Úvod
Nimesulid se řadí mezi nesteroidní antiflogistika (NSAID-nonsteroidal antiinflammatory drugs, nesteroidní antirevmatika, NSA) a vykazuje tedy účinky protizánětlivé, analgetické a antipyretické. Stejně tak jako u ostatních zástupců této lékové skupiny, i u nimesulidu je hlavním mechanizmem účinku blokáda enzymu cyklooxygenázy (PGH2-syntetáza, PGHS). Navíc na periferiích zabraňuje bradykininem či cytokiny navozené hyperalgezii pomocí inhibice uvolňování TNF-a (Tumor Necrosis Fator-a).
V současné době jsou rozlišovány dvě základní izoformy cyklooxygenáz, a sice cyklooxygenáza 1 (COX-1), která je produkována konstitutivně ve většině tkání, především trombocytech, buňkách žaludeční sliznice a ledvinách, kde má organoprotektivní účinky. Na straně druhé, cyklooxygenáza 2 (COX-2), je formou indukovatelnou, jejíž produkce se zvyšuje úměrně míře poškození organizmu (zánět, bolest).
Nimesulid působí na obě tyto izoformy, ovšem oproti klasickým nesteroidním antiflogistikům má výrazně vyšší inhibiční potenciál právě proti COX-2. Tato afinita jej řadí mezi tzv. preferenční NSA, která poskytují výhodu nižšího výskytu nežádoucích účinků, zejména pak jsou spojená s lepší gastrointestinální snášenlivostí. Vedle toho méně ovlivňují i hemokoagulaci a jejich kombinace s perorálními antikoagulancii je méně riziková.

Využití nimesulidu v gynekologii
Poruchy menstruačního cyklu
Z hlediska gynekologie je zajímavá schopnost nesteroidních antiflogistik snižovat napětí děložní svaloviny, spojené s ústupem bolestí v podbřišku, a tak vedoucí k celkovému zlepšení klinického stavu nemocných. Vzhledem k rychlému nástupu analgetického účinku (15-30 minut) provázeného nižším výskytem nežádoucích reakcí je dnes nimesulid lékem volby zejména v léčbě primární dysmenorey, tedy menstruace spojené se značnou bolestivostí a celkovými obtížemi.
V této indikaci byl nimesulid porovnáván v mnohých studiích s celou řadou nesteroidních antiflogistik. V roce 1989 je to studie se 60 pacientkami, v níž se nimesulid 100mg ukazuje účinnější nežli fentiazac 100mg či mefenamová kyselina 500mg za současného nižšího výskytu nežádoucích účinků. Podobně založená studie, opět s šedesáti pacientkami, porovnávající však tentokrát nimesulid 200mg/den s metoxybutropatem 1200mg/den, vedla k analogickým závěrům, opět ve prospěch nimesulidu.
O rok později přichází srovnávací studie nimesulidu a flurbiprofenu v čípkové formě u pacientek v reprodukčním věku trpících zánětlivě bolestivým procesem vnitřních rodidel. Obě látky jsou podávány v dávce 2 čípky/den po dobu jednoho týdne. Ačkoliv analgetický a protizánětlivý účinek byl pozorován u obou látek, účinek nimesulidu byl statisticky významně vyšší.
Se zajímavým zjištěním přichází Pulkinnen, který ve své studii uvádí, že nimesulid významně nepůsobí na hodnotu aktivního nitroděložního tlaku, stejně tak jako nepůsobí na rychlost či směr šíření děložní aktivity. Nicméně však po perorálním podání působí během prvních desítek minut významnou úlevu od bolesti. U dysmenoreických pacientek je zvýšený tlak především v oblasti dna děložního. Nimesulid vedoucí k jeho snížení tak mění bolestivé křečovité stahy ve stahy nebolestivé. Účinná koncentrace nimesulidu v cílových tkáních byla přitom stanovena v rozmezí
0,3-1,8mg/g tkáně. Taková koncentrace vede k významnému snížení hladiny uvolňovaných tkáňových působků, zejména pak prostaglandinu PGF2a v menstruační krvi (z původních 382mg/l na 94mg/l).
V dosud největší porovnávací, dvojitě zaslepené studii byl účinek nimesulidu hodnocen oproti účinku diclofenacu na souboru 304 pacientek trpících primární dysmenoreou. Léčba byla indikována první 3 dny menstruačního cyklu. Za 2 hodiny byla úleva od bolesti v obou skupinách srovnatelná (82 % versus
79 %). U nimesulidu byl však zaznamenán rychlejší nástup, a sice již během prvních
30 minut, během kterých popisovalo úlevu
35 % pacientek, oproti 27 % u diclofenacu (p<0,01). V obou léčených skupinách došlo k podobné úpravě bolestí hlavy i zad. Důležité je zjištění, že užití nimesulidu bylo spojeno s nižším výskytem nežádoucích účinků
(7 oproti 16 pacientkám; p<0,05).
Ačkoliv se lékaři v léčbě silného menstruačního krvácení často uchylují k chirurgickým zákrokům, je třeba zmínit, že zde mohou pomoci právě nesteroidní antiflogistika. Excesivní menstruační krvácení je totiž spojeno se vzestupem hladiny prozánětlivých prostaglandinů, jejichž tvorba se tak správným užitím NSA významně sníží. Toto tvrzení dokládá především metaanalýza šedesáti randomizovaných studií, v nichž NSA byly v redukci menstruačního krvácení významně účinnější než pouhé placebo, avšak méně účinné nežli např. danazol či tranexamová kyselina. Léčba danazolem sice zkrátila dobu krvácení, ale byla spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků, než léčba pomocí NSA. Byl popsán nesignifikantní, avšak určitý trend naznačující, vyšší účinek NSA oproti orálnímu progesteronu a etamsylátu. Mezi jednotlivými antiflogistiky nebyl popsán žádný významnější rozdíl v účinnosti.

