Historie
Slavný obraz Hieronyma Bosche „Odstraňování kamene šílenství“ (též známý pod názvem „Léčba bláznovství“; obr. 1) by mohl sloužit jako umělecký předobraz počátků psychochirurgie a stimulačních metod v psychiatrii. Poznání, že úrazy hlavy, záchvaty nebo vysoké horečky mohou zlepšovat duševní nemoci, je však mnohem staršího data. Již Hippokrates zaznamenal, že záchvaty vyvolané malárií u duševně nemocných mohou vyléčit duševní chorobu. Ke stejným závěrům došli i ve středověku lékaři při sledování účinků záchvatů vysokých horeček, například při epidemii cholery v ústavech pro duševně choré. V průběhu času se pak objevila hypotéza o vzájemné inkompatibilitě dvou nemocí, schizofrenie a epilepsie. Ta, ač později vyvrácená, také stála u zrodu prvních stimulačních „šokových“ terapeutických metod na počátku 20. století: malarioterapie v léčbě neurosyfilis (Julius Wagner von Jauregg, 1917), inzulinových kómat a konvulzí v terapii schizofrenie (Manfred Sakel, 1927), metrazolových konvulzí v léčbě schizofrenních a afektivních psychóz (Ladislaus von Meduna) a elektrokonvulzivní terapie (Ugo Cerletti a Lucio Bini, 1937).
Z nich nám až donedávna v psychiatrii zůstala k dispozici jediná stimulační terapeutická metoda, elektrokonvulze (EKT). Od 30. let 20. století prodělala celou řadu modifikací, které z ní učinily jednu z nejefektivnějších a současně nejbezpečnějších léčebných modalit zejména v léčbě těžkých a farmakorezistentních afektivních a psychotických poruch. V poslední dekádě si ale psychiatři nově osvojili některé nové stimulační metody, které původně využívali převážně neurologové.

Repetitivní transkraniální magnetická stimulace
První z nich je transkraniální magnetická stimulace a její modifikace s opakovanou aplikací stimulů, repetititivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS). Tato nejméně invazivní z nových stimulačních metod je i u nás schválená v indikaci terapie depresivního onemocnění. Její princip spočívá v aplikaci pulzního magnetického pole cívkou přiloženou na povrch hlavy (obr. 2). Magnetické pole volně přechází přes lebku a v mozku indukuje vznik elektrického potenciálu, který způsobuje depolarizaci neuronů. V závislosti na nastavené frekvenci (přibližně v rozmezí od 0,5 Hz do 20 Hz) tak dokážeme ovlivňovat lokalizované oblasti mozkového kortexu do vzdálenosti asi 2-3 cm od cívky. Vysokofrekvenční magnetická stimulace (>1 Hz) zvyšuje korovou excitabilitu, krevní průtok a vychytávání glukózy, nízkofrekvenční (?1 Hz) „stimulace“ kortikální excitabilitu inhibuje. Intenzita stimulace je udávána v procentech motorického prahu, což je nejmenší intenzita magnetického pole, která již vyvolá odpověď detekovatelnou elektromyograficky na periferii. Trvání jedné série stimulů se obvykle pohybuje mezi 2-10 s, klidové intervaly mezi jednotlivými sériemi jsou 5-60 s, celkový počet sérií během jednoho sezení je 5-40. Potenciálně nejzávažnějším nežádoucím účinkem je riziko epileptického paroxysmu.
V Psychiatrickém centru Praha je rTMS využívána kromě léčby deprese i k experimentálním účelům. Sleduje se schopnost magnetické stimulace ovlivnit kognitivní funkce anebo klinickou symptomatologii obsedantně kompulzivní poruchy aj. Pozoruhodných výsledků dosáhla zejména skupina pod vedením doc. Horáčka při léčbě chronických, farmakorezistentních sluchových halucinací pomocí rTMS.

