Přes rychlou implementaci nejnovějších diagnostických a terapeutických metod podle zásad medicíny založené na důkazech (evidence based medicine) počet nově hlášených onemocnění v České republice má stoupající tendenci. Ve svém článku se zaměříme na některé nové poznatky, které ovlivnily či v blízké době lze předpokládat, že ovlivní náš postoj k tomuto závažnému onemocnění.
Podle posledních předběžných údajů Zdravotnické ročenky České republiky z roku 2002 byly v roce 2001 hlášeny 4904 karcinomy prsu (93,5 na 100 000 obyvatel oproti 65,1 v roce 1990). Karcinom prsu zaznamenal také nejčastější nárůst od roku 1990 - 40,5 % - vedle nejčastěji se vyskytujícího karcinomu kůže. Podle definitivních dat, která jsou k dispozici pro rok 2000, počet zemřelých na toto onemocnění stoupá, ale relativně pomalu; za roky 1998, 1999 došlo k mírnému poklesu. Celkový počet zemřelých se oproti roku 1990 zvýšil o 1,7 %. Míra fatality má ale klesající tendenci, v porovnání s rokem 1990 klesla z 49,5 % na 39,8 % v roce 2000. Tento trend pravděpodobně odráží zavedení plošného screeningového programu s možností diagnózy časnějších stadií, použití agresivnější adjuvantní či neoadjuvantní léčby a užití nových cytostatik pro terapii pokročilého karcinomu prsu. Ve srovnání s registry 15 hodnocených zemí (evropské státy, Austrálie, Kanada, USA) zaujímá Česká republika v incidenci karcinomu prsu 12. pořadí.
V současné době se zdá, že zavedení screeningu karcinomu prsu je jedinou možnou metodou ke snížení úmrtnosti na toto onemocnění. Randomizované studie prokázaly, že zavedení screeningové mammografie vede ke snížení úmrtnosti spojené s karcinomem prsu minimálně o 24 %. Všeobecná zdravotní pojišťovna hradí z prostředků všeobecného zdravotního pojištění toto vyšetření ve dvouletých intervalech od 45. do 69. roku věku ženy. Ke zkvalitnění mammografie bezesporu přispělo udělení akreditací k jejímu provádění 38 pracovištím v České republice. Rychle se rozvíjející nová zobrazovací metoda - pozitronová emisní tomografie - nachází taktéž své uplatnění v této diagnóze. Současné indikace pro PET na základě medicíny založené na důkazech jsou následující: staging pro nádory větší než 2 cm bez uzlinového postižení, diferenciální diagnóza benigních a maligních afekcí. Pro diagnostiku recidivy či monitorování efektu chemoterapie zatím chybějí klinická data. Další indikace se nabízí u nemocných, u nichž dochází k elevaci nádorových markrů, s cílem včas zjistit generalizaci onemocnění.
Existuje skupina žen, u kterých je riziko vzniku karcinomu prsu výrazně vyšší oproti běžné populaci a které vyžadují specifický přístup.
Pokud máme před sebou ženu mladší než 55 let, s opakovaným výskytem karcinomu prsu v blízkém příbuzenstvu či karcinomu vaječníku či s výskytem jiných zhoubných nádorů, měli bychom pomýšlet na přítomnost mutace tumor-supresorového genu BRCA1 či BRCA 2. Jedná se o autosomálně dominantní onemocnění, které je přenášeno po mateřské či otcovské linii. Nositelky mutace BRCA1 mají 50% až 80% riziko vzniku karcinomu prsu během svého života, s predispozicí pro vznik v mladém věku. Takovéto nemocné mají zvýšené riziko vzniku karcinomu ovaria. Vzhledem k délce tohoto genu byly popsány stovky různých mutací. Proto screeningové vyšetření mutace je jak časově, tak i finančně náročné. Nositelky BRCA2 mutací mají přibližně stejné riziko vzniku karcinomu prsu a karcinomu ovaria. Nemocné, u kterých je zvažováno toto vyšetření, by měly projít konzultací na odděleních klinické genetiky. V České republice stanovení přítomnosti mutací BRCA1, BRCA2 provádí Masarykův onkologický ústav v Brně. V běžné populaci je počet nositelek mutací BRCA1 odhadován na 1 na 500 až 800 obyvatel, frekvence mutací BRCA2 je nižší. O preventivních opatřeních k nositelkám mutací nepanuje jednotný názor. Nejčastěji zastávaným přístupem je metoda pečlivého sledování, s doporučením měsíčního samovyšetřování od 18. roku věku, půlročními intervaly klinického vyšetření a jednou ročně prováděnou mammografií od 25. až 35. roku věku. Skupina holandských autorů prokázala vyšší senzitivitu magnetické rezonance pro detekci tumorů u této vysoce rizikové skupiny ve srovnání s mammografickým vyšetřením. Některé publikované práce zastávají agresivnější přístup: od profylaktické ovarektomie až po profylaktickou mastektomii. Nelze pominout ani psychologickou stránku takovýchto zákroků s dopadem na kvalitu života nemocné.
