ale bohužel až při pitvě. Klasická aktivace koagulační kaskády vnější cestou byla doplněna objevem retroaktivace koagulace trombinem. Pozdější objev biologických faktorů trombofilie - deficitu antitrombinu III, proteinu C, proteinu S a rezistence na aktivovaný protein C, která je pravděpodobně častým rizikovým faktorem - podstatně zmenšil prostor pro diagnózu idiopatické hluboké žilní trombózy.
V praxi je nutné si stále uvědomovat, že žilní trombóza je vyvolána kombinací stázy krevní a poškození endotelu či zvýšené koagulace.
Metody prevence tromboembolické nemoci
Metody prevence TEN jsou odvozené z patofyziologických poznatků, které objasňují vznik této nemoci.

Stáza
Bylo prokázáno, že peroperačně a pooperačně dochází k snížení rychlosti proudu krve v žilách o 50 %. Toto snížení může být u imobilizovaných pacientů i větší a může přetrvávat i dva týdny. Operace přispívá ke zpomalení krevního proudu nejen nehybností pacienta, tlakem končetiny na podložku, ale i relaxací nemocného a vyřazením svaloviny jako žilní pumpy. Stázu lze ovlivnit elevací končetin, aktivním cvičením, které by mělo probíhat už před operací, a co nejrychlejší mobilizací po operaci. Užití elastické komprese, nejlépe elastických punčoch, je v současnosti samozřejmostí. Tento způsob profylaxe se ukázal jako relativně efektivní u nemocných se středním rizikem. U vysokého rizika je považován za metodu doplňkovou, nicméně nezbytnou

Poškození žilní stěny
U nemocného operovaného pro trauma mu nelze zamezit, je však možné je minimalizovat šetrnou operační technikou.

Ovlivnění koagulace
Za zásadní je obecně považována medikamentózní prevence. Látky, které ovlivňují procesy hemokoagulace, pocházejí z rozličných skupin a lze je rozdělit na základě jejich působení:
.antiagregační preparáty, snižující
     destičkové funkce
.farmaka ovlivňující
     hemodynamiku
.fibrinolytika
.antikoagulancia, zabraňující
     vzniku fibrinogenu.
V současné době lze říci, že pro prevenci vzniku trombů v žilním řečišti mají význam zejména antikoagulancia. Srážecí pochody ovlivňují dvojím způsobem:
.snížením syntézy srážecích faktorů
     (nepřímá antikoagulancia)
.snížením působení srážecích
     enzymů (přímá antikoagulancia).
Reprezentanty první skupiny jsou kumarinové preparáty, druhé potom heparin.

Kumarinové preparáty
Zástupci kumarinových preparátů jsou Pelentan a Warfarin. Klinické použití těchto látek bylo umožněno objevem antikoagulační látky, přítomné ve zkažené vojtěškové siláži, která vyvolávala nedostatek protrombinu v plazmě a způsobovala krvácení dobytka. Agens bylo identifikováno jako bishydroxykumarin. Tato látka a její analogy se v humánní medicíně používá jako antitrombotikum, další užití nachází při hubení hlodavců. Kumariny snižují koagulační aktivitu faktorů závislých na K vitaminu. Jde o F II, VII, IX, X, protein C a S. Inhibují v jaterní buňce vitamin K a způsobují vznik nefunkčních forem koagulačních faktorů. Na rozdíl od heparinu se vstřebávají zažívacím traktem, podle druhu preparátu za 3 - 6 hodin. Reverzibilně se vážou na plazmatický albumin. Jejich volná část je metabolizována jaterní buňkou a určuje poločas látky. Snížení koagulační aktivity se projeví nejdříve za 18 hodin. Nejprve se snižuje aktivita proteinu C. Proto je nutné zpočátku podávat s kumariny současně heparin k zabránění hyperkoagulačního stavu v úvodu léčby. Antikoagulační efekt těchto látek je velmi obtížně zrušitelný, jsou poměrně časté krvácivé komplikace (5 - 10 %). Obliba těchto látek v prevenci TEN není příliš vysoká. Indikací jsou elektivní chirurgické výkony s vysokým stupněm rizika, například artroplastiky velkých kloubů. Incidence hluboké žilní trombózy může být redukována až o 66 % a incidence plicní embolie až o 80 %. Léčbu laboratorně sledujeme stanovením protrombinového času podle Quicka.

