Byla publikována analýza EPT (estrogen- gestagenní terapie) větve studie WHI, která stejně jako v již dříve publikované analýze výsledků estrogenní větve ukazuje významný rozdíl v přínosech a rizicích užívání HT (hormonální substituční terapie) podle časování léčby. Zejména v oblasti kardiovaskulárního rizika a přínosů je opakovaně zmiňována teorie terapeutického okna, tedy jistého období, které by šlo obecně definovat jako od menopauzy do 60 let. Časný start HT je prokazatelně spojen s převahou příznivých účinků na kardiovaskulární systém zejména ve smyslu ICHS a současně s minimalizací rizika cévní mozkové příhody.
V klinické praxi České republiky bylo asi nejzajímavějším počinem uvolnění preskripce tibolonu, které jej staví do pozice léku první volby. Na druhé straně publikované výsledky studie LIFT, zkoumající terapeutické podávání tibolonu u žen s osteoporózou, ukázaly, že i u tibolonu je pozdní start spojen s vyšším rizikem cévní mozkové příhody. Předčasné ukončení ambiciózní studie LIBERATE, která zkoumala možnost užít tibolon v léčbě akutního klimakterického syndromu u žen s osobní anamnézou karcinomu prsu, ukázalo, že ani tibolon není bezpečnou substituční terapií pro takto postižené ženy.
Největší odbornou akcí roku 2007 bylo 5. menopauzální amsterdamské sympozium. Nejzajímavějším počinem pak bylo uspořádání společného pracovního setkání IMS a ESC (European Society of Cardiology). Tím byl učiněn první krok k vytvoření fungující komplexní péče o ženy.

5. menopauzální amsterdamské sympozium
Sympozium se z malého setkání expertů v roce 1998 vyvinulo ve významné fórum všech, kdo se zajímají o klimakterickou medicínu. Stejně jako v roce 2004, kdy zde byla prezentována a komentována data studie WHI, i v roce 2007 vyplnilo mezeru mezi konáním kongresů EMAS a IMS, a bylo tak nejvýznamnější akcí roku 2007 v oboru.
Samotnému sympoziu předcházel jednodenní workshop o osteoporóze. Potvrdil postavení hormonální substituční terapie (HT) jako nejúčinnější prevence osteoporózy s existujícími daty pro prevenci fraktur osového skeletu i periferie. Samozřejmá je substituce vitaminem D a vápníkem. Ostatní modality se mohou uplatňovat v léčbě, ale pro prevenci nemají dostatečná data a jsou povětšinou neúměrně drahé. Podle dr. Stevensona nemají bisfosfonáty data pro prevenci periferních zlomenin u žen bez osteoporózy, stejně jako tibolon, raloxifen, calcitonin, stroncium či parathormon. Fytoestrogeny nemají žádná validní data pro prevenci osteoporózy.
Naproti tomu v léčbě osteoporózy je HT sice účinná, ale vzhledem k vyššímu věku pacientek je zde vysoké riziko kardiovaskulárních komplikací, které její užití významně omezuje.
V úvodní přednášce zastoupila R. Chlebowskiho N. F. Col. Poukázala na příznivé vyznění dat studie WHI při jejím rozdělení do věkových podskupin pro skupinu žen, které HT běžně léčíme, tedy mladší 60 let. Z pohledu rizika karcinomu prsu zopakovala, že riziko mírně narůstá při užívání HT delším než 5 let a do 5 let od vysazení toto zvýšení vymizí. Čistě estrogenní terapie (ET) přinesla nulové riziko zvýšení karcinomu prsu (tab. 1). Pro hodnocení studie WHI je zajímavý vysoký drop-out studie v estrogen-gestagenní (EPT) i ET větvi studie: 42 %, respektive 52 %. Za důkaz významu užívání HT považuje i pokles incidence karcinomu prsu v USA v roce 2003 ve skupině žen nad 50 let kopírující pokles užívání HT.
Prof. Beral pohovořila o předčasné menopauze. Ta s sebou přináší zvýšené riziko zlomeniny krčku kosti stehenní (RR 2,4), ischemické choroby srdeční a cévní mozkové příhody a snížení rizika karcinomu prsu (RR 0,6), endometria a ovaria (ve srovnání přítomnosti a nepřítomnosti menopauzy ve věkové kategorii 50 - 54 let ve studii MWS). Ukázala vývoj užívání HT v UK, kde v roce 1990 užívalo 15 %, v roce 2001 31 % a v roce 2005 14 % žen v klimakteriu HT. Prof. Beral také zmínila pokles incidence karcinomu prsu v souvislosti s poklesem užívání HT (Ravdin PM. et al., NEJM 2007, Hersh AL. et al., JAMA 2004).
F. Grodstein nastínila současný pohled na kardiovaskulární riziko při užívání HT. Srovnání výsledků Nurse´s Health Study (NHS) a WHI potvrzuje existenci terapeutického okna - mladší ženy nedlouho po menopauze z HT profitují, u starších se riziko zvyšuje. Tak ve studii WHI je užívání HT (Rossow JE., JAMA 2007) do 10 let od menopauzy spojeno s RR 0,76, 10-19 let od menopauzy s RR 1,1 a více než 20 let s RR 1,28. Ve věkové kategorii 50-59 let bylo RR 0,93, 60-69 let 0,98 a 70-79 let 1,26. Obdobně výsledky NHS (Grodstein F., J Women Health 2006) ukazují příznivější vliv u mladších žen (tab. 2).
Závažnější je tedy riziko cévní mozkové příhody, které je ve WHI pro ET 1,37 a pro EPT 1,31 s převahou ischemie (1,55, 1,44) proti hemoragii (0,82, 0,99).