Magnetická konvulzivní terapie
To, co je obávaným nežádoucím vedlejším účinkem při rTMS, je terapeutickým prostředkem při aplikaci magnetické konvulzivní terapie (magnetic seizure therapy, MST). Jejím cílem je při frekvenci vyšší než 50 Hz a maximálním výkonu indukovat záchvaty klinicky ekvivalentní záchvatům při elektrokonvulzi. Jejich předpokládanou výhodou oproti EKT je lepší kontrola intracerebelárního proudu a absence případných kognitivních nežádoucích příznaků. První MST byla aplikována pacientce s depresivním onemocněním v roce 2000. V současnosti běží srovnávací studie MST a EKT, kterou vede průkopnice této metody Sarah Lisanby v New Yorku. První předběžné výsledky naznačují, že MST může pozitivně ovlivnit depresivní příznaky. Navíc neuropsychologické testy ukazují minimální negativní efekt na kognitivní funkce. Podle kvantitativního EEG magnetická terapie, na rozdíl od EKT, vyvolává méně robustní iktální expresi a menší postiktální supresi; liší se také v délce záchvatů. Kromě definitivního potvrzení antidepresivního efektu MST zbývá rovněž vyřešit řadu dalších otázek, jako jsou nastavení optimálních parametrů stimulace, optimální místo aplikace, dávkování v akutní a udržovací terapii, identifikovat cílovou populaci pacientů a najít prediktory terapeutické odpovědi.
Hluboká mozková stimulace
Hluboká mozková stimulace (deep brain stimulation, DBS) patří mezi invazivní metody, které se přímo a cíleně pokoušejí ovlivnit elektrickou aktivitu mozku. DBS se v neurologii používá především k léčbě esenciálního tremoru a Parkinsonovy choroby. Experimentálně se také zkouší v léčbě refrakterní epilepsie, bolesti, dystonie, u stavů po úrazech mozku a vegetativních stavech. Princip spočívá v neurochirurgickém stereotaktickém zavedení elektrod do předem určené lokalizace (thalamus u tremoru, globus pallidum u Parkinsonovy choroby). Elektrody jsou stimulovány pomocí pulzního generátoru, který je implantován pod kůži na hrudi nemocného. Stimulátor je naprogramován pomocí počítače tak, aby vysílal pravidelné impulzy k implantovaným elektrodám. Lze jej ovládat také zevně, zapnout a vypnout pomocí magnetu. Stimulační frekvence je v rozmezí 2-185 Hz, napětí 0-10,5 voltu a šířka pulzů 60-450 µsec. Hlavní výhodou DBS oproti klasickému neurochirurgickému zákroku je její reverzibilita. Přesný mechanismus účinku DBS není dosud objasněn. Vedlejší účinky jsou spojeny buď s chirurgickým zákrokem (záchvaty, krvácení, infekce), elektrodami (zlomení elektrod, přerušení spojení, pohyb elektrod nebo jejich porucha), anebo nejčastěji s vlastní stimulací (parestézie, svalové kontrakce, dysartrie, diplopie, změny nálady nebo kognitivních funkcí), ty ale bývají reverzibilní.
V psychiatrii se nabízí uplatnění DBS zejména v terapii rezistentní obsedantně kompulzivní poruchy (OCD). OCD je charakterizována zvýšeným metabolismem glukózy a perfuzí v mediálním a orbitofrontálním kortexu, předním cingulu, nucleus caudatus a částečně v thalamu. Závažné formy farmakorezistentní OCD jsou také dodnes jednou z mála psychiatrických indikací ke stereotaktickým neurochirurgickým zákrokům např. pomocí gama nože. Zatím byla publikována pouze kazuistická sdělení popisující zlepšení příznaků po implantaci elektrod do přední větve capsula interna u nemocných s OCD a také u nemocných s Parkinsonovou chorobou, kteří měli současně OCD symptomy. Přestože první výsledky jsou povzbudivé, účinnost DBS v léčbě obsesí a kompulzí musí teprve prokázat právě probíhající studie.