Heparin a jeho deriváty
Základním antikoagulačním preparátem používaným v prevenci TEN je heparin. Byl v r. 1916 izolován Mc Leanem ze psích jater. Později se ukázalo, že je obsažen i v tkáních dalších orgánů. Jorpes následně objasnil jeho chemickou strukturu.
Koncentrace heparinu v plazmě je na hranici měřitelnosti. Uvádí se, že je ho méně než 0,15 mg/ml plazmy. Poločas heparinu v krvi je asi 1,5 hodiny. Je metabolizován heparinázou a vylučován játry, menší část, nezměněná, proximálním tubulem ledvin. Fyziologický význam heparinu není zcela jasný. Předpokládá se, že působí na endotelu proti „latentnímu“ srážení, působí na lipidový metabolismus, má účinek antialergický a antiflogistický. Heparin je heterogenní směsí sulfonovaných mukopolysacharidů. V organismu se váže na povrch endoteliálních buněk. Biologická aktivita heparinu, který je nepřímým antikoagulans, je vázána na přítomnost antitrombinu III, který je přirozeným plazmatickým inhibitorem proteáz. Antitrombin inhibuje proteolytické působení aktivovaných srážecích faktorů (IXa, Xa, XIa, XIIa a trombinu) tím, že s nimi tvoří stabilní ekvimolární komplexy. Bez přítomnosti heparinu vznikají tyto komplexy pomalu. Heparin jejich vznik tisíckrát urychluje. Podmínkou vyvolání tohoto účinku je vazba na aktivní místo antitrombinu. Komerční preparáty nefrakcionovaného heparinu (UFH) jsou většinou směsí až 120 heparinů o různé molekulové hmotnosti. Schopnost vazby na antitrombin je však dána pouze třetině molekul. Heparin katalyzuje reakci antitrombin - proteáza, aniž by sám byl spotřebován. Jakmile se vytvoří komplex antitrombin - proteáza, heparin se uvolňuje a váže se s dalším antitrombinem. Oblast molekuly vázající antitrombin je u komerčních preparátů tvořena opakujícími se jednotkami sulfatovaných disacharidů. Hojná přítomnost síranového aniontu dává heparinu poměrně silný negativní náboj. Protože se komerční hepariny skládají ze směsi molekul o různé hmotnosti, bývá korelace mezi koncentrací určitého preparátu a jeho účinkem velmi nízká. Heparin se proto standardizuje v biologickém testu a jeho aktivita se vyjadřuje v jednotkách. Všeobecně se používá ve formě sodné soli. Komerčně dostupný UFH je složen z řetězců o molekulové hmotnosti kolísající mezi 5000 - 30 000 Daltony. Frakce o vysoké molekulové hmotnosti mají výraznou antitrombinovou aktivitu, u nízkomolekulárních frakcí je tato aktivita potlačena, ale je vysoká aktivita anti - Xa. Ke zlepšení účinku heparinu se v polovině osmdesátých let začaly připravovat enzymatickou nebo chemickou depolymerizací nízkomolekulární hepariny - LMWH (low molecular weight heparin). Molekulová hmotnost klesá u LMWH na 3000 - 7000 Daltonů. Má oproti nefrakcionovanému heparinu několik výhod.

Výhody LMWH proti UFH:
. jiný antikoagulační profil -
      dominuje účinek antitrombotický
      - (anti Xa) je potlačeno nebezpečí
      krvácení (snížení anti F II
      působení)
. delší plazmatický poločas
      (více než 120 minut)
. lepší biologická dostupnost
      v profylaktických dávkách (95 %
      u LMWH, 35 % u UFH)
. minimalizace rizika
      trombocytopenie
. značné omezení antikomplemen-
      tového účinku
. nepatrná toxicita.