Známý kritik studie MWS prof. R. Farmer upozornil na rizika interpretace výsledků studií. Zjištěné relativní riziko nějakého jevu nemusí ještě znamenat kauzální vztah.
Předseda Španělské menopauzální společnosti J. Ferrer prezentoval komplexní program péče o ženy v peri a postmenopauze:
1. přiměřená dieta v boji proti nadváze, ovoce, snížení živočišných tuků, denní příjem kalcia 1000 mg,
2. pohybová aktivita k udržení kardiovaskulárního zdraví, kostní hmoty, svalové síly a bránění pádům,
3. udržení hladiny vitaminu D sluněním do 15 minut denně a nad 65 let suplementací 400 IU denně,
4. úplná eradikace kouření,
5. stanovení kardiovaskulárního rizika a případná preventivní opatření,
6. mamografický screening, chemoprevence karcinomu prsu u rizikových skupin,
7. denzitometrie u žen mladších 65 let s jedním z rizikových faktorů (dědičnost, anamnéza osteoporotické zlomeniny, BMI méně 20, těžký nikotinismus, dlouhodobá kortikoterapie), farmakoterapie od T skóre -2,
8. udržet pozitivní sebehodnocení ženy, udržet kvalitní vztahy a uspokojivý sexuální život a zlepšit kvalitu jejího života.
Prof. Kenemans se ujal nelehké role vysvětlit výsledky studie LIFT a předčasné ukončení očekávané studie LIBERATE. Studie LIFT měla potvrdit možnost užití nízké dávky tibolonu 1,25 mg v léčbě osteoporózy. Bylo zařazeno 4538 osteoporotických žen o průměrném věku 68,2 roku. Studie byla nejprve plánována na 36 měsíců a následně prodloužena o dalších 24 měsíců. Prokázala sice významný ochranný vliv před zlomeninami i před karcinomem prsu (p = 0,015), ale byla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika, zejména cévních mozkových příhod, překvapivě bez zvýšení rizika tromboembolické nemoci ve smyslu plicní embolie a trombózy žil dolních končetin (p = 0,31) (tab. 3).
Ukončení studie LIBERATE je jen potvrzením textu v příbalovém letáku tibolonu, že je kontraindikován u žen s anamnézou karcinomu prsu. Ani tibolon není bezpečnou variantou léčby akutního klimakterického syndromu pro ženy s anamnézou karcinomu prsu. Do studie LIBERATE bylo v letech 2002-2004 zařazeno 3148 žen s anamnézou karcinomu prsu a akutním klimakterickým syndromem, s anamnézou chirurgického řešení karcinomu prsu ne starším 5 let ve stadiu T1-3, N0-2, M0. Průměrný věk žen byl 52,8 roku, BMI 27, celkem bylo hodnoceno 7373 ženských roků užívání. Plánované ukončení bylo v červenci 2007, ale studie byla ukončena v dubnu 2007 pro překročení předem stanoveného rizika rekurence nádoru 1,278. Současnou medikací byl u 70 % žen tamoxifen a u 50 % inhibitor aromatázy. Výsledky studie budou publikovány v prvním čtvrtletí roku 2008.
Studie GPRD (Suisse) vybrala z databáze 4 milionů pacientek 6347 případů karcinomu prsu a 31 516 kontrol s průměrným věkem 61,2 roku (tab. 4).
M. Gambacciani prezentoval vynikající a srovnatelnou účinnost nízko (LD-HRT) a velmi nízko dávkované substituce (Ultra-LD-HRT) ve složení 0,5 mg estradiol + 0,25 mg norethisteronacetát v léčbě akutního klimakterického syndromu a prevenci osteoporózy.
Nové možnosti terapie jsou hledány mezi SERMy. JH. Pickar prezentoval novou skupinu léčby TSEC (Tissue Selective Estrogen Complex) daty pro jejího prvního zástupce - kombinaci konjugovaných equinních estrogenů (CEE) s bazedoxifenem (BZA). Data prokazují endometriální bezpečnost a zlepšení markerů kostní přestavby pro kombinaci 0,3 mg CEE + 20 mg BZA i 0,625 mg CEE + 20 mg BZA. I. Yales prezentoval data o účinnosti a bezpečnosti nového SERMu DT56a (Femarelle).
Jinou cestu volí výzkumný institut Pantarhei Bioscience, který zastupoval C. Holinka, a pozoruhodnou přednášku měl T. Simoncini. Přirozený estrogen estetrol (E4) je syntetizován ve fetálních játrech, a ačkoli je znám již 40 let, není jeho funkce jasná. Vzniká 16 alfa a 15 alfa hydroxylací estriolu, nezvyšuje SHBG ani se na něj neváže, je 100krát slabší než E2. Jejich poslední výzkumy ukazují na funkci estetrolu jako přirozeného SERMu s antiestrogenním vlivem na prs (je-li v roztoku sám, buňky stimuluje, za přítomnosti silnějšího estrogenu funguje jako antiestrogen) a estrogenním vlivem na kost a návaly.
Shrnutí rozsáhlého setkání do několika vět není snadné. Reanalýzy prospektivních randomizovaných studií posledních let ve věkových podskupinách potvrdily existenci terapeutického okna. Ani tibolon není vhodné aplikovat v pozdní postmenopauze, ani tibolon není bezpečnou léčbou klimakterického syndromu u žen s anamnézou karcinomu prsu. Současné terapeutické směry upřednostňují velmi nízkodávkovanou terapii, tibolon a individuální délku podávání HT s časným startem.

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha