| Prof. MUDr. Vladimír Vonka, DrSc.: Musíme prosadit očkování všech mladých dívek! |
|
Irena Jirků |
| SANQUIS č.91/2011, str. 80 |
| Revoluční krok v historii medicíny. Vědci, obvykle střízliví a věcní, v tomto případě nešetří superlativy. Objev lidských papillomavirů jako původce karcinomu děložního čípku a následný vývoj preventivní protinádorové vakcíny považují za zásadní mezník. K jeho dosažení přispěla významnou měrou i rozsáhlá studie, která byla v letech 1975 až 1983 realizována v tehdejším Československu. Vedli ji profesor Vladimír Vonka a již zesnulý profesor Jiří Kaňka.
|
|
Celý život se věnujete výzkumu. Nikdy vám nechyběl kontakt s nemocnými, klinická praxe a ten neopakovatelný pocit, když někomu pomůžete?
Ten pocit jsem zažil, vím, na co se ptáte. Je úžasné cítit, že jste přispěl k záchraně lidského života.
Přesto jste vsadil na vědu.
Už na medicínu jsem šel s tím, že budu pracovat ve virologii. Výzkumné práci jsem záhy propadl a musím říct, že mé očekávání nebylo zklamáno.
Žádná prohra?
Množství proher a množství zklamání! A skutečných výher je hodně málo. Ale výzkumná práce má pro mne pořád své vzrušení! Asi největší nastává, když nějakou hypotézu vyvrátíte. Když objevíte něco naprosto nečekaného. Náhoda hraje ve vědě velkou roli. Jak jsem se nedávno dozvěděl z okouzlující knížky E. Norrbyho o Nobelových cenách, téměř všechny byly uděleny za náhodné nebo intuitivní objevy. Jejich původci dokázali vybočit ze stereotypu a rozpoznat zásadní novost svých pozorování. Třeba německý vědec Harald zur Hausen. Když začal uvažovat o papillomavirech jako o možném původci rakoviny děložního čípku, postupoval více méně intuitivně, zatímco ostatní šli jiným směrem a jemu se takřka smáli. A vidíte – nakonec právě on dokázal objasnit původ karcinomu děložního čípku.
|
|
|
Kdy se vůbec poprvé objevila hypotéza, že karcinom děložního čípku je infekční onemocnění?
Už někdy v 19. století si italský lékař Rigoni Stern všiml, že touto nemocí trpí velmi často prostitutky, ale prakticky nikdy jeptišky. Své pozorování publikoval, ale jeho práce upadla v zapomnění a až v polovině 20. století ji zase vědci znovu objevili. To už propuklo všeobecné pátrání, řada epidemiologických studií přinášela pádné důkazy, že karcinom děložního čípku je infekčním onemocněním.
Jaké důkazy?
Potvrzovaly souvislost mezi touto nemocí a stylem sexuálního života. Ženy, které mají více sexuálních partnerů, jsou více ohroženy než ženy s jedním partnerem. To byl první důkaz. Další faktor – větší riziko je u žen, které začínají brzy se sexuálním životem. A od těchto pozorování se pak odvinula hypotéza, že by se mohlo jednat o nemoc infekčního původu, která se přenáší pohlavním stykem. Od padesátých let minulého století se tedy prověřovala všechna známá sexuálně přenosná agens. Bez výsledku ovšem. Až na konci šedesátých let dvě americké skupiny – jedna vedená doktorem Nahmiasem v Atlantě a druhá v čele s profesorem Melnickem v Houstonu – zaznamenaly, že ženy, které trpí rakovinou děložního čípku, mají podstatně častěji než zdravé ženy protilátky proti viru herpes simplex typu 2 čili HSV2.
|
|
Proti viru herpes? Ale ten přece způsobuje opary na ústech.
Máte pravdu. To je herpes simplex typu 1, neboli orální. Pak ale ještě existuje druhý typ, který se označuje jako genitální. Tyto viry jsou si velice podobné, sdílejí spoustu antigenů, ale v biologických vlastnostech se liší. Genitální, jak už název napovídá, se přenáší sexuálním stykem a orální hlavně líbáním, protože se dostává do slin.
