Zatímco výskyt invazivní kandidózy po zavedení nových triazolových antimykotik postupně klesá (s výjimkou jednotek intenzivní péče /ICU/ (Wisplinghoff 2004), u aspergilózy pozorujeme vzestup incidence i mortality. Vzestup souvisí se zvyšujícím se počtem léčebných výkonů, mezi něž patří intenzivní protinádorová léčba, alogenní a autologní transplantace kostní dřeně (alo- auto- TKD), transplantace solidních orgánů, imunosupresivní léčba autoimunitních chorob a pandemie HIV (Lin 2001). Incidence invazivní aspergilózy (IA) u nemocných léčených pro akutní leukemie je mezi 4,3-9,5 %, po alogenní transplantaci kostní dřeně mezi 4,5-28 % (Alangaden 2002), resp. 10,8-14,8 % (Cornet 2002, George 2004), po autologní transplantaci mezi 0,7-1,5 % (Cornet 2002, Marr 2002). V případě nemyeloablativních alo-TKD se celkové incidence IA od myeloablativních režimů zásadně neliší (Fukuda 2003).
Incidence IA po transplantaci jater se pohybuje mezi 7-42 %, po transplantaci ledvin mezi 0-14 % a po transplantaci plic mezi 15-27 %. Mortalita na rozvinutou invazivní aspergilózu je velmi vysoká ve všech výše zmíněných skupinách pacientů a dosahuje 25-90 % (Singh 1997, Lin 2001; Öner-Eyüboglu 2003) (graf 1).
Vzestupný trend mortality na mykózy byl potvrzen i v sekčních materiálech, s výskytem 455 mykóz z 4096 autopsií (Bodey 1992). V multicentrické mezinárodní studii byly mykózy bezprostřední příčinou smrti 7 % nemocných. Z 364 malignit s potvrzenou mykózou zaujímaly polovinu z nich leukemie a transplantovaní nemocní. Incidence 58 % kandidóz (41-79 % v jednotlivých zemích) a 30 % (22-55 %) aspergilóz potvrdila vzestupný trend dříve neobvyklých oportunních agens.
Aspergily (obr. 1) jsou ubikviterní, jsou přítomny v kontaminované vodě, v odpadech a např. i v různých potravinách a koření (káva, čaj, pepř). Aspergilóza je exogenní, nejčastěji nozokomiální infekce (Walsh,1989). Četné epidemiologické studie prokazují vyšší incidenci v souvislosti s mobilizací spór z rezervoárů, k čemuž dochází při stavebních a rekonstrukčních pracích v nemocnici nebo v jejím sousedství. Hromadný nemocniční výskyt byl popsán v souvislosti s infikovaným ventilačním systémem. Vstupní branou infekce jsou dýchací cesty, dochází k aspiraci spór, nejčastější klinická manifestace je v plicích (invazivní plicní aspergilóza) a v ORL oblasti (sinusitida, ev. nitrolební aspergilóza).
Mezi nejvýznamnější rizikové faktory vzniku IA, potvrzené multivariační analýzou, patří dlouhodobá granulocytopenie, GVHD (reakce štěpu proti hostiteli, vyžadující imunosupresivní léčbu) a léčba vysokými dávkami kortikoidů (Ribaud 1999, Marr 2002). V pozdních obdobích výskytu IA hrají roli i další rizikové faktory (Marr 2002).
S vývojem léčebných postupů došlo ke změně (oddálení) časového výskytu IA.
Výskyt aspergilózy po transplantaci kostní dřeně se prodloužil, pohybuje se od 25 dní (Morrison, 1993) do 100 dní (Saugier-Veber 1993), ale někdy až za 136 dní (Jantunen 1997). V zásadě lze vypozorovat časově bifázický výskyt IA, časný (< 40 dní) a pozdní (41-180 dní po přihojení).
Podobná situace je i po transplantaci solidních orgánů. Zatímco dříve se objevila aspergilová infekce ještě během pobytu na JIP (ICU) (medián 17 dní), dnes je medián výskytu 100 dní (Forum 2001).

