Ve státech Evropské unie je každoročně diagnostikováno přibližně 200 000 nových onemocnění, z toho nejméně polovina nemocných je ve stadiu pokročilé choroby nebo po resekci primárního nádoru onemocnění progreduje. V České republice je KRK druhou nejčastější malignitou - představuje 14 % všech maligních onemocnění. Nepříznivý je vývoj incidence onemocnění. Za posledních 20 let se téměř zdvojnásobila (tab. 1). U mužů jsme v incidenci tohoto onemocnění dokonce na prvním místě v Evropě. Maximum výskytu je v 7. a 8. dekádě života, i když se karcinomy kolorekta stále častěji objevují i v podstatně nižším věku. Úmrtnost v posledních 20 letech stoupá ve srovnání s výskytem pozvolněji. Příčinou vysoké mortality na KRK je, kromě relapsu onemocnění po primární léčbě, zejména stanovení diagnózy v pokročilém stadiu. Až u 24 % nemocných je onemocnění KRK diagnostikováno ve fázi metastatického rozsevu. S tím souvisí rozdílnost v délce přežití. Zatímco v klinickém stadiu I přežívá období pěti let 90 % nemocných, ve stadiu IV - tedy metastatickém - přežívá 5 let méně než 5 % pacientů. Jedinou současnou kurativní metodou zůstává radikální chirurgická léčba, tj. resekce primárního nádoru s lymfadenektomií ve všech třech etážích abdominálních uzlin. V případě diagnózy karcinomu v oblasti rekta předchází resekci nádoru předoperační radio- nebo radiochemoterapie. Její indikace závisí na celkovém stavu pacienta (performance status) a rozsahu T klasifikace (T = velikost primárního tumoru) při jinak negativním stagingu onemocnění. Je zjevné, že tato chirurgická léčba je vyhrazena pouze nemocným ve stadium lokalizované nemoci. Ve stadiu metastáz se kolorektální karcinom stává inkurabilním onemocněním, aplikovaná léčba má paliativní charakter, byť aplikovaný s potenciálně dlouhodobým kurativním záměrem. Ke změně uvedených nepříznivých skutečností mohou přispět některé nové poznatky jednak v možnostech léčby KRK, jednak v prevenci onemocnění. Z léčebných postupů se na zlepšených výsledcích podílejí tři okolnosti. Je to (1) aplikace nových cytostatik zejména v adjuvantní indikaci, která má zajistit kurativní účinek předchozí chirurgické léčby, dále (2) změna taktiky podávané chemoterapie a konečně (3) zavádění tzv. cílené terapie (targeted therapy), tj. léčby cílené na nitrobuněčné pochody. Screeningová vyšetření (stolice na OK) umožňují stanovení diagnózy v počátečním stadiu choroby, což je základní předpoklad účinnosti i pro nově zaváděné léčebné metody. Z profylaktických opatření by se nemělo zapomínat na dispenzarizaci rodin s hereditárním rizikem vzniku KRK (např. familiární adenomatózní polypóza, hereditární nepolypózní kolorektální karcinom). Profylaktická aplikace inhibitorů cyklooxygenázy COX-2 u adenomů kolorekta není ještě definitivně zhodnocena.

