Souhrnně jsou označovány jako úplavice cukrová - diabetes mellitus (DM). Onemocnění zahrnuje několik chorobných jednotek. Hlavními jsou DM I. typu, který je vyvolán autoimunitní (protivlastní imunitní) reakcí, a DM II. typu charakteristický rezistencí (necitlivostí) organismu na inzulin. Dalšími typy jsou DM vznikající při těžkém poškození pankreatu - slinivky břišní -, DM sekundární (hormonový a polékový) a DM gestační (těhotenský).

Diabetes I. typu (juvenilní, vrozený, závislý na léčbě inzulinem)
DM I. typu postihuje 0,2 % populace. Představuje asi 13-15 % všech případů DM. Onemocnění obvykle propuká u jedinců mladších 30 let (nejčastěji mezi 10 a14 lety), nověji se však ukazuje, že v 5 % až 10 % se může objevit až v dospělosti. Vznik DM I. typu je podmíněn četnými dědičnými faktory (HLA DR3, HLA DR4 a DR3/DR4, gen v poloze 5 na DQ8 řetězci 6. chromosomu, ale i další, v různém rozsahu se uplatňující faktory na chromosomech 2, 4, 6, 7, 10, 11, 13, 14, 18 a 21). Pro významnou spoluúčast geneticky nepodmíněných vnějších faktorů svědčí skutečnost, že k výskytu DM I. typu dochází u obou monozygotních (jednovaječných) dvojčat pouze v 50 %. V případě dizygotních (běžných) dvojčat jsou oba jedinci postiženi jen ve 13 %. K nejpravděpodobnějším z vnějších faktorů podílejících se na rozvoji onemocnění patří viry zarděnek, příušnic, chřipky a Coxsackie B viry, uvádí se však i zkřížená imunitní reakce proti autoantigenům slinivky břišní (pankreatu) nebo albuminu kravského mléka, které nahradilo v novorozeneckém období mateřskou výživu. Uvažuje se i o vrozeném defektu beta buněk pankreatických endokrinních Langerhansových ostrůvků, tvořících inzulin.
Prvotní poškozující faktory vyvolají v Langerhansových ostrůvcích (LO) zánět beta buněk a okolních nervových Schwannových buněk, spojený s vyjádřeních povrchových znaků HLA II. třídy, účastnících se předkládání jinak skrytých autoantigenů imunitním buňkám. Tak se postupně rozvíjí autoimunitní proces proti povrchovým membránovým i cytoplazmatickým antigenům beta buněk a Schwannových buněk, v němž se účastní CD4 i CD8 T lymfocyty. Cytotoxické T lymfocyty tvoří až 50 % buněk ostrůvkového infiltrátu, B lymfocyty vytvářejí různé autoprotilátky, významné jsou hlavně ty, jež reagují s GAD 65 (dekarboxylázou kyseliny glutamové), ICA512/IA-2 (tyrosin-fosfatázou) a s inzulinem. Důležité role jsou připisovány i lymfokinům (např. IL-1) a cytokinům (interferon /IFN/ gama, tumory nekrotizující faktor /TNF/ alfa a d.) Hlavním patogenetickým mechanismem choroby je nedostatek inzulinu v organismu, nejzávažnější komplikací nedostatečně léčeného DM I. typu je život ohrožující rozvrat metabolismu - ketoacidóza.
Zákeřnou vlastností DM I. typu je dlouhý subklinický rozvoj zánětu beta buněk bez jakýchkoli známek onemocnění: první klinické projevy se většinou objevují až po mnoha letech, kdy došlo k pokročilému stupni zánětu, teprve po zániku 80 % až 90 % beta buněk! Už v průběhu latentního období však jsou přítomny některé autoprotilátky, které mohou rozvoj nemoci předpovědět.
Hlavním diagnostickým vodítkem při DM I. typu je zvýšená koncentrace glukózy v plazmě (vyšší než 200mg/dl při náhodném vyšetření, při vyšetření nalačno zvýšená nad 140 mg/dl, podle jiných údajů už nad 126 mg/dl). Důležité je i zjištění glykozurie, nálezu cukru v moči.
Klinická fáze DM I. typu má typické celkové projevy a bez soustavné účinné léčby a trvalého upravování krevních koncentrací glukózy vede k postupnému rozvratu látkové přeměny a rozvoji závažných onemocnění, mezi něž patří poškození cév (mikroangiopatie a makroangiopatie) s nebezpečnými poruchami oční sítnice (retinopatie), ledvin (nefropatie), nervů (neuropatie), a kůže (dermopatie). Hrozí i celkové kornatění cév - ateroskleróza, vedoucí k infarktům a iktům). Nedokonale a nedostatečně léčeným nemocným hrozí 20x až 40x častěji slepota, selhání ledvin a amputace končetin než kvalitně léčeným jedincům.
Léčba: Základním lékem DM I. typu je inzulin, nejlépe lidský. Opakované injekce jsou nověji nahrazovány na žílu napojenými elektronickými pumpami, z nichž se lék uvolňuje podle průběžně sledovaných hodnot glukózy v krvi. Zkoušejí se i glukokortikoidy a léky potlačující nežádoucí imunitní reakci - imunosupresiva. Nejnadějnější z nich se ukazuje cyklosporin A. U nejtěžších forem se provádějí alotransplantace pankreatu (často spolu s ledvinami) od zemřelých osob, transplantace Langerhansových ostrůvků a izolovaných beta buněk. Doporučuje se i přísná dieta s omezeným přísunem cukrů a další postupy. Neuspokojivě vyznívají zatím u nemocných postupy, které se osvědčily u pokusných zvířat (vakcína BCG, nikotinamid, postupy omezující jaderný faktor NKG2D).
V léčbě projevů pokročilého onemocnění, angiopatie v sítnici, ledvinách a celkové arteriosklerózy je pro své antifibrotické působení (omezující tvorbu vaziva a jizvení) velmi užitečná léčba pomocí preparátů systémové enzymoterapie.
Podle řady autorů léčba těmito preparáty ovlivňuje průkazně příznivě i řadu dalších projevů této nemoci včetně patologických zánětů. Podle těchto autorů dochází působením SET k ovlivňování a eliminaci tkáňového detritu a fibrinu, ke zrychlení vstřebávání otoků a hematomů (krevních výronů), vlivem fibrinolytického a trombolytického působení ke zlepšení mikrocirkulace (krevního průtoku malými cévkami), k omezování nadměrného vyjádření adhezních molekul na zánětlivých buňkách a k potlačování prozánětlivých cytokinů.
U DM I. typu proto může po nasazení SET dojít k omezení rozvoje a zmenšení rozsahu zánětu v beta buňkách LO.
Je tak možné dovodit, že tím může být příznivě ovlivněn i autoimunitní proces. Děje se tak omezením prezentace autoantigenů aktivnými beta buňkami LO a dalšími „předkladači“ imunitním buňkám, snížením vyjádření adhezních molekul a úpravou sítě cytokinů. Důkazem pro toto tvrzení je např. v modelových studiích prokázaný pozitivní přesun autoimunitní reakce Th1 typu (zahrnující cytokiny IFN gama, TNF alfa d.) k neškodné reakci Th2 typu (za-hrnující cytokiny IL-4, IL-10, TGF beta a d.).