Menstruační migréna
Účinnost nimesulidu u menstruací provázených migrenózními bolestmi hlavy byla sledována ve dvojitě zaslepené studii s 30 pacientkami ve věku 18 až 45 let. Nimesulid 100mg byl podáván 3x denně po dobu deseti dnů, s počátkem v okamžiku výskytu prvních migrenózních příznaků. V následujících dvou menstruačních cyklech byla tato léčba opakována. Oproti placebu byl nimesulid účinnější v parametrech intenzity i trvání bolesti (p<0,0001).

Pooperační bolest v gynekologii
V klinické dvojitě zaslepené studii se 40 pacienty (20 pacientů - mastektomie, kvadrantektomie; 20 pacientů - operace tříselné kýly) byl ve třech po sobě jdoucích dnech podán po operačním výkonu nimesulid nebo diclofenac, obojí ve formě čípků. V obou léčených skupinách došlo ke srovnatelnému výraznému snížení nejen spontánní bolesti, ale i bolesti závislé na aktivním či pasivním pohybu. Navíc byl pozorován snížený stupeň překrvení a otoku v oblasti operační rány.
Operace v malé pánvi jsou jednou z hlavních příčin intraperitoneálních adhezí, které mohou vést k řadě klinických problémů (bolest, obstrukce střeva, ženská infertilita). V experimentech se zvířaty (potkaní samice) byl nimesulid testován ve vztahu možné prevence takových komplikací. Bez ohledu na způsob aplikace, podání nimesulidu vedlo k význam-nému snížení výskytu postoperačních srůstů.

Závěr
Nimesulid je významným zástupcem skupiny preferenčních inhibitorů cyklooxygenázy 2. Jeho užívání je tak spojeno s výrazně nižším rizikem nežádoucích účinků, které by mohly samotnou léčbu značně limitovat. Klinické studie dokládají nejenom jeho bezpečnost, ale také, a to především, jeho účinnost v léčbě především zánětlivých a bolestivých stavů.

Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
Literatura u autorů