Současné možnosti protinádorové chemoterapie
Systémová léčba nachází uplatnění jak v adjuvantní aplikaci, tak v léčbě metastatického onemocnění. Přestože KRK nepatří k chemosenzitivním nádorům, je chemoterapie nedílnou součástí multimodálního přístupu v léčbě tohoto onemocnění. Zavedení 5-fluorouracilu (5-FU) do léčebných postupů přineslo pozitivní ovlivnění průběhu onemocnění. Dlouhá čtyři desetiletí byl 5-FU jediným účinným lékem v terapii metastatického onemocnění. Zcela logicky z toho vyplynulo zavedení 5-FU do adjuvantní indikace, která přinesla očekávané výsledky (obr. 1). 5-FU je fluoropyrimidinové cytostatikum, které se teprve po intracelulární konverzi na nukleotid stává aktivně působící látkou. Ta existuje ve 2 formách: trifosfát (FUTP) se inkorporuje do DNK a poškodí její funkci, monofosfát (FdUMP) inhibuje thymidylát syntázu potřebnou pro tvorbu dalšího etabolitu nutného k tvorbě DNK. S postupujícími poznatky se zdá, že stanovení TS v nádorové tkáni a v séru může být jednou z možností predikce jak účinnosti 5FU, tak i předpovědi projevů nežádoucích účinků, které jsou především v oblasti poškození sliznice trávicího traktu. Schémata podávání 5-FU se během doby měnila, objevily se snahy o zvýšení jeho účinku. Ukázalo se, že efektivitu 5-FU je možno posílit leukovorinem (kyselinou formyltetrahydrolistovou), původně užívanou jako antidotum jiného antimetabolického cytostatika, metotrexátu. Kombinace 5-FU + Folinic Acid (leukovorin), známá pod zkratkou FUFA, zůstává základní léčebnou kombinací, celosvětově široce využívanou i dnes (tab. 2). S hledáním účinnějších protinádorových chemoterapeutik s vyšší efektivitou a nižší toxicitou se v poslední dekádě minulého století dostal do praxe inhibitor topoizomerázy I- irinotecan (Campto). Topoizomeráza je enzym, který ovlivňuje topologii DNA: při replikaci DNA je tento enzym zodpovědný za její hladký průběh tím, že zabraňuje, aby torze probíhající podél podélné osy DNA skončila „překroucením“ dvoušroubovice DNA. Topoizomeráza I se naváže na jeden řetězec DNA, rozpojí jej, a jakmile torse pomine, opět jej spojí. Nádorové buňky KRK obsahují TOPO I ve vysoké koncentraci, což podmiňuje efektivitu irinotecanu. Není to pravděpodobně jediný mechanismus účinku tohoto inhibitoru; uvažuje se i o indukci apoptózy. Irinotecan, uvedený na český trh v r. l998, se používá v monoterapii nebo v kombinovaných režimech s FUFA v cyklickém podání, kde znamenal posílení účinnosti vyjádřené prodloužením remise. Kombinace je známa pod označením FOLFIRI. Kombinace se dobře toleruje, závažnějším nežádoucím účinkem je akutně vzniklý cholinergní syndrom (do 24 hodin po aplikaci) nebo opožděné průjmy (až 5. den a později od podání terapie). Další cytostatikum, které je široce užíváno v léčbě KRK v průběhu posledních let, je oxalipatina (Eloxatin). Jde o platinový derivát nové generace, který má proti základnímu cytostatiku této skupiny (cisplatině) minimální nefrotoxicitu, zato vykazuje synergní účinek s 5-FU, a to i v případě nádorů rezistentních na 5-FU. V loňském roce prezentovaná studie kombinace FOLFOX (oxaliplatina + FUFA) podaná v adjuvanci přinesla velmi pozitivní výsledky v prodloužení doby přežití bez známek choroby. Tolerance léčby je velmi dobrá, neotoxicita, projevující se v periorální oblasti a na prstech HK, zhoršená působením chladu, je nevýrazná. Nová léčebná kombinace znamená i vyšší ekonomické náklady, a je tedy zřejmé, že je v adjuvantní indikaci vhodná především pro nemocné vysokého rizika. Všechny výše uvedené preparáty jsou aplikovány intravenózní formou buď jako bolus nebo formou kontinuální infuze intravenózním portem. Nový derivát fluoropyrimidinu capecitabin (Xeloda) je přípravek pro perorální aplikaci. Jde o formu podání pacienty oblíbenou, s minimálními nežádoucími účinky. Látku je možno charakterizovat jako prodrug-capecitabin, který se přeměňuje enzymatickou cestou v játrech na derivát cytidinu (5 DFCR´), ten se pak v nádorové tkání se mění enzymaticky na 5-FU. Enzym konvertující 5DFCR na 5FU je v nádorové tkáni přítomen ve výrazně vyšší koncentraci, a tak toto cytostatikum vykazuje i určitou selektivitu působení na nádorovou tkáň ve srovnání s ovlivněním tkáně normální. Užití je opět možné v monoterapii či v kombinaci s oxaliplatinou jako kombinace XELOX nebo s irinotecanem (kombinace XELIRI). Capecitabin byl testován rovněž v adjuvantní indikaci. Jeho efektivita byla srovnatelná s kombinací FUFA, zlepšení efektu nebylo statisticky signifikantní, nicméně z hlediska nežádoucích účinků byl vyhodnocen jako lepší. Přehled nejčastěji užívaných kombinací i jejich nežádoucích účinků je uveden v tabulce.