Je možná prevence DM I. typu?
Cílem všech způsobů prevence DM I. typu je stabilizovat u ohrožených jedinců proces zánětu LO a zániku beta buněk LO co nejdříve, dokud nedojde k jejich nevratnému poškození. Kandidáti na prevenci nemoci jsou vyhledáváni v rodinách, kde onemocněním trpí oba rodiče, využívány jsou i genetické studie, pátrá se po výskytu patogeneticky významných protilátek (proti GAD65, ICA512/IA-2 a CAD65 a CAD67, klíčovým epitopům inzulinu).
U kandidátů onemocnění se nejvíce osvědčuje opakované podávání inzulinu nitrožilně, nosní cestou, podkožně nebo i ústy. Vedle celé molekuly inzulinu lze podávat i jeho imunogenní štěpy B9 a B23. U experimentálních zvířat se sklonem k diabetu se osvědčuje také přenos genů kódujících inzulin, naděje jsou kladeny i do laboratorní výroby buněk tvořících inzulin z kmenových buněk nebo buněk lemujících vývody pankreatu. Zajímavou možností se ukázalo podávání enzymu glukokinázy, která řídí tvorbu inzulinu v beta buňkách LO i produkci glukózy v játrech. Výsledky studie, zabývající se objektivizací těchto výsledků jsou odbornou veřejností netrpělivě očekávány.

V dalším článku bude pojednáno o imunologických faktorech, uplatňujících se v patogeneze diabetes mellitus II. typu.

Centrum klinické imunologie, Praha