| Trendy v chemoterapii nádorových onemocnění |
|
Doc. MUDr. Rostislav Vyzula CSc. |
| SANQUIS č.26/2003, str. 36 |
Léčba maligních nádorových onemocnění zaznamenává v posledních letech významný pokrok. Dosavadní cytostatická léčba je nespecifická, s mnoha vedlejšími účinky, což brání jejímu efektivnějšímu použití.
|
|
Porozumění mechanismu proliferace maligních buněk na molekulární úrovni a porozumění rozvoji maligního onemocnění vedou k produkci nových specifických látek, které by měly mít podstatně menší profil nežádoucích účinků.Vývoj specifických, cílených cytostatických léků bude směřovat jak na cílové molekuly buňky nebo procesy buněčného cyklu, tak na přímé genové manipulace.
V současné době sice existují příklady moderní farmakoterapie v onkologii, ale převážná většina cytostatik je stále ze skupiny nespecifických. Mnohé z nich vykazují velmi slušnou efektivitu, která se odráží v získání zvýšeného procenta celkových odpovědí, ale v případě metastatického onemocnění jen zřídka mírně zlepšují lepší vyhlídky na prodloužení života. Jejich hlavní dopad se očekává až po zavedení do kurabilních léčebných schémat. Některá, jako paklitaxel, se dnes již používají v kurabilní léčbě germinativních nádorů varlat a jsou významným přínosem, avšak zavedení paklitaxelu do adjuvantní léčby např. karcinomu prsu dosud nebylo jednoznačně potvrzeno. Do této skupiny cytostatik dále patří docetaxel, gemcitabin, vinorelbine, irinotekan, kapecitabin a raltitrexed. Jejich další použití se zkoumá a onkologové je jistě budou ještě řadu let používat. Nicméně je třeba dořešit jejich správné postavení v algoritmu léčebných schémat maligních onemocnění. Znamená to především jejich použití u časných stadií onemocnění a cíleně podle stanovení prediktivních parametrů, nikoliv naslepo.
Konvenční léčba maligních onemocnění není dostatečná pro velkou většinu nemocných. Mnozí pacienti nedostatečně odpovídají na konveční chemoterapii nebo radioterapii, protože jejich onemocnění je na chemoterapii nebo radioterapii rezistentní. Snahy o překonání rezistence vyššími dávkami chemoterapie nebo radioterapie se setkaly s častějším výskytem vážných vedlejších účinků, což významně snižovalo kvalitu života, a přitom nevedlo k lepším léčebným výsledkům. Výsledky výzkumů z oblasti molekulární biologie ukazují jednoznačně na význam genových alterací v kancerogenezi. Tím pádem se objevují nové možnosti ve vývoji nových léčebných přístupů, zasahujících samotnou podstatu onemocnění. Geny, které jsou zapojeny do regulace buněčné proliferace, se jeví jako zvlášť významné. Logické tedy bude vyvinout úsilí o ovlivnění cílových genů, které chybí nebo jsou poškozeny. Strategie genetické léčby je rozdělena na dvě podskupiny. Do první patří přípravky genové terapie, které vylepšují výsledky konvenční léčby, imunoterapie, lékové senzitivity a rezistence. Při tomto přístupu se využívá tumor infiltrujících lymfocytů, nádorových buněk, fibroblastů nebo dendritických buněk k expresi cytokinových genů. Druhou metodou je použití autologních nádorových buněk indukovaných cytokinovým genem v podobě vakcíny. Gen p53 je snad nejvíce zkoumaným a asi nejvíce mutovaným genem u zhoubných onemocnění. Jsou snahy o změnu jeho mutace, a tak zablokovat buňku v další proliferaci anebo ji vést přímo k programové smrti - apoptóze. V klinickém zkoušení fáze I je protokol o náhradě tumor supresorového genu p53 u pacientů s inoperabilním karcinomem plic pomocí retrovirálního vektoru. Zdá se, že možnost použití adenoviru jako vektoru bude schůdnější, protože retrovirus může přenést jen malý fragment DNA. První výsledky jsou slibné, ale očekávají se další, kdy přenos genu je kombinován s klasickou chemoterapií např. cisplatinou u nemalobuněčného karcinomu plic. Známé jsou zatím výsledky klinického hodnocení fáze II, ale další fáze studie se chystají.