Stimulace nervus vagus
Na obdobném principu jako DBS je založena stimulace nervus vagus (vagus nerve stimulation, VNS), kdy implantovaný pulzní generátor vysílá elektrické pulzy k elektrodě přichycené k levé větvi nervus vagus v krční oblasti (obr. 3). Po operačním zákroku, při kterém je implantován hermeticky uzavřený stimulátor v titanovém pouzdře a elektroda (obr. 4), jsou jednoduchým programováním nastaveny stimulační parametry. Systém může pracovat v rozmezí 1-145 Hz, s proudem 0-12 mA a šířkou pulzu mezi 130-1000 µsec. Životnost baterie stimulátoru se odhaduje na 5-10 let. Na základě nastavení vysílá generátor automaticky pulzy, ale i pacient sám může podle potřeby zevně stimulaci kontrolovat pomocí příručního magnetu (zapnout a vypnout).
VNS je používána především v neurologii k terapii refrakterních epileptických paroxysmů. V psychiatrii se začíná uplatňovat v léčbě deprese. O mechanismu ovlivnění depresivních příznaků aferentní vagovou projekcí se spekuluje. Změny perfuze a aktivity konkrétních mozkových struktur během VNS však potvrdily zobrazovací metody pozitronové emisní tomografie a magnetické rezonance. VNS rovněž ovlivňuje polysomnografický záznam spánku u deprese. Skutečností však je, že na počátku uvedení VNS do psychiatrie stála ojedinělá pozorování zlepšení nálady u stimulovaných pacientů s epilepsií. Až 44 % nemocných udává po jednom roce terapie náladu jako lepší nebo výrazně zlepšenou, a to nezávisle na snížení frekvence záchvatů. Otevřená kazuistická pozorování pak přinesla i objektivní potvrzení subjektivních údajů. Nejčastěji pozorovanými vedlejšími účinky, kromě chirurgických komplikací, jsou změny hlasu (chrapot), kašel, faryngitida, bolesti, dyspnoe, bolesti hlavy, dyspepsie, nauzea, zvracení, parestézie.
Výsledky první otevřené studie VNS u chronické a rekurentní deprese ukázaly, že po akutní (12týdenní) aplikaci se v souboru 59 nemocných zlepšilo 34 % pacientů podle škály Montgomery-Asbergové (MADRS) a 31 % podle Hamiltonovy škály pro depresi (HRSD);
15 % z nich dosáhlo plné remise. Zajímavé jsou i výsledky kontinuálního sledování: po 1 roce další stimulace stoupl počet respondérů podle HRSD na 45 % a počet pacientů v remisi na 27 %. Dosažený efekt zůstal stabilní i po dvou letech VNS (43 %, respektive 21 %). Konečné výsledky první dvojitě slepé, placebem kontrolované studie u chronicky nemocných depresivních nemocných nejsou dosud k dispozici, nicméně předběžné výsledky u 235 nemocných po krátkodobé, 10týdenní stimulaci ukázaly, že po VNS se zlepšilo
15 % pacientů (10 % po placebu). Po ukončení akutní fáze byli všichni nemocní stimulováni aktivně a po 1 roce bylo respondérů podle HRSD už 35 %. Kromě antidepresivního efektu se také sleduje vliv VNS na kognitivní funkce. První nálezy naznačují, že je nejen nezhoršuje, ale v některých testech je může i zlepšovat. V jediné malé otevřené studii byla VNS dokonce aplikována deseti nemocným s Alzheimerovou chorobou s pozitivním efektem na kognici po 3 a 6 měsících.
V Psychiatrickém centru Praha jsme v roce 2004 díky firmě Cardion získali možnost implantovat první stimulátor nervus vagus Cyberonics k léčbě deprese v České republice. MUDr. Martin Bareš aplikoval VNS u ambulantního pacienta s chronickou rekurentní depresí:

J. V., muž, 45 let, v plném invalidním důchodu z psychiatrické indikace. V rodinné anamnéze se dcera léčí rovněž pro deprese. Ve 38 letech prodělal otřes mozku, jinak somaticky vážněji nestonal. Absolvent gymnázia, VŠ nedokončil pro psychické obtíže. Psychiatricky se léčí pro deprese od
15 let, ambulantně i opakovaně hospitalizován na psychiatrii, jednou se pokusil o sebevraždu. V terapii vystřídal celou řadu antidepresiv, opakovaně podstoupil EKT, absolvoval rTMS. Od listopadu 2004 relaps, depresivní, poruchy vůle, soustředění, zpomalený. Diagnóza je rekurentní depresivní porucha.

Přehled dosavadní terapie VNS:
26. 11. 2004: implantován stimulátor VNS na neurochirurgickém odd. ÚVN Střešovice.
10. 12. 2004: zahájena stimulace (0,25 mA, 20 Hz, 500 msec, on time 30 sec, off time 5 min). Medikace: escitalopram 20 mg, trazodon 150 mg, lamotrigin 100 mg.
17. 12. 2004: kontrola: nutkání ke kašli, obtíže s polykáním. Zvýšena intenzita na 0,50 mA.
30. 12. 2004: stimulace bez obtíží, občas kašel, pocit dušnosti při stimulaci. Depresivní, medikace idem. Zvýšena intenzita na 0,75 mA.
14. 1. 2005: zůstává depresivní, poruchy soustředění. Stimulaci toleruje. Zvýšena intenzita na 1 mA.
4. 3. 2005: v posledních 2 týdnech se cítí podstatně lépe. Lépe toleruje VNS, už může i jíst a pít vše, jen stále se mu každých 5 minut oslabuje hlas do chrapotu vždy asi na 30 s, ale nevadí mu to. Zlepšena chuť k jídlu, už nehubne. Trvají poruchy soustředění. Zvýšena intenzita na 1,25 mA.

Shrnutí
První aplikace VNS v léčbě chronické deprese v ČR nám umožnila získat cenné zkušenosti a zůstat v kontaktu s mezinárodními trendy. Krátký čas od aplikace zatím neumožňuje činit obecnější závěry. Nicméně se zdá, že i v naší kazuistice lze pozorovat trend popisovaný v literatuře: nárůst antidepresivního efektu v čase.
Je nepochybné, že nové stimulační metody slibně rozšiřují terapeutické možnosti v psychiatrii, zejména v léčbě afektivních poruch, a v druhém plánu přibližují psychiatrii „velké“ medicíně. Kromě vlastních metodologických úskalí se však navíc aplikace stimulačních a invazivních metod v psychiatrii musí vyrovnávat i s celou řadou etických problémů a předsudků. Stigma s sebou nese nejen psychochirurgie z dob extenzivní aplikace frontální lobotomie, metody, kterou moderní psychiatrie dávno odvrhla, ale i aplikace elektrokonvulzivní terapie. Důležité proto budou výsledky kontrolovaných prospektivních studií, které nám mohou nejen pomoci začlenit nové stimulační metody do naší terapeutické výbavy, ale také přesvědčit odbornou a laickou veřejnost o jejich přínosu a bezpečnosti.

Psychiatrické centrum Praha,
3. lékařská fakulta UK, Praha
Centrum neuropsychiatrických studií

Doporučená literatura
Kopeček M, Bareš M, Horáček J, Záleský R, Škrdlantová L, Švarc J. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) v léčbě farmakorezistentní deprese. Kazuistická série. Psychiatrie 2003;7(3):168-172.
Lisanby SH, Morales O, Payne N, Kwon E, Fitzsimons L, Luber B, Nobler MS, Sackeim HA. New developments in electroconvulsive therapy and magnetic seizure therapy. CNS Spectrum 2003;8:529-536.
Greenberg BD, Rezai AR. Mechanisms and the current state of deep brain stimulation in neuropsychiatry. CNS Spectrum 2003;8:522-526.
George MS, Sackeim HA, Rush AJ, Marangell LB, Nahas Z, Husain MM, Lisanby S, Burt T, Goldman J, Ballenger JC. Vagus nerve stimulation: a new tool for brain research and therapy. Biol Psychiatry 2000;47:287-295.