| Vakcinace proti karcinomu děložního hrdla (91-92/2011) |
|
MUDr. Tomáš Fait Ph.D. |
| SANQUIS č.91/2011, str. 84 |
| Možnost nechat se očkovat proti karcinomu hrdla děložního se v České republice stejně jako ve světě objevila v prosinci roku 2006. Tehdy byla po několika letech klinických zkoušek na trh uvedena kvadrivalentní vakcína Silgard.
|
|
Toto očkování chrání proti karcinomu hrdla děložního, ale také proti dalším karcinomům spojeným s infekcí lidskými papillomaviry (HPV) typu 16 a 18, jako jsou karcinom pochvy, vulvy a jejich přednádorové léze, a proti genitálním bradavicím vyvolaným infekcí HPV6 a 11. O rok později byla uvedena bivalentní vakcína Cervarix, která chrání proti karcinomu hrdla děložního vzniklému působením HPV typu 16 a 18.
Na konci roku 2010 bylo u nás naočkováno 145 tisíc žen, tedy přibližně 12 % žen a dívek z cílové skupiny ve věku 9–26 let, z nich 71 % si vybralo kvadrivalentní vakcínu, 29 % vakcínu bivalentní.
|
|
|
Infekce lidskými papillomaviry
Lidské papillomaviry (HPV) jsou nejvýznamnějším příčinným faktorem vzniku karcinomu hrdla děložního, ale i dalších maligních i benigních lézí ženského i mužského genitálu a částečně i dalších oblastí přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu (skvamokolumnární junkce). Zabránění získání této infekce je pak ve svém důsledku primární prevencí všech těchto lézí včetně karcinomu hrdla děložního.
Přenosu a infikování HPV šlo donedávna zabránit pouze sexuální abstinencí a bariérovými kontracepčními pomůckami s vědomím toho, že přenos je možný i při nekoitálních aktivitách kontaktem slizničních povrchů a sekretů.
Většina infikovaných jedinců se infekci ubrání, tam, kde infekce vysoce rizikovými (HR) typy HPV přetrvává déle než rok, hovoříme o perzistující infekci, a ta již může vyvolat v průběhu následujících (průměrně 7 až 15) let vznik karcinomu. Karcinom hrdla děložního je v 70 % spojen s HR HPV typu 16 a 18. Ty jsou také podkladem 25 % cervikálních intra-epiteliálních neoplazií ( CIN) I, 50 % CIN 2/3, 70 % ostatních genitálních karcinomů a 60 % karcinomů řiti. HR HPV jsou nacházeny v 99,7 % spinocelulárních karcinomů a v 56–94 % adenokarcinomů hrdla děložního (viz tabulka na protější straně).
Kondylomata vznikají již několik měsíců po infekci, jejich léčba lokální destrukcí je sice relativně snadná, ale tendence k rekurenci je vysoká. Samotná kondylomata ovlivňují významně sexualitu a sebehodnocení postiženého jedince. Časté návraty onemocnění jsou pro pacientky i pacienty frustrující. Cervikální léze způsobené nízkorizikovými (low risk, LR) HPV sice nemají potenciál maligního zvratu, ale cytologické změny vedou k nutnosti jejich kontrol.
|
|
 | | Graf 1: Setrvalé vysoké hladiny protilátek po očkování bivalentní vakcínou |
|
|
Vakcíny proti HPV
Kvadrivalentní vakcína proti lidským papillomavirům typu 6, 11, 16 a 18 se stala první registrovanou vakcínou proti nádorovému onemocnění. Chrání proti více jak 70 % případů karcinomu hrdla děložního, ale současně i proti části nádorů vulvy, pochvy, penisu a řiti. Vedle ochrany před těmito smrtelnými, mutilizujícími anebo fertilitu ohrožujícími nádory současně zvyšuje kvalitu života významným omezením výskytu příslušných přednádorových lézí a více jak 90 % případů genitálních bradavic. Je dále také prevencí rekurentní respirační papillomatózy (viz tabulka níže).
Bivalentní vakcína proti HPV typu 16/18 Cervarix rovněž chrání proti více jak 70 % případů karcinomu hrdla děložního.