Do popředí zájmu se v posledních letech dostává genetické profilování maligních onemocnění podle nové technologie DNA mikroerejí. Tato technologie umožňuje získat unikátní informaci o genetické struktuře daného nádoru. Takové vyšetření nám může poskytnout zcela nový pohled na biologické možnosti nádorového onemocnění a tím jeho potenciál pro agresivitu, metastazování, odpověď na danou léčbu atd. Získaný genetický profil může být významným pomocníkem kliniků v rozhodování o další léčbě a výzkumu pak k nalezení nejvhodnějších cest, jak daný nádor co nejlépe ovlivnit.
Výsledky výzkumu molekulární biologie se dnes již odrážejí v rozvoji používání přípravků, které jsou namířeny na přenos signálu nutného k další proliferaci. Transdukce signálu z extracelulárního prostředí do jádra buňky se děje pomocí transmembránových receptorů. Zde se nabízí několik směrů v ovlivnění přenosu signálu. Jednak jsou známé inhibitory růstových faktorů, ligandů růstových receptorů (suramin, pentosan polysulfát). Dále jsou vyvinuty mono-klonální protilátky proti známým růstovým receptorům (trastuzumab, cetuximab, bevacizumab). A konečně jsou známé inhibitory kináz (imatinib, semaxanib, gefetinib), protože některé z těchto receptorů jsou závislé na aktivitě tyrozin kinázových enzymů
(obr. 1). Inhibitory transdukce signálu se objevily jako možné přípravky ovlivňující aktivitu maligních buněk.
Tyrozin kinázové receptory jsou transmembránovými glykoproteiny s extracelulární a intracelulární doménou. V současnosti známe u obratlovců asi 18 skupin s 56 receptory, kde počítáme receptory pro epidermální růstový faktor (EGF), inzulin, růstový faktor odvozený od trombocytů (PDGF), vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), fibroblastový růstový faktor ((FGF), hepatocytární růstový faktor (HGF) a neurotrofiny. Například samotná skupina HER receptorů nyní představuje 4 odlišné receptory se svými samostatnými ligandy, jejichž napojení na extracelulární část receptoru spustí autofosforylační proces
(obr. 2). Je pochopitelné, že takové receptory by bylo vhodné v jejich aktivitě potlačit, pokud se ve zvýšené míře objeví na povrchu nádorových buněk. Existuje několik inhibitorů EGF receptoru, z nichž jeden gefetinib, proti HER1, je již používán v klinické praxi. Své místo si získává v léčbě pokročilého karcinomu plic, prostaty, hlavy a krku, možná i karcinomu prsu, kolorekta a vaječníku. Další jsou v klinickém zkoušení a nebude jistě trvat dlouho, než se objeví na farmaceutickém trhu. Jiným receptorem ze skupiny růstových receptorů je HER2, který byl zjištěn asi u 30 % maligních onemocnění prsu a vaječníku. Jeho nadprodukce je spojována s horší prognózou onemocnění. Monoklonální protilátka proti HER2 se nazývá trastuzumab a její účinnost byla dnes již potvrzena u pokročilého karcinomu prsu, kde v monoterapii dosahuje 20% a v kombinované léčbě s klasickou chemoterapií až 40% úspěšnosti. Onkologové však netrpělivě očekávají výsledky použití trastuzumabu v adjuvantním podání, kdy se dá očekávat kurabilní efekt. Klinické studie tohoto typu však teprve začaly a na výsledky si budeme muset ještě několik let počkat. Přesto jsou výsledky u metastatického karcinomu prsu již nyní povzbuzující a jeví se jako správně volená cesta. Ovlivnění celé skupiny tyrozin kinázových receptorů je středem zájmu mnohých farmaceutických firem a další rozvoj lze předpokládat, protože je zde patrná cesta ovlivnění přenosu signálu z extracelulárního do intracelulárního prostoru. Mezi další slibné látky patří 4-amino-quinazoliny, pyrimidopyrimidiny, pyrazolopyrimidiny a pyrrolopyrimidiny. Některé z nich jsou již v klinickém zkoušení.