Další skupinu žen - 5%-10% - se zvýšeným rizikem představují nemocné s dědičně podmíněným vznikem karcinomu. Všeobecně se udává 1,5 až 3násobně vyšší riziko vzniku karcinomu u žen, jejichž matka či sestra onemocněla touto chorobou. Je nutno mít na mysli i další faktory, které se mohou spolupodílet na riziku, jako jsou věk, kdy vznikl nádor, pokročilost onemocnění a přítomnost jiných nádorových onemocnění. Pro zjištění rizika vzniku karcinomu prsu byl do klinické praxe úspěšně zaveden Gailův model, který prokázal svou validitu již v několika velkých preventivních studiích.
Vysoce rizikovou skupinu pro vznik karcinomu prsu představují ženy, které podstoupily ozáření mediastina pro Hodgkinovu chorobu.
V odborné literatuře panuje nejednoznačnost k přítomnosti zvýšeného rizika spojeného s užíváním hormonální antikoncepce. Některé práce prokázaly zvýšené riziko pro skupinu žen mladších 35 let věku, které užívají kontraceptiva. Tady má pravděpodobně určitý význam i délka užívání hormonálních přípravků. Pokud se podíváme na data pro substituční hormonální léčbu, zde jsou závěry jednoznačné. Postmenopauzální substituční léčba zvyšuje riziko vzniku karcinomu prsu. Výsledky klinických studií vedly v prosinci 2003 i k vydání oficiálního stanoviska EMEA (European Medicines Agency), které upozorňuje na toto možné ohrožení zdravotního stavu, a k doporučením přehodnotit stanovisko k preventivnímu podávání substituční léčby u žen bez klimakterických symptomů.
Zásadní proměnou v posledních letech procházejí metody diagnosticko-patologické. V dnešní době pro diagnostiku již dlouho nepostačuje pouze morfologické vyšetření, ale metody imunohistochemické (IHC) a molekulárně-biologické se staly nedílnou součástí molekulárně-patologické diagnostiky zhoubných nádorů, karcinom prsu nevyjímaje. Od patologa dnes již standardně vyžadujeme určení velikosti primárního tumoru, stanovení přítomnosti hormonálních receptorů, počtu infiltrovaných uzlin ze spádové lymfatické oblasti axily a stanovení přítomnosti exprese
c-erb proteinu (HER2/neu) metodou IHC. Všechny tyto údaje představují standardní prognostické faktory, ověřené řadou klinických studií, na jejichž základě plánujeme strategii adjuvantní léčby.
Stanovení exprese c-erb proteinu na buněčné membráně nádorových buněk představuje, podobně jako stanovení přítomnosti CD20 antigenu u maligních nonhodgkinských lymfomů, první protein, který možno považovat za zahájení nové etapy cílené terapie. Vedl k vývoji cílených protilátek Herceptinu (protilátky proti HER2 receptoru) a Mabtery (rituximab - anti CD 20 protilátky) pro léčbu lymfomů.