A co má tedy herpex simplex společného s rakovinou?
To jsme se snažili – po publikování těch dvou amerických studií – v roce 1968 zjistit. Měl jsem štěstí, že jsem v té době působil zrovna na houstonské Baylorově univerzitě. Když jsem se na konci roku 1969 vrátil domů, byl jsem rozhodnut, že se do studia tohoto problému pustím. Pobídl nás k tomu i další objev profesora Rappa, který na Pensylvánské státní univerzitě v Hershey prokázal, že HSV2, když se inaktivuje UV světlem, není schopen vytvořit infekční potomstvo, ale je schopen maligně transformovat buňky hlodavců. Tahle práce nás ohromně vzrušila. Byli jsme první, kdo Rappovy výsledky potvrdili, transformovali jsme buňky křečků inaktivovaným virem HSV2 a získali jsme několik linií, které vyvolávaly maligní nádory. To byl velmi silný důkaz, že virus má maligní potenciál. Přibyly desítky dalších séro-epidemiologických studií, které vesměs ukazovaly, že ženy s karcinomem děložního čípku vykazují významně vyšší výskyt protilátek proti HSV2 než ženy zdravé. Epidemiologické charakteristiky šíření viru a tohoto onemocnění se shodovaly, ale...
... ale?
Ale! Když se virologové pokoušeli prokázat přítomnost virové DNA v nádorových buňkách, většině – včetně nás – se to nedařilo. Přítomností virové genetické informace se totiž vyznačovaly do té doby známé zvířecí nádory virového původu a absence jednoznačného důkazu, že tomu tak je v systému HSV2–karcinom čípku, budila určité pochybnosti. Ty však z velké části rozptýlili pracovníci v Heidelbergu vedeni zur Hausenem. Identifikovali u viru HSV2 enzym, který má mutagenní schopnosti, a navrhli, že HSV2 působí podobně jako chemické karcinogeny. Zur Hausen po určitou dobu věřil, že vznik nemoci je dán společnou aktivitou papillomavirů a HSV2. Hypotéza byla přijatelná i pro největší skeptiky.
Proto jste se pustil s profesorem Kaňkou do své studie?
Začali jsme promýšlet, jaké konečné důkazy snést, aby bylo jasně prokázáno, že HSV2 je příčinou nemoci. Kdyby měl být virus etiologickým činitelem, tak musí infekce předcházet vzniku nemoci. To nebylo zřejmé ze studií, v nichž se srovnávaly pacientky se zdravými ženami. Čili, soudili jsme, když budeme studovat populaci zdravých žen a tu si rozdělíme na ty, které byly v minulosti infikovány HSV2, a na ty, které infikovány nebyly, tak v průběhu let musíme zaznamenat u infikovaných častější výskyt neoplastických změn. Pokud ne, bylo by zřejmé, že virus a rakovina spolu nesouvisejí.
Kolik žen se musí do takové studie zapojit, aby mohla být dostatečným důkazem pro celý vědecký svět?
S kolegou Jiřím Kaňkou jsme se rozhodli provést prospektivní studii. Mysleli jsme si, že ji budeme realizovat ve spolupráci s houstonskou skupinou a s WHO. Proto také přijel do Prahy profesor Melnick. Společně jsme došli k závěru, že musíme sledovat aspoň deset tisíc žen, abychom dostali statisticky významná čísla.
Deset tisíc žen? Ty měly být všechny z Československa?
Ano, ale vznikly komplikace. Představte si rok 1973 a my plánujeme spolupráci s americkými vědci a s WHO. Možná by se to i podařilo, byť doba takové spolupráci nepřála, kdyby WHO, respektive její agentura v Lyonu, od záměru nakonec neodstoupila s tím, že důkazy potvrzující vztah HSV2 ke karcinomu děložního čípku jsou už natolik silné, že tak nákladnou studii není třeba provádět. Zbyli jsme s Melnickem sami, poslali jsme návrh na ministerstvo – a to, nebo nějaký vyšší orgán, mezinárodní studii zamítlo. Zároveň nám však sdělili, že nemají nic proti tomu, aby studie byla realizována jako národní projekt, bez účasti Američanů.
Šli jste do toho, protože jste chtěli vyvrátit hypotézu o herpes simplex 2?
Nikoli! To je ten paradox! Já, ale i ostatní zúčastnění jsme byli hluboce přesvědčeni, že HSV2 je skutečným původcem karcinomu děložního čípku. Doufali jsme, že poskytneme konečný, rozhodující důkaz pro jejich etiologické spojení.
A nakonec jste tuto hypotézu vyvrátili.
Tak už to ve vědě bývá. To je právě ono největší vzrušení, které přináší vědecká práce, že se objeví něco zcela nečekaného! Souhlasím s velkým filozofem vědy 20. století Karlem Popperem, že věda postupuje vpřed vyvracením hypotéz. Děje se tak často proti očekávání těch, kteří bádají. To byl i náš případ. Věřili jsme, že hypotéza o klíčové roli HSV2 v patogenezi nemoci je správná. Proto jsme také současně začali vyvíjet očkovací látku proti viru herpes simplex. Protože šlo o potenciálně nádorový virus, jehož onkogenní potenciál je nesen virovým genetickým materiálem, postupovali jsme nekonvenčním způsobem. Virové částice jsme rozbíjeli a izolovali jejich proteiny, které byly prakticky prosty DNA. Obě studie jsme měli naplánované na sedm let tak, aby se v určitý moment, někdy začátkem roku 1982, sešly. Neskromně jsme doufali, že současně prokážeme souvislost mezi virem a rakovinou a nabídneme technologii k přípravě preventivní očkovací látky.
|
|
|
To byl smělý plán. Jak se mohl realizovat v podmínkách socialistického zdravotnictví?
Neměli jsme to snadné, na druhé straně tehdejší organizace zdravotnictví vyhovovala provedení velké epidemiologické studie. Ale potíží bylo mnoho, některé se zdály nepřekonatelné. Tak například jsme s kolegou Kaňkou spočítali, že potřebujeme dvě ordinace a dva kvalifikované gynekology, kteří se vyznají v kolposkopii a kteří budou pro nás pracovat na celý úvazek, pak další lékaře cytology a histology a také psychology, kteří po gynekologickém vyšetření a odběru materiálu získají informace o intimních stránkách života vyšetřovaných žen. O každé ženě jsme nasbírali okolo 150 údajů. Každé byl přidělen číselný kód a všechny odpovědi byly kódovány, aby nemohlo dojít k zneužití jakékoli informace. A museli jsme sehnat počítač, do kterého byly průběžně všechny informace ukládány a s jeho pomocí později zpracovány. Nevím, jestli si dovedete představit, jak tehdy vypadaly počítače a kolik jich v této zemi bylo.
Ne, to si skutečně nedovedu představit.
Jeden výkonný počítač měli v tehdejším Institutu hygieny a epidemiologie, ale byl zcela zahlcen jinými úkoly. Naštěstí se nám podařilo získat biostatistika Jiřího Jelínka, jednoho z lidí, kteří u něj měli rozhodující slovo, aby vstoupil jako spolupracovník do naší studie. Pak bylo potřeba zajistit spolupráci velké cytologické laboratoře se stálým týmem a také kvalitní histologickou laboratoř... V naší laboratoři jsme vyvíjeli nový zpřesňující sérologický test pro detekci protilátek k HSV2 a posléze jsme provedli a vyhodnotili sérologická vyšetření vybraných ser. Většina ostatních spolupracovníků byli externisté různého typu, pro něž jsme museli sehnat peníze z rozpočtu ministerstva zdravotnictví. Trvalo dva roky, než se nám podařilo tým sestavit.
Jak jste získali 10 000 dobrovolnic?