Pozornosti neunikají ani další receptory. V současnosti jsou známé již nejméně dva inhibitory PDGF receptorů, které jsou ve zkoušení u glioblastomu, karcinomu prostaty, plic a vaječníku. Pokud se týká FGF receptorů, v současnosti neznáme specifický inhibitor, ale jsou známé nepřímé inhibitory, které inhibují stejně tak PDGF a VEGF receptory. Zde se jistě rovněž nachází další pole působnosti.
Jinou slibnou oblastí jsou inhibitory angiogeneze. V současné době je několik inhibitorů angiogeneze v pre-klinickém zkoušení a více než tucet v klinickém zkoušení. Rovněž genová léčba vedoucí k inhibici angiogeneze je ve zkoušení. Objev několika endoteliálních specifických růstových faktorů a jejich receptorů je právě středem pozornosti. Mezi tyto faktory patří vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a jeho receptory, VEGF receptor-1 a VEGF receptor-2, stejně jako angiopoetiny, zvláště angiopoetin-1. Navíc jsou známy endogenní inhibitory angiogeneze, jako jsou trombospondin-1, angiostatin, endostatin, vazostatin a interferon alfa2a a alfa 2b, jejichž výroba již proběhla nebo vbrzku proběhne. Je tu rovněž snaha o ovlivnění onkogenů, které se podílejí na angiogenezi cestou uvedených faktorů, zvláště VEGF.
Maligní onemocnění je často spojeno se ztrátou regulace buněčného cyklu. Tato porucha je na úrovni změněné exprese cyklin dependentních kináz (CDK). Nové modulátory funkce CDK byly definovány a inhibitory CDK jsou široce zkoušeny. Cyklin dependentní kinázy regulují přechod z jedné fáze buněčného cyklu do druhé, a tím se podílejí na pokračující proliferaci buněk. Mezi přímé inhibitory CDK patří puriny a purinové analogy, jako jsou 6-dimethylamino purin, olomoucin a roskovitin a další a jsou již široce zkoumány i v klinické praxi. Mezi nepřímé inhibitory CDK patří známý rapamycin, který snižuje hladinu cyklinu D, dále retinoidy, zvyšující endogenní inhibitory CDK, aj. Tato skupina protinádorových přípravků je nesmírně potentní a bude znamenat významný krok v protinádorové léčbě a lze očekávat její širší uplatnění v klinické praxi.
Farnesyltransferáza je enzym, který převádí farnesyl isoprenoid na jisté proteiny buněčné membrány. Vytvořeny byly farmakologické inhibitory farnesyltransferázy, které budou atakovat maligní onemocnění závislá na Ras genu, protože funkce Ras genu závisí na konečné farnesylaci. Preklinické studie prokázaly, že inhibitory farnesyltransferázy (FTI) mohou utlumit růst nádorových buněk jen s minimálním ovlivněním normálních zdravých buněk. Ukázalo se tedy, že FTI jsou mnohem méně toxické než běžná cytostatika. Současné výsledky rovněž ukazují, že FTI v monoterapii jsou nejvíce účinné u premaligních lézí a lokalizovaných nádorů, které si doposud nevytvořily významnou rezistenci na apoptózu. Cytostatické vlastnosti FTI mohou blokovat mikrometastázy zůstávající po primární léčbě. Podstatný je i účinek radiosenzitizační stejně jako účinek potencující efektivitu běžných cytostatik.
Cílem aktivní imunoterapie je aktivace imunitního systému k eliminaci nádorových buněk bez ovlivnění okolních tkání. Specifická imunoterapie s použitím vakcín aktivuje unikátní lymfocytární (B nebo T buněk) odpověď, která má okamžitou protinádorovu účinnost. Mezi strategie, které se k takovému účelu používají, patří směs nádorových buněk s přidáním např. Bacillus Calmette-Guérin a dále geneticky modifikované nádorové buňky. Jiné vakcínové přístupy se soustřeďují na individuální antigeny ve formě peptidů, mucinů a karbohydrátů. Rovněž již byly rekombinantní technikou vyprodukovány vakcíny, které napadají antigeny typu karcinoembryonálního antigenu. Jinou metodou je vytvoření anti-idiotypové protilátky, kde anti-idiotypové protilátky napadají trojrozměrnou strukturu napodobenin nádorových antigenů.