Cílená léčba (molecular target therapy - MTT) se stala stěžejním výzkumným zájmem v oblasti protinádorové terapie v posledních dvaceti letech. Její rychlý vývoj odráží určitou skepsi z výsledků chemoterapie, která přes stále se nově objevující cytostatika dosáhla svého vrcholu v 70. letech. Vývoj cílené terapie by nebyl možný bez rozvoje molekulární patologie, která s využitím nových znalostí v oblasti molekulární genetiky a patologie buňky položila základ této nové léčebné strategii.
Herceptin® (trastuzumab, protilátka proti HER2 receptoru) byl první schválenou cílenou monoklonální protilátkou pro léčbu solidních nádorů vůbec.
Nádorové buňky karcinomu prsu exprimují celou řadu růstových faktorů. Nejlépe prostudovanou skupinou receptorů růstových faktorů jsou receptory pro epidermální růstový faktor (epidermal growth faktor - EGF). Dnes známe přes 20 různých typů těchto receptorů a jejich ligandů a mluvíme o rodině receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFR family). Tato rodina receptorů se skládá z dalších příbuzných receptorů, jako jsou samotný EGFR (synonymum ErbB1/EGFR/HER1), ErbB2 (HER2/neu), RrbB3 (HER3) a ErbB4 (HER4). Základní úlohou těchto receptorů je přenos informace, která přichází na povrch buňky, do intracelulárního prostředí, její přenos cytoplazmou. Hovoříme o signální cestě realizované celou kaskádou proteinů až do jádra buňky, kde dochází k vlastnímu uplatnění této informace - indukci exprese určitých genů, které jsou zodpovědné za proliferaci, mitotickou aktivitu, a tedy za přežívání a další život buňky. Intracelulární cesta není přímočará, může probíhat různými paralelnímu procesy, které se prolínají jak vertikálně, tak horizontálně. Jejich působení bude pravděpodobně vyžadovat kombinaci různých látek ovlivňujících signální cesty na různých úrovních, aby výsledným efektem byla zástava nádorové proliferace buňky.
HER2, jeden receptor z rodiny EGFR, se skládá z extracelulární vazebné domény, transmembránového segmentu a intracelulární domény, která je vazebným místem pro cytoplazmatický enzym - tyrosinkinázu (TK). TK je jedním z klíčových enzymů nutných i pro normální buněčný růst, diferenciaci, dělení buňky a její adhezivitu.
Po vazbě ligandu dochází k homodimerizaci receptoru či heterodimerizaci s jinými členy HER rodiny a k aktivaci tyrosinkinázové intracelulární signální cesty.
U nádorů prsu dochází asi u 20 % - 30 % žen k mutacím tohoto genu, vedoucím k jeho amplifikaci a zvýšené expresi jeho membránového proteinu. Tento stav je provázen kratším přežitím, časnými relapsy a zvýšeným počtem infiltrovaných lymfatických uzlin. Jednoznačně zvýšená exprese HER2 představuje horší prognostický faktor. Bývá často provázena vyšším histologickým gradem a nepřítomností hormonálních receptorů. Zvýšená exprese HER2 proteinu byla prokázána i u jiných malignit (plíce, žaludek, ORL oblast). V současné době je Herceptin indikován pro léčbu první řady metastatického karcinomu prsu u nemocných se zvýšenou expresí HER2, prokázanou metodou FISH (fluorescence in situ hybridization) v monoterapii či v kombinaci s paklitaxelem. Ve světě probíhá několik studií, jejichž cílem je zjistit postavení
Herceptinu v adjuvantní léčbě. Součástí všech těchto velkých studií je též translační výzkum s uchováváním tkáňových vzorků v tkáňových bankách pro možnost studia genetického profilu nádorů pomocí mikročipů, který by mohl dále zpřesnit léčbu „šitou na míru“ jednotlivým nádorům, a určení nových prognostických a prediktivních faktorů.
V klinickém zkoušení se nachází několik dalších preparátů cílených k inhibici TK, např. gtefitinib (Iressa), erolotinib (Tarceva).