Diagnostická kritéria invazivní aspergilózy
Vysoká mortalita na aspergilózu a převážný neúspěch medikamentózní profylaxe byly faktory, které v uplynulých letech vedly jednak k přísným režimovým opatřením v transplantačních centrech (Kruger 2003), jednak ke snaze o zlepšení diagnostických metod (Maertens 2002) a k upřesnění diagnostických kritérií invazivní aspergilózy (Ascioglu 2002) a jednak k vývoji nových antimykotik s protiaspergilovým účinkem.
Evropská kooperativní skupina invazivních mykóz (EORTC IFICG) a americká MSG (Mycosis study group) publikovaly společný návrh definice a kritérií, podle kterých se stupeň diagnostické jistoty invazivní mykózy zařazuje do tří skupin: 1. jistá, 2. pravděpodobná, 3. možná diagnóza (Ascioglu 2002). Každé skupině je přiřazen léčebný přístup ad 1. cílená léčba, ad 2. preemptivní a ad 3. empirická léčba. Diagnostické úsilí je vedeno snahou jednak o co největší uplatnění cílené léčby a jednak o omezení empirického přístupu ve prospěch preemptivní
léčby.
Z diagnostického hlediska u invazivní aspergilózy má nejvyšší váhu, vedle morfologického průkazu aspergila v tkáni (= jistá diagnóza = cílená léčba), stanovení antigenemie (galaktomananu) metodou ELISA (Maertens 2002). Při senzitivitě a specifitě přesahující 90 % antigenemie dobře koreluje s klinickým vývojem onemocnění a podporuje definici „pravděpodobné“ mykózy (= preemptivní léčba). Ze zobrazovacích vyšetření má při plicní formě IA prioritní postavení hrCT (Caillot 1997, 2001).
Práce Ascioglu (2002) je v podstatě konsenzuálním souhrnem kritérií pro zahájení léčby IA u neutropenického pacienta. Kritéria jsou prakticky stejná, jaká byla publikována již dříve (Denning 1994) a jsou všeobecně respektována (Marr 2002).
1. Kultivační průkaz Aspergila (v hemokultuře, BAL).
2. Nově vzniklé plicní infiltráty na standardním rtg snímku plic.
3. Plicní infiltráty na CT hrudníku s charakteristickými rysy (halo sign. air crescent sign.).
4. Perzistující horečka (>7 dní) s klinickými projevy (např. bolest na hrudi, suchý kašel, příznaky paranazální sinusitidy, epistaxe, chrapot, kožní projevy aspergilózy (obvykle vzhledu ecthyma gangrenosum).
5. Náhlá cévní mozková příhoda s horečkou nebo bez ní.
6. Pozitivní antigenemie (galaktomannan) v séru nebo z BAL.

Farmakoterapie invazivní
aspergilózy
V současné době jsou k dispozici nová antimykotika s velmi dobrým protiaspergilovým účinkem. Jde zejména o vorikonazol, který ve velké randomizované studii prokázal - jako první - významně lepší účinnost ve srovnání s konvenčním amfotericinem B a stal se lékem 1. volby u invazivní aspergilózy (viz níže). Dále caspofungin, který prokázal účinnost ve druhé linii, po selhání konvenčních antimykotik.
Mezi antimykotika vhodná k léčbě invazivní aspergilózy patří:
ad a) polyeny
Konvenční amfotericin B byl od samého počátku (pro klinické použití je AmB dostupný od roku 1960) lékem 1. volby invazivní aspergilózy (Denning 1990), a to až do roku 2002. Určité omezení konvenčního AmB spočívá v limitu dávky, u IA maximálně 1,5 mg/kg/den, v závažné nefrotoxicitě, jejíž prevence vyžaduje náročný algoritmus substituce tekutin a iontů, a v nežádoucích účincích vázaných na aplikaci infuze s AmB. Amfotericiny vázané na lipidovém nosiči prokázaly srovnatelnou účinnost po selhání c-AmB (většina studií) s významně nižší nefrotoxicitou a (většinou) lepší snášenlivostí. Efekt ABLC u invazivní aspergilózy po přerušení léčby c-AmB potvrdil Walsh (1998) v otevřené nerandomizované studii. Podobně White (1997) v retrospektivní studii prokázal stejnou účinnost Amphocilu jako c-AmB s menší nefrotoxicitou. Souhrnem - amfotericiny vázané na lipidy prokázaly nejméně stejně dobrou a lepší účinnost jako c-AmB, nižší nefrotoxicitu, lepší toleranci, avšak neovlivnily celkovou mortalitu. Postavení a indikace lipidových forem amfotericinu charakterizuje kritická metaanalýza (Johanssen 2000). Amfotericiny vázané na lipidy jsou indikovány v těchto případech: 1. selhání léčby konvenčního amfotericinu B; 2. potřeba vyšších dávek amfotericinu pro dosažení terapeutického efektu; 3. intolerance konvenčního amfotericinu B i přes odpovídající premedikaci; 4. preexistující renální postižení (renální insuficience) vylučuje použití c-AmB v 1. volbě; 5. zhoršování renálních funkcí při léčbě c-AmB (včetně komedikace nefrotoxickými léky); 6. při léčbě c-AmB nelze (většinou z kardiálních důvodů) zajistit odpovídající hydrataci s doplněním elektrolytů.
„Lipidové amfotericiny“ mají významnou roli v léčbě IA druhé linie, po selhání konvenčních i moderních (viz níže) antimykotik.