Potřebovali jsme získat deset tisíc žen, a to nahodilým výběrem. Najali jsme tehdy jednoho důchodce, jmenoval se pan Čáp, který nedělal nic jiného, než navštěvoval tehdejší Národní výbor pro Prahu 10 a vypisoval z voličských seznamů každou pátou ženu ve věku 25 až 45 let. V prosinci 1975 jsme poslali první skupině zvací dopis. Plánovali jsme, že každá žena, která do studie vstoupí, bude v dvouletých intervalech vyšetřena třikrát. Když se při vstupní prohlídce ukázalo, že má na čípku nějaké patologické změny, byla samozřejmě vyšetřena a předána do péče dalším odborníkům, ale ze studie jsme ji museli vyloučit.
Kolik oslovených přišlo k první prohlídce?
Jen asi dvacet procent. To byl pro nás šok! Došlo nám, že jich musíme zvát daleko víc. Anebo zkusit pozvat tutéž ženu víckrát. A tak jsme se dohodli s panem Čápem, že je pozve znovu. Na druhý dopis reagovalo přibližně deset procent. Opakovali jsme zvaní až desetkrát. Některé ženy přišly až na deváté vyzvání. A kdo nepřišel na deváté, na desáté a další nereagoval. Postupně jsme zjistili, že jsme s to získat okolo 40 % vyzvaných žen. Museli jsme jich proto pozvat celkem 25 tisíc. Nakonec jsme měli v souboru skoro jedenáct tisíc žen. Všechny jsme vyšetřili a po dvou letech začalo nové kolo.
A zachytili jste už nějaké onemocnění?
V prvním kole jsme našli 15 karcinomů. Vesměs šlo o časné stadium nemoci, všechny ženy byly úspěšně operovány a pokud nezemřely na něco jiného, žijí dodnes. U původně zdravých žen jsme zachytili 6 karcinomů a přes 90 pokročilých prekanceróz. Na tyto pacientky jsme se pak soustředili a začali pátrat po hlavních rizikových faktorech.
Potvrdila se hypotéza?
Potvrdilo se, že hlavními rizikovými faktory jsou promiskuita, časný sex do 18 let a – kouření. To jsme nečekali. Ženy, které kouřily denně více než deset cigaret, byly ohroženy nejvíce. Chtěl jsem neprodleně publikovat toto zjištění, ale kolega Kaňka mi to rozmluvil. Argumentoval věcně: kouření má na svědomí 90 % rakoviny plic, ale rakovina děložního čípku? Znělo to skutečně nepravděpodobně. Asi za půl roku nato vyšla americká epidemiologická práce, která dokládala, že kouření zvyšuje riziko vzniku rakoviny děložního čípku. Postupně se zjistilo, že některé karcinogeny z cigaretového kouře se na děložním čípku vylučují nebo hromadí. Zaváhali jsme a přišli o prioritu.
|
|
Prof. MUDr. Vladimír Vonka, DrSc. (*1930)
Svůj první vědecký úkol začal řešit v roce 1956 na oddělení virových neuroinfekcí tehdejšího Ústavu epidemiologie a mikrobiologie, účastnil se prací, které souvisely s vývojem a kontrolou vakcín proti obrně. V 60. letech se soustředil na viry chřipky, v roce 1964 absolvoval roční studijní pobyt na Department of Virology and Epidemiology, Baylor College of Medicine v americkém Houstonu, spolupracoval s předním virologem J. L. Melnickem a poprvé se setkal s onkoviry. V letech 1968–69 pracoval tamtéž jako hostující profesor virologie.
V roce 1984 publikoval společně s prof. Jiřím Kaňkou a dalšími závěry studie, kterou vyvrátili hypotézu o etiologickém vztahu HSV2 ke karcinomu děložního čípku. Jejich závěry urychlily následný výzkum papillomavirů.
V roce 1991 zakotvil se svým Oddělením experimentální virologie v Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze. Vědci se zde nadále věnují výzkumu papillomavirů a experimentálně pracují na vývoji terapeutických protinádorových vakcín. Profesor Vonka pak především zkoumá možnosti imunoterapie chronické myeloidní leukémie.
|
|
Vzpomínáte si ještě na moment, kdy jste pochopili, že virus HSV2 není ten, který způsobuje rakovinu děložního čípku?