Rozdíly v účinku UFH a LMWH na koagulační systém
K monitorování antikoagulace u UFH se užívá aPTT, při profylaktickém podávání však není většinou potřebné a není rutinně užíváno. LMWH ovlivňuje aPTT minimálně, při případné monitoraci, spíše při terapeutických dávkách, by bylo nutno použít testy stanovující aktivitu F X.
Běžná profylaktická dávka UFH je 5000 j s. c. dvě hodiny před operací, dalších 5000 j s. c. po 8 - 12 hodinách. Subkutánně podaný heparin má oproti nitrožilní aplikaci prodloužený poločas. Dávky lze případně adjustovat podle pohybu hodnot aPTT. Pokud jde o dávkování LMWH, je nutno vzhledem k různým molekulovým hmotnostem jednotlivých preparátů, k jejich rozdílné plazmatické clearence a vzhledem k rozdílům v mohutnosti působení proti koagulačním faktorům Xa, ev. IIa, stanovit dávkování pro každý preparát individuálně.
Antidotem heparinu je protamin. Při rychlé neutralizaci heparinu může způsobit systémovou hypotenzi, zřejmě v důsledku anafylaktoidní reakce. Dále může vyvolat anafylaktickou reakci a paradoxně může být příčinou krvácivých projevů. Rovněž je třeba vzít v úvahu možnost pokračování trombotického procesu. Jeho podání by tedy mělo být pečlivě zváženo, už s ohledem na krátký biologický poločas heparinu. V nutných případech volíme neutralizaci protamin sulfátem v dávce 10 mg na 1000 jednotek heparinu. Heparin, kromě svých účinků antikoagulačních, již v malých dávkách aktivuje lipoproteinovou lipázu, enzym odbourávající triglyceridy. Tento jeho účinek je využíván při prevenci a léčbě tukové embolie, kdy je velmi vítané rovněž působení antikoagulační.

Další perspektivní farmaka
V posledních letech se zdá, že velmi dobré uplatnění v prevenci a léčbě tromboembolické nemoci nalezne hirudin. I když dosud není v klinické praxi užíván, výsledky velkých studií jsou velmi povzbudivé. Mohl by být využit nejen jako antikoagulans první volby, ale i jako alternativa k heparinům při výskytu HIT nebo při rezistenci na heparin. Hirudin je přírodní antikoagulans, produkované slinnými žlázami pijavice lékařské - Hirudo medicinalis. Pijavice byly využívány již ve starověku řeckými lékaři ve 2. století před naším letopočtem, o jejich použití se zmiňuje i Galenos, používal je rovněž Avicenna, stejně tak medicína 19. i 20. století.
V 50. letech minulého století objevil Fritz Markvardt polypeptid se selektivní trombin-inhibiční schopností. Název pro tuto látku - hirudin - byl navržen už v r. 1904 Jacobim. Přirozený hirudin je polypeptid, jehož strukturálně vázané proteiny mají v 85 % homologní aminokyselinovou sekvenci. Aminokyselin je 64 - 66, molekulová hmotnost okolo 7000 Daltonů. Je připravován jak přirozený hidurin, tak hirudin rekombinantní, který má defekt Tyr 63 sulfátu, desulfátohirudin, desirudin. Hirudin je nejsilnějším dosud známým inhibitorem trombinu. Vytěsňuje ho z buněčných receptorů a tento děj je mnohem rychlejší než při reakci trombin - fibrinogen. V komplexu trombin - hirudin jsou blokovány všechny funkce trombinu. Hirudin blokuje nejen konverzi fibrinogenu na fibrin, ale také trombinem katalyzované reakce faktorů V, VIII, XIII a trombinem indukovanou aktivaci destiček.
Pentasacharidy se nyní zdají být velmi perspektivním preparátem na poli boje proti TEN. Jde o krátké sacharidové řetězce působící podobně jako LMWH, ale jejich účinek je ještě výraznější. Velké studie ukazují, že při použití pentasacharidů se ve srovnání s LMWH dále snižuje riziko tromboembolických komplikací, a to o 25 - 56 %. Nevýhodou je však vyšší procento krvácivých komplikací.

Naše zkušenosti
Problematikou prevence TEN se na I. chirurgické klinice zabýváme již více než 20 let. Máme zkušenosti s celou řadou preparátů a do studií, které se věnovaly této problematice, bylo zařazeno celkem 1581 nemocných léčených pro zlomeninu horního konce stehenní kosti.
V prospektivních studiích, které proběhly v posledních letech, jsme velmi podrobně sledovali široké spektrum údajů hematologických a biochemických včetně bílkovin akutní fáze.
Při podezření na flebotrombózu byla indikována flebografie žil DK (obr. 1 a 2). Všichni nemocní byli sledováni ještě několik měsíců po operaci, a to jak klinicky, tak v pravidelných intervalech i laboratorně.
Vysoký věk, množství přidružených chorob, zlomenina v oblasti kyčle a znehybnění nemocného zůstávají nadále velmi rizikovými faktory pro vznik tromboembolických komplikací. Zdá se však, že vliv na osud nemocného má i typ zlomeniny, typ operace a způsob medikamentózní prevence. Úmrtí za delší dobu po operaci je jistě často důsledkem dekompenzace řady doprovodných chorob, které mohou nejen vést k smrti, ale některé z nich primárně způsobily i pád a následnou zlomeninu. Přetrvávání rizika je patrné nejen z dlouhého intervalu mezi operací a smrtelnou embolizační příhodou, ale i z laboratorních výsledků, které u hladin proteinů akutní fáze jeví po celou dobu monitorace stoupající tendenci a tím signalizují pokračující mobilizaci organismu při likvidaci patologických dějů, v tomto případě dvojnásobného traumatu a následného hojivého procesu, spojeného s katabolickými ději.
Pokud jde o vliv druhu prevence TEN na vznik EP, studie prokázala významný protektivní vliv LMWH ve srovnání s UFH při shodných opatřeních fyzikální prevence a rehabilitace. Dále se ukazuje, že riziko vzniku TEN přetrvává po mnohem delší dobu po operaci, než bylo dosud uváděno, a že tedy medikamentózní prevenci je nutno prodloužit po dobu přetrvávání tohoto rizika, což může být i řada týdnů.
Podle výsledků naší studie považujeme za optimální prevenci TEN dlouhodobou aplikaci LMWH, která má ve srovnání s podáváním UFH významný vliv na snížení výskytu plicní embolie. Další výhodou těchto preparátů je přesně definovatelná dávka, které odpovídá i účinek. Nezanedbatelné není ani to, že aplikace 1x denně je ve srovnání s třemi injekcemi UFH zlepšením komfortu jak pro nemocného, tak pro ošetřující personál. Lze předpokládat, že zavedení pentasacharidů, ev. hirudinu do klinické praxe bude dalším významným kvalitativním zlepšením prevence TEN.
Do skupiny s vysokým rizikem lze zařadit převážnou většinu nemocných se zlomeninou horního konce kosti stehenní. Jako rizikovější, vzhledem k vzniku TEN, se ukazuje zlomenina trochanterického masivu. Nejhorší byly výsledky u skupiny nemocných po Enderově osteosyntéze, kde prevence TEN byla prováděna nefrakcionovaným heparinem. Zde byl zaznamenán i největší počet úmrtí na EP. Jistě je nutno vzít v úvahu, že toto byla skupina pacientů, kde se střetly všechny nepříznivé okolnosti, a bylo nutno volit z nouze alespoň ten nejjednodušší zákrok.
Bylo prokázáno dlouhodobé přetrvávání rizika vzniku TEN po operaci, a tedy nutnost dlouhodobé medikamentózní prevence. Délka přetrvávání rizika je jistě individuální, u skupiny s vysokým rizikem však nepochybně trvá několik týdnů až měsíců.
Situaci by prospěla možnost ambulantní aplikace LMWH, což ovšem není pouze problém čistě medicínský, ale zejména ekonomický, neboť prevence tromboembolické nemoci je finančně náročná jen zdánlivě, protože léčba komplikací je nesrovnatelně dražší.
(Práce vznikla s podporou
grantu IGA MZ 6840-3.)

1. chirurgická klinika VFN a 1. LF UK, Praha (K. Kudrna a S. Trča) 
Radiodiagnostická klinika VFN a 1. LF UK, Praha (J. Hořejš)