Více než sto let klinických zkušenosti jednoznačně potvrdilo efektivitu hormonální léčby u karcinomu prsu s průkazem steroidních receptorů. Dlouhou dobu se používal jediný přípravek tamoxifen jako anitiestrogen, ale další výzkum nachází nové specifičtější přípravky z oblasti selektivních modulátorů estrogenových receptorů - tzv. SERM. Ve zkoušení je raloxifen, který možná nahradí dlouho používaný tamoxifen. Antiestrogenní léčba však není jedinou. Známé jsou další metody hormonální modulace, kam patří jednak agonisti GnRH (obr. 5) a v dalším pak inhibitory aromatázy (obr. 3). Estrogeny typu estradiol, estron a estron sulfát jsou považovány za růstové faktory nádorů prsu, které mají prokázané steroidní receptory v cytoplazmě nádorové buňky. Jejich inhibice nebo vyblokování z funkce je logicky metodou léčby. Zvláště rozvoj inhibitorů aromatázy zaznamenává další rozkvět. V současnosti se jedná hlavně o anastrozol, letrozol a exemestan. Potlačením funkce enzymu aromatázy se významně redukuje množství nově vznikajících estrogenů jak v nadledvinkách, tukové tkáni, játrech, tak v samotném nádoru u postmenopauzálních pacientek s karcinomem prsu (obr. 4). Jejich původní použití ve II. řadě po tamoxifenu a megestrol acetátu se postupně dostává do časnějších stadií onemocnění, což potvrzují závěry klinických hodnocení. Jeví se jako možné, že v blízké budoucnosti se budou pacientky léčit těmito preparáty již v adjuvanci, což může znamenat až polovinu pacientek s nově zjištěným karcinomem. V roce 1999 v České republice onemocnělo karcinomem prsu 4700 žen. Stejně tak se rozšiřuje indikace použití agonistů GnRH, kam patří u nás široce používaný goserelin (obr. 5). Zjišťuje se totiž, že nebude pravděpodobně nutná trvalá kastrace premenopauzálních žen s karcinomem prsu, jejichž onemocnění je závislé na ženských hormonech. Dostatečná bude asi jen přechodná - po dobu několika měsíců nebo let - kastrace chemickou cestou, kterou je právě možné provést pomocí agonistů GnRH.
Výzkum v onkologii za poslední roky zaznamenal významné objevy, a nedá se říci, že vše je již objeveno. Naopak, další znalosti z oblasti molekulární biologie v chování nádorových buněk a jejich proliferačních regulací povedou k rozvoji dalších specifických přístupů k léčbě maligního onemocnění. Dosavadní způsob klinického pozorování a zkoušení léčby, víceméně naslepo, bude nedostatečný. Stane se běžnou praxí, že před nasazením léčby bude onkolog potřebovat znát řadu prediktivních parametrů, které bude po histopatologovi nebo molekulárním biologovi vyžadovat, aby stanovil adekvátní léčbu. Takový přístup nebude jistě lacinou záležitostí, ale bude nevyhnutelný, pokud chceme onemocnění opravdu vyléčit, a ne jen je sledovat, jak se stává rezistentnější a rezistentnější na konveční léčbu. Výdaje na onkologickou léčbu tím pádem porostou všude ve vyspělém zdravotnictví, kde ekonomickým parametrem, zda ji používat nebo ne, by měl především být počet zachráněných kvalitních let člověka.
Klinika komplexní
onkologické péče MOÚ, Brno
|
|
|
 |
obsah čísla 26 |
 |
ročník 2003 |
|
témata |
|
| SANQUIS PLUS |
|
| GALERIE SANQUIS |
|
| PORADNA |
|
|