Velmi dobře, jako by to bylo dnes. Všechny sérologické výsledky získané jednak všeobecně používaným mikroneutralizačním testem, jednak novým zpřesňujícím testem, který jsme vyvinuli v naší laboratoři, jsme zaslali spolupracujícímu biostatistikovi Jiřímu Jelínkovi. Serologické výsledky uložil do počítače a naši osmiletou práci zpracoval za 27 a půl minuty. Dnes by to byla minuta, ale pro nás i ta půlhodina byla zázrak. Netrpělivě jsem ono odpoledne čekal, kdy se kolega Jelínek objeví. Vzpomínám, jak přišel úplně bledý a řekl: „Mezi ženami, které onemocněly, a těmi, které zůstaly zdravé, je incidence protilátek k HSV2 úplně stejná.“ Předal mi štos tabulek a odešel. Nechápal jsem. Co jsme mohli zkazit? Do onoho momentu jsem byl skálopevně přesvědčen, že potvrdíme roli viru herpes simplex typu 2. Půl hodiny jsem seděl bez hnutí, pak jsem šel k oknu, měl jsem z budovy Orionky, kde naše oddělení tehdy sídlilo, výhled na Pankrác. A najednou mi blesklo hlavou: Je to jednoduché, HSV2 nemoc nevyvolává! To bylo jako onen často vzpomínaný blesk z čistého nebe.
Věda je pro vás velká vášeň, že?
Jak bych to řekl? Byl to pro mě vrcholný okamžik. Výsledky jsme sepsali a poslali do tisku.
A následoval celosvětový skandál?
Čekal jsem spoustu připomínek, ale obě naše práce byly přijaty do tisku bez problémů a vyšly začátkem roku 1984 v prestižním odborném časopise International Journal of Cancer. Ve stejné době zur Hausen konečně přinesl rozhodující důkazy o účasti papillomaviru při vzniku karcinomů děložního čípku. Prokázal přítomnost DNA nových typů lidských papillomavirů v nádorových buňkách. Trvalo však ještě nějakých deset let, než byl etiologický vztah mezi papillomaviry a karcinomem děložního čípku nade vši pochybnost potvrzen. Cesta k vakcíně tak byla otevřena.
Kam se výzkum ubírá dnes?
Vakcíny vyráběné v současné době dvěma zahraničními firmami patří mezi nejkvalitnější očkovací látky, jaké byly kdy připraveny. Mají minimální reaktogennost a přitom maximální účinek. Ovšem – vakcína je stále poměrně drahá. Druhou nevýhodou je, že papillomavirů, které mohou vyvolat karcinom děložního čípku, je 20 nebo možná 25, a vakcína obsahuje pouze dva, a to typy 16 a 18. Ty jsou ze všech papillomavirů nejnebezpečnější. Dohromady zodpovídají za 70 procent případů. Nicméně část žen, která je infikována jinými, poměrně vzácnými karcinogenními typy, chráněna není. I vakcinované ženy by se měly tedy dále podrobovat preventivním prohlídkám, byť je u nich pravděpodobnost vzniku nemoci dramaticky snížena. Dnes se pracuje na vývoji vakcín, které by pokryly až 95 % případů. I tak však představují používané vakcíny jeden z největších úspěchů onkologického výzkumu všech dob.
Který se ovšem projeví nejdříve za 20 let.
To je třetí nevýhoda. Inkubační doba nemoci je nejčastěji 20 až 30 roků, čili efekt očkování se projeví prudkým snížením nemocnosti až s odstupem času. To činí vakcínu politicky málo zajímavou. Velmi nás tedy mrzí, že se nám dosud nepodařilo prosadit v České republice plošné očkování dívek ve věku před započetím sexuálního života. Ale věřím, že dříve či později se přiřadíme k těm zemím, které takto systematicky očkují.
|
|
|
|
 |
obsah čísla 91 |
 |
ročník 2011 |
|
témata |
|
| SANQUIS PLUS |
|
| GALERIE SANQUIS |
|
| PORADNA |
|
|