ad b) triazoly
Itrakonazol je dostupný v injekční formě pro nitrožilní aplikaci a ve formě orální suspenze a kapslí. Kapsle nejsou pro závažné infekce vhodné, ostatní lékové formy jsou terapeuticky účinné. Itrakonazol dosáhl u plicní aspergilózy v malé (N=31) nekomparativní studii (Caillot 2001) celkové odpovědi 15/31 (48%) a stabilizace u 6/31 (19%). Podobné výsledky dosáhl dříve
Denning (1994). Podobně jako u lipidových AmB nebyly s itrakonazolem prováděny komparativní zaslepené studie, proto z hlediska „evidence based“ přístupů nelze itrakonazol považovat za prokazatelně (srovnatelně) účinný v této indikaci.
Vorikonazol (Vori) byl registrován v ČR v roce 2002. Jako první antimykotikum dosahuje u vláknitých hub (Aspergily, Fusaria, Scedosporia) v tkáních fungicidních koncentrací. Je dostupný jak v nitrožilní formě, tak orální (kapsle). Resorpce kapslí je až 98% a lze jimi navázat okamžitě na i.v. formu bez ztráty terapeutických koncentrací. Orální forma je vhodná v případě renální insuficience. Postavení léku 1. volby u invazivní aspergilózy je podloženo srovnávací studií proti c-AmB (Herbrecht 2002), ve které vorikonazol dosáhl ve všech sledovaných parametrech lepší účinnosti. Celková odpověď na vorikonazol versus c-AmB byla 52,8% vs. 31,6%; přežití 70,8% vs. 57,9% (tab. a graf 2).
Hlubší analýza této studie (Boucher 2003) se zaměřila na efekt 2. linie léčby, tj. na úspěch léčby po přechodu (z důvodů intolerance nebo nedostatečného efektu léčby) z Vori (35/144 - 24 % nemocných) a AmB (107/133 -70 %) na jiné konvenčně dostupné antimykotikum. Analýza prokázala lepší efekt u skupiny začínající v 1. linii vorikonazolem (RR = 53 %) než ve skupině primárně léčených AmB (RR=33 %) (p<0.01). Ze závěru studie vyplývá další podpora pro nasazení vorikonazolu v 1. linii u invazivní aspergilózy.

ad c) echinokandiny
Jde o novou skupinu antimykotik se zásahem do stěny hub. Podstatou účinku je inhibice syntézy beta(1.3)-D-glukanu, která způsobí poruchu integrity buněčné stěny. Účinek je selektivní na fungální patogeny. Kaspofungin je první antimykotikum s fungicidním účinkem na kvasinky (Maertens 2000). Jiná cílová struktura zásahu echinokandinů je podstatou synergních kombinací s jinými antimykotiky (vorikonazol, AmB, iItratrakonaazol, flukonazol...), u nichž mechanismus účinku spočívá v inhibici syntézy ergosterolu v buněčné membráně houby (triazoly) nebo v jeho destrukci (polyeny).
Efekt kaspofunginu v léčbě invazivní aspergilózy byl dokumentován v otevřené studii (po selhání konvenčních antimykotik) u invazivní aspergilózy. Celková odpověď (RR) byla u 45 % (37/83); z toho u plicní invazivní aspergilózy v 50 % (32/64) a u diseminované formy ve 23 % (3/13) (MaertensMaertens 2004 2000). Nejčastěji je kaspofungin indikován po selhání předchozí léčby, velmi dobrých výsledků je dosahováno v kombinaci s vorikonazolem.
Závěr: Nová antimykotika významně zlepšila výsledky léčby invazivních mykóz, a to i z hlediska přežití. Procento neúspěchu však zůstává stále relativně vysoké, proto současný stav je možné považovat jen za dílčí úspěch. Při dalším rozvoji intenzivní medicíny, lepších možnostech léčby závažných onemocnění a vyšším počtu úspěšně léčených těch nemocných, kteří by dříve zemřeli na základní onemocnění, lze očekávat další nárůst oportunních infekcí, a zejména jejich negativní vliv na celkový výsledek léčby. Proto je neustále nutné zlepšovat jednak diagnostické možnosti - ke zlepšení včasného záchytu invazivní mykózy, v oblasti terapie využití možnosti kombinační léčby a nových antimykotik, ale také zvýšit znalosti lékařů, kteří musí na možnost invazivní mykotické infekce myslet.

Literatura u autora