Zatímco tyto poruchy se projevují různými symptomy a hledání léků, které by zneškodnily jejich molekulární spouštěče, stojí miliardy a miliardy dolarů, někteří vědci se snaží najít léčebný postup společný pro všechny tyto diagnozy. „Rozhodla jsem se to vzít z druhé strany. Místo zkoumání patogenních proteinů jako je amyloid beta u Alzheimerovy choroby, nebo alfa-synuclein u Parkinsonovy, napadlo mě, že by bylo možná dobré se zbavit co nejvíce abnormálně formovaných proteinů,“ říká Karen Duffová, neuroložka z Columbia University. Tyto postupy, které se soustředí na zlepšení kontroly neuronů nad jednotlivými systémy spíše než na zničení patogenních proteinů, se ukázaly velmi úspěšnými. Zatím byly vyzkoušeny na zvířatech a byly úspěšné v případech Alzheimera, Parkinsona, Huntingtona, ALS i frontotemporální demence. Některé dokonce prošly i do testování na lidech. K vyvinutí komplexní terapie stále zbývá dlouhá cesta, ale dnes se mnohem více vědců soustřeďuje na výzkum, který by vedl k medikamentům zvyšujícím tzv. čistící procesy, a tím pádem k jednomu způsobu léčby pro všechny mozkové poruchy.
Jak se buňka čistí
Buňka má dvě hlavní odvětví k čistění prostoru a také poškozených proteinů. Nejvíce drobných klidů provedou proteazomy, proteinové jednotky nacházející se v jádru a cytoplazmě. Proteazomy rozloží nepotřebný materiál na menší částečky, které se mohou přetvořit v nové proteiny. Právě proteazomy také oddělují poškozené proteiny od sebe. Nicméně pokud se jich i přesto spojí příliš mnoho, buňka vyhlásí stav autofagie a buněčné lysozomy a enzymy rozloží chybné součástky.
V počátečních fázích neurodegenerativních chorob proteiny mění tvar a shlukují se kolem buněk. Po nějakou dobu se čistící četě daří držet nepořádek na uzdě, problém začíná, když je potřeba použít autofagii. Její možnosti se výrazně snižují s věkem, a tak poničené proteiny časem převezmou vládu nad systémem buňky. A ta onemocní a zemře. Neurobiologové z New York University se ale domnívají, že tento problém sahá mnohem hloub. Nejde pouze o zbloudilé proteiny, které se shlukují a vpodstatě ucpávají mozek. Vědci postupně zjišťují, že některé znetvořené proteiny jsou ty, které měly buňce původně pomáhat a odstraňovat právě poničené proteiny. Jak se takhle mohly přeměnit?
Tento problém začíná již na úrovni některých genů. Specifické mutace deformují proteiny do jiných formací. Tyto proteiny pak zlobí, nevykonávají svou práci, a tak úplně zničí čistící procesy v buňce.
Jak uchránit zdravé proteiny
Jedním z nejznámějších proteinů je presenilin-1, který je součástí produkce amyloidu beta při jeho vynětí z většího celku zvaného APP. Chyby v tomto proteinu způsobují vzácnou dědičnou formu Alzheimerovy choroby, která se projevuje již v mladším věku. Tým Any Marie Cuervo z Albert Einstein College of Medicine zjistil, že kromě výroby amyloidu beta presenilin-1 pomáhá kontrolovat kyselost lysozomů. Jeho abnormální formy ničí schopnost buňky čistit odpad a ta pak naopak akumuluje zdeformované proteiny. Tyto poznatky jen potvrdily, že potenciální terapie by měla buňkách pomáhat ničit shluky patogenním molekul.
Další výzkum, tentokrát týkající se Parkinsonovy a Huntingtonovy choroby, odhalil další proteiny, jejichž mutace maří veškeré snahy o vyčištění prostoru kolem neuronů. Skupina Any Cuervo zjistila, že protein, často spojovaný s dědičnou verzí Parkisonovy choroby, blokuje lysozomální kanály, což umožní proteinu alpha-synucleinu se hromadit v oblastech mozku, které mají na starost motorické funkce. Oproti tomu huntingtin, protein způsobující Huntingtonovu chorobu, není jen její spoustěč. Zastává velmi důležitou funkci právě při čistění.
„Dalším krokem je pokusit se zdravým proteinům ulehčit čistění. Bohužel, tak jako můžete doma vysávat vysavačem, nebo stírat podlahy, je i v buňce mnoho různých způsobů a je potřeba si jeden vybrat.
Sázka na gardedámu
Jeden typ autofagie zachycuje rozložené kousky patogenního materiálu do váčků a posílá je do lysozomů. Další způsob používá gardedámu, která špatné proteiny dopraví skrze speciální tunel do lysozomů.
Před několika lety vědci také vyvinuli chemickou látku, která buňce pomáhá vytvářet více komponentů pro stavbu tunelů. Když ji zkoušeli, ihned se aktivovala autofagie s použitím gardedámy, aniž by použila jiný způsob. V dalších, ještě nepublikovaných, studiích dokonce zmírňovala úzkost, deprese a zlepšovala paměť u myších subjektů.
Bohužel tento model má i svoje problémy, stává se, že si “gardedáma“ splete poškozený protein, který se hromadí v mozku postiženém Alzheimerem, s jeho za normálních okolností volnou strukturou a snaží se jej vrátit na mikrotubuly, kam patří, i když by jej měla poslat ke zničení.“ vysvětluje profesorka Cuervo. Léčivé molekuly
Největším problémem zůstává velikost tzv. léčivých molekul, které musí být tak malé, aby pronikly až do mozku. Dalším zádrhelem je možné ovlivnění dalších procesů v buňce, což by jí mohlo víc ublížit nežli pomoci. Nicméně některé látky podporující autofagii se již dostaly do fáze testování na lidech.
Jedna z nich, rilmenidine, je obvykle předepisována proti vysokému tlaku. Vědci nedávno dokončili nultou fázi klinického testování této látky na 16 dospělých Britech s Huntingtonovou chorobou. Výsledky výzkumu University of Cambrigde ještě nebyly zveřejněny, ale také izraelská biotechnická společnost Bioblast Pharma již rozjíždí první fázi klinických testů s látkou trehalose, cukrem, nacházejícím se v rostlinách, houbách a bezobratlých.
|