Perspektivní možnosti léčby
Přes povzbudivé výsledky studií s novými cytostatiky je ve stadiu metastatického onemocnění dosahováno maximálního přežití nemocných v délce 20 měsíců. Jak bylo publikováno v tomto roce, 75 % onemocnění relabovalo do 3 let od stanovení diagnózy. Je proto snaha využít ke zlepšení léčebných výsledků KRK i poznatky z molekulární biologie posledních let zaváděním tzv. cílové terapie. U KRK se do klinické praxe zavádějí zejména 2 nové metody této léčebné kategorie.

Inhibice receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR)
Epidermální růstový faktor (EGF) patří mezi cytokiny, které po vazbě na specifický membránový receptor spouštějí kaskádu nitrobuněčných pochodů vedoucích k maligní transformaci buňky. Epidermální růstový faktor působí transformaci různých buněčných struktur, ale význam jeho účinku do značné míry závisí na množství membránových receptorů, na které se může EGF navázat. Buňky zhoubných nádorů exprimují receptory pro tento faktor ve zvýšené míře. U buněk KRK se zvýšená exprese nachází až v 80 % buněk. Je tedy evidentní, že právě u KRK může blokáda této vazby omezit maligní transformaci. K blokádě se využívá monoklonálních protilátek namířených buď proti extracelulární doméně EGFR, nebo látek, které inhibují receptorové proteinkinázy v intracelulární doméně receptoru. V klinické praxi se zatím využívá první možnosti. Rekombinantní technikou byla připravena chimerická monoklonální IgG1 protilátka proti EGFR - cetuximab (Erbitux), která se s vysokou afinitou váže na EGFR a zabrání vazbě EGF na receptor. V experimentálních studiích bylo prokázáno, že cetuximab inhibuje růst buněk KRK a má synergní protinádorovou účinnost s cytostatiky a radiací. Klinické studie pak tyto poznatky potvrdily a ukázaly účinnost této léčby i v případech rezistentních na cytostatickou léčbu. Podává se v dávce 400 mg/m2 (nasycovací dávka) a dále 250 mg/m2 1krát týdně v nitrožilní infuzi. I když terapeutický účinek byl potvrzen i při samostatném podání, podstatně účinnější je kombinace cetuximabu s chemoterapií, zejména s irinotecanem, což lze doložit procentem odpovědí (11 % versus 23 %) i trváním léčebné odpovědi (1,5 měsíce versus 4,1 měsíce). Předpokladem účinnosti je průkaz zvýšené exprese EGFR. Léčba cetuxmabem se dobře toleruje, z nežádoucích účinků se nejčastěji popisuje akneiformní exantém zvláště na obličeji a na hrudníku.

Inhibice angiogeneze
Novotvorba cév (angiogeneze) je jedním z předpokladů růstu nádoru a jeho metastazování. Je regulována humorálně větším počtem tzv. angiogenních faktorů, z nichž se klíčová role přisuzuje vaskulárnímu endoteliálnímu faktoru (VEGF). Proto se největší pozornost soustředila právě na možnost inhibice účinnosti tohoto faktoru. Účinnou blokádu umožnilo sestrojení humanizované monoklonální protilátky nazvané bevacizumab (Avastin). Protilátka se váže na VEGF a brání jeho vazbě na specifický receptor. Experimentální studie potvrdily jeho inhibiční účinek na angiogenezi u různých typů nádorů. Vzhledem k tomu, že u KRK byla prokázána zvýšená exprese receptorů pro VEGF, byly zahájeny klinické zkoušky s jeho aplikací jak v samostatném podání, tak v kombinaci s chemoterapií. V mezinárodní randomizované studii byl bevacizumab zkoušen v kombinaci s režimem FOLFIRI i s režimem FUFA v dávce 5mg/kg hmotnosti každé 2 týdny. Z nežádoucích účinků byly nejčastější hypertenze, perforace trávicí trubice a dehiscence operačních sutur. K definitivnímu zhodnocení efektivity a vhodného zařazení bevacizumabu do multimodální léčby bude třeba vyčkat výsledků dalších klinických studií. Možnosti léčby KRK se stále zlepšují v souladu s prohlubováním poznatků o patogenezi tohoto onemocnění. Ačkoliv lze očekávat zavedení dalších nových léčiv, zůstává základním předpokladem úspěšné léčby včasná diagnóza onemocnění.

Oddělení klinické onkologie
Nemocnice Na Homolce, Praha