Mutace onkogenů skupiny ras, která byla prokázána také u karcinomu prsu, vede k nekontrolovatelnému buněčnému dělení. Ras - farnesyl transferáza (FT) je nutná pro aktivaci ras proteinů. Inhibitory FT inhibují jak samotný enzym, tak i ras aktivitu. Příklady inhibitorů FT, které jsou v klinickém zkoušení pro léčbu nádorů prsu, jsou tipifarnib a lonafarnib.
Dalším příkladem cílené léčby je ovlivnění angiogeneze zablokováním receptorů spolupodílejících se na novotvorbě nádorových cév, jako je VEGFR (vascular endothelial growth receptor), cílenými protilátkami (např. bevacizumab, PTK-787, SU 11, 248).
U nemocných se stejnými rizikovými faktory a stejnou léčbu často pozorujeme velmi odlišný průběh onemocnění, prognózu a rozdílné přežívání. Po několika letech klinických studií s adjuvantní léčbou musíme přiznat, že naše rozhodování je založeno především na empirii, i přes experimentální stanovování dalších faktorů (jako např. přítomnost mutací p 53, exprese genu zodpovědného za rezistenci k chemoterapii MDR-1, exprese antiapoptotického proteinu bcl-2). Pro vysoce rizikové pacientky je standardní adjuvantní chemoterapie založena na kombinovaných režimech s antracykliny (doxorubicin, epirubicin), s následným podáváním paklitaxelu. Jedním z hlavních cílů klinického výzkumu adjuvantní léčby je identifikace skupiny nemocných, kteří budou nejvíce profitovat z této poměrně toxické a nákladné léčby. Je zřejmé, že dosavadní molekulární markery nepředstavují onen diskriminační faktor. Cílem je, podobně jako i u dalších zhoubných novotvarů, zjištění genetického profilu nádoru (tzv. genetický make-up), který by nám pomohl zpřesnit a zkvalitnit individuální cílenou terapii. Jedna z prvních prací publikovaných v roce 2002 identifikovala pomocí mikročipů u žen s karcinomem prsu 70 genů vhodných k určení prognózy onemocnění. V současné době je již komerčně dostupný mikročip se 16 geny k určení rizika relapsu u nemocných bez uzlinového postižení na léčbě tamoxifenem. Máme v rukou velké množství informací, ale zatím nejsme schopni přesně identifikovat stupeň jejich významnosti a vhodně je implementovat do běžné klinické praxe. Nacházíme se pouze na samém začátku molekulárně-genetické éry, jejímž cílem je z pohledu klinického onkologa stanovení individuálního genetického profilu nádoru s přesným plánováním individuální cílené terapie.
V letech 2003 a 2004 byly publikovány velké randomizované studie, které zásadním způsobem ovlivní přístup k adjuvantní léčbě postmenopauzálních žen.
Až do roku 2003 tamoxifen představoval zlatý standard adjuvantní hormonální léčby pro postmenopauzální ženy exprimující hormonální receptory a s přítomností metastáz v axilárních lymfatických uzlinách. V listopadu 2004 skupina expertů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) na základě dat velkých klinických studií doporučila zařazení inhibitorů aromatáz (Arimidex, Femara) do adjuvantní léčby této skupiny nemocných, a to buď jako iniciální léčbu, nebo v sekvenčním podání po terapii tamoxifenem.
Individualizace protinádorové léčby je hlavní premisou onkologické terapie 21. století. Tohoto cíle nelze dosáhnout bez velmi úzké spolupráce mezi klinikem a laboratoří, mezi patologem, molekulárním genetikem a onkologem.
S přihlédnutím k novým poznatkům z oblasti molekulární genetiky a cílené léčby základním předpokladem úspěchu onkologie zůstává diagnostika časných stadii onemocnění. Ke splnění tohoto cíle je nutná i aktivní spoluúčast a přístup samotného jedince.

Poděkování
prof. MUDr. Romanu Kodetovi, CSc., a RNDr. Marcele Mrhalové z Ústavu patologie a molekulární medicíny 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole za zapůjčení mikrofotografií a za mezioborovou spolupráci.

Radioterapeuticko-onkologické oddělení, 2. LF UK, Fakultní nemocnice v Motole, Praha