Obě vakcíny prokázaly vynikající imunogenicitu 100 % serokonverzí po očkování. Bivalentní vakcína Cervarix díky užití adjuvantního systému 04 obsahujícího vedle hliníkového nosiče rovněž 3-O-desacyl- 4´-monophosphoryl lipid A (imunostimulans antigenní struktury Salmonela minesota) dosahuje vyšších a setrvalejších hladin protilátek (viz graf 1). Pravděpodobně kvůli neexistenci virémie u přirozené infekce HPV však hladiny protilátek nemají absolutní ekvivalent v účinnostních datech. Z dostupných studií je patrné, že mezi titrem protilátek a klinickou účinností není u HPV vakcíny přímá úměrnost (viz graf 2 na další straně). V současné době není znám korelát mezi výší titrů a klinickou účinností, neboli není známa minimální výše protilátek pro dosažení klinické účinnosti. Pro hodnocení účinnosti HPV vakcín a přínosu pro praxi jsou klinicky významné výsledky prevence onemocnění.
Podstatná tedy není hladina protilátek, ale indukce imunitní paměti. U podskupiny jedinců očkovaných kvadrivaletní vakcínou, kteří dostali provokační dávku 5 let po začátku vakcinace, se projevila rychlá a silná anamnestická odpověď, která převyšovala hodnoty protilátek proti HPV pozorované 1 měsíc po třetí dávce. Tak byla prokázána vytvořená imunitní paměť (graf 3 na další straně).
|
|
|
Mechanismus účinku HPV vakcín
Principem profylaktické vakcíny je schopnost organismu vytvořit paměťové buňky a protilátky proti předložené struktuře virus-like partikulí (VLP). Jedná se o prázdné kapsidy vytvořené z kapsidových proteinů L1 produkovaných rekombinantně.
Vzhledem k tomu, že kapsidy jsou pouze napodobeninou zevní antigenní struktury viru, nehrozí žádné nebezpečí vyvolání nemoci způsobené samotným virem. Pro rozvoj nemoci je nutná inkorporace DNA viru do buňky hostitele. To také vysvětluje, proč současné HPV vakcíny nejsou terapeutické – virus inkorporovaný do buňky nemohou imunitní mechanismy zaměřené proti jeho povrchovým strukturám identifi- kovat.
Cross-protekce
Díky strukturální podobnosti L1 proteinů je očkovaný jedinec chráněn i proti dalším příbuzným typům HPV takzvanou zkříženou ochranou (cross-protekce). Zkříženou protektivitu lze hodnotit pouze prokázáním klinické účinnosti (výskytem lézí, virové perzistence) u typů HPV neobsažených ve vakcíně.
Profylaktické podání kvadrivalentní vakcíny HPV negativním ženám ve věku 16–26 let prokazuje v tříletém sledování účinnost 38 % (CI 6–60) proti CIN 2/3 a adenokarcinomu in situ (AIS) způsobeným dalšími deseti typy nejdůležitějšími HR HPV (45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 51, 56, 39), účinnost 62 % (CI 10–85) pro HPV typy 31/45 a účinnost 44 % (CI 7–66) pro HPV typy 31, 33, 45, 52, 58. Výše zmíněných deset typů HPV zodpovídá přibližně za 20 % karcinomů hrdla děložního.
Data pro zkříženou ochranu při podávání bivalentní vakcíny vedla dokonce k jejich uvedení do SPC přípravku. Ochrana proti šestiměsíční perzistentní infekci HPV45 dosahuje 59,9 % (CI 2,6–85,2), HPV31 36,1 % (CI 0,5–59,5) a HPV52 31,6% (CI3,5–51,9). Ve studii NCT000122681 v souboru 9319 očkovaných a 9325 kontrolních žen ve věku 15–25 let s průměrným sledováním 39,5 měsíce byla prokázána ochrana proti CIN2+ 100 % (CI 82,2–100) pro léze způsobené HPV31 a 45 a 68,4 % (CI 45,7–82,4) pro deset dalších nejčastějších původců lézí HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 a 59.
Bohužel je zkřížená ochrana významně ovlivněna ochranou proti HPV16 a 18 při současné infekci a není příliš stabilní.
|
|
 | | Graf 2: Účinnost vakcíny přetrvává i při poklesu hladin protilátek |
|
|
Starší ženy
U žen starších 25 let je vyšší pravděpodobnost výskytu perzistentní infekce a progrese onemocnění ve srovnání s mladšími dívkami. Podání kvadrivalentní vakcíny u žen ve věku 24–45 let bylo sledováno 48 měsíců ve studii FUTURE III. Randomizováno bylo 3819 žen bez cervikálního HPV onemocnění diagnostikovaného biopsií za posledních pět let či genitálních bradavic.
Bylo zabráněno 91 % případů přetrvávající infekce, cervikálních abnormalit a předrakovinných stavů nízkého stupně a externích genitálních lézí způsobených HPV typy 6, 11, 16 a 18. Kromě toho Silgard významně snížil (94 %) nález abnormálních cytologických nálezů (pap stěrů) způsobených HPV typy 16/18. Výsledky ukazují srovnatelně vysokou účinnost, jaká byla demonstrována u děvčat a mladých žen ve věku 9–26 let.
Vzhledem k současnému odkladu reprodukce je mnoho žen ve věku nad 25 let dosud bezdětných a mnohdy i ve fázi hledání životního partnera. Tyto ženy jsou samozřejmě ve vyšším riziku nově získané infekce. Výše uvedená data jsou podkladem pro nabídnutí očkování i těmto ženám. Nabízí se otázka, zda tyto ženy již nejsou nositelkami virů. Očkování však vždy přináší ochranu před reinfekcí a infekcí dalšími typy virů.
Anální karcinom a očkování mužů
Účinnostní studie kvadrivalentní vakcíny prokázaly také ochranu proti análnímu karcinomu a anální intraepiteliální neoplazii (AIN) 1.–3. stupně v příčinné souvislosti s HPV16 a 18 u žen a mužů ve věku 9–26 let. Účinnost vakcíny proti AIN stupně 1.–3. spojené s infekcí HPV6, 11, 16 a 18 je 77,5 % (CI: 39,6, 93,3), pro AIN 2/3 74,9 % (CI 8,8, 95,4), pro AIN 1 a condylomata accuminata 100 % (CI 8,2, 100,0). Kvadrivalentní vakcína je jako jediná indikována i k podání u chlapců a mladých mužů.
Bezpečnost a snášenlivost
Obě vakcíny jsou hodnoceny jako vysoce bezpečné. Kontraindikací vakcinace je alergie na složky vakcíny a probíhající výrazné horečnaté onemocnění. Nebyl prokázán zvýšený výskyt neurodegenerativních a autoimunitních chorob, které jsou častým argumentem odpůrců všech očkování.
Dle dostupných údajů není těhotenství očkováním ohroženo, ale vzhledem k neexistenci studií jej při známém těhotenství doporučujeme odložit. Podávání vakcíny v těhotenství se sice nedoporučuje, ve studiích prováděných na zvířatech nebyly zjištěny teratogenní účinky. Rovněž při kojení nebylo zjištěno vyšší ohrožení kojence ve srovnání s placebem.
|
|
 | | Graf 3: Průkaz imunitní paměti u žen, které byly očkovány
kvadrivalentní vakcínou |
|
|
Závěr
Vzhledem k tomu, že současná vakcinace pokrývá přes 80 % HPV infekcí spojených s nádorem hrdla děložního, je i u vakcinovaných žen nutno pokračovat ve screeningu.
Přínos očkování pro jednotlivce je neoddiskutovatelný. Vedle snížení rizika karcinomu hrdla děložního, které se však klinicky projeví až po několika letech, dojde k snížení výskytu cervikálních, vulvárních a vaginálních lézí a případně dalších nemocí spojených s HPV dle očkovaných typů. Ty se mohou projevit již za několik měsíců.
I léze nižšího stupně, které ještě nevyžadují ošetření, snižují kvalitu života pacientky tím, že vyvolávají její obavy a indukují další časově i finančně náročnou diagnostiku.
Účinnostní data jsou základem pro volbu vakcíny proti HPV v klinické praxi. Na základě probíhajících klinických studií upravují hlavní lékové agentury FDA a EMEA indikační spektrum vakcín. V současnosti je bivalentní vakcína Cervarix určena k prevenci infekce HPV typu 16, 18 a příbuzných typů 31, 33 a 45 a tedy k prevenci karcinomu hrdla děložního pro ženy ve věku 10–26 let. Kvadrivalentní vakcína Silgard je určena k prevenci infekce HPV typu 6, 11, 16 a 18 pro ženy od 9 let a pro chlapce od 9 do 15 let. Za prokázanou je považována ochrana před karcinomem hrdla děložního a kondylomaty, ale i před karcinomem vulvy a vaginy. Recentně FDA uznala za validní i data prokazující ochranu před karcinomem řiti a rozšíření věku aplikace u mužů do 26 let.
I přes to, že u nás není vakcína proti HPV hrazena pojišťovnou, bylo dosaženo proočkovanosti přes 12 % cílové populace. To je sice nejlepší údaj ze zemí s podobnými pravidly, ale jistě je ještě prostor k zlepšení, což ostatně ukazují i akce pojišťoven a výrobců vakcín, kdy při zlevnění očkování o třetinu dochází k významnému nárůstu počtu očkovanců.
|
|
|
|
|
 |
obsah čísla 91 |
 |
ročník 2011 |
|
témata |
|
| SANQUIS PLUS |
|
| GALERIE SANQUIS |
|
| PORADNA |
|
|
