37letá pacientka byla vyšetřena na našem pracovišti pro následující stížnosti: V posledních asi 3 měsících se u pacientky objevily časté záchvaty bušení srdce, bolesti hlavy, výrazné pocení po celém těle a nervozita. Při jednom z posledních záchvatů si pacientka naměřila krevní tlak 190/110 a tepovou frekvenci kolem 130 za minutu a její spolupracovníci jí řekli, že je výrazně bledá v obličeji.
Feochromocytomy jsou vzácné, ale zrádné nádory, které uvolňují a metabolizují katecholaminy (noradrenalin, adrenalin). Pokud nejsou řádně rozpoznány nebo léčeny, jsou téměř vždy fatální. Včasná diagnóza je proto nezbytným předpokladem účinné léčby, obvykle chirurgické, která je ve většině případů kurativní. Rozhodující tedy je, aby lékař na základě znalostí projevů a klinických souvislostí o možnosti výskytu nádoru v první řadě vůbec uvažoval.
Kde se feochromocytomy nejčastěji vyskytují?
Feochromocytomy vyrůstají asi v 80 % případů z nadledvin (orgán, který je přichycen k hornímu pólu pravé a levé ledviny) a asi ve 20 % případů z tkáně mimo nadledviny (tyto nádory jsou běžně známé jako paragangliomy). Paragangliomy vyrůstají většinou z tkáně přiléhající k sympatickým gangliím břicha, méně často pánve, vzácně hrudníku (2 %) a krku (< 1 %).
Jsou feochromocytomy dědičné?
Většina feochromocytomů jsou nádory sporadické, ale podle současných zpráv je jejich výskyt až ve 24 % familiární (dědičný, vrozený). Na rozdíl od sporadických feochromocytomů jsou familiární feochromocytomy mnohočetné a vyskytují u třech vrozených syndromů: mnohočetné endokrinní neoplazie typu II (MEN), von Hippelovy-Lindauovy choroby (VHL) a neurofibromatózy 1. typu (NF 1). Nedávno byly u pacientů s feochromocytomem také zjištěny změny genů pro enzym sukcinyldehydrogenázu D a B (SDHD, SDHB). Výskyt maligních (metastatických) feochromocytomů je u familiárních syndromů nižší než 5 %. Mnohočetná endokrinní neoplazie (MEN II) má tři formy: (A) MEN IIA, která je klinicky charakterizována výskytem medulárního karcinomu štítné žlázy a feochromocytomu, (B) MEN IIB s časným vznikem medulárního karcinomu štítné žlázy a feochromocytomu a dalšími kožními, slizničními a kosterními projevy a (C) familiární medulární karcinom štítné žlázy. Změny genu RET/ret jsou příčinou dominantní dědičnosti skupiny poruch u MEN II. U pacientů s MEN II je charakteristický vysoký výskyt feochromocytomů tvořících adrenalin.
Von Hippelova-Lindauova (VHL) choroba je jiným typem multisystémového nádorového postižení (nádory ledvin, pankreatu, centrálního nervového systému), které má podobně jako MEN II predispozici k vývoji feochromocytomu. Ten vznikne průměrně asi u 10 až 20 % pacientů s VHL chorobou. Feochromocytom u pacientů s VHL chorobou má jasné noradrenergní vlastnosti (produkuje noradrenalin), takže u těchto pacientů se častěji vyskytuje hypertenze a méně často bušení srdce (palpitace). Změny vhl genu jsou příčinou dědičnostního multisystémového nádorového postižení u VHL.
V poslední době se skupina genů vztahujících se k feochromocytomu rozšířila o nově rozpoznané geny hlavně pro podjednotku B sukcinyldehydrogenázy (SDHB). Mutace SDHB se často vyskytují u mladších pacientů s metastatickým feochromocytomem (primární nádor se většinou vyskytuje mimo nadledvinu).
Jak časté jsou feochromocytomy? Podle různých hodnocení a statistik představují feochromocytomy přibližně 0,05-0,1 % případů různého stupně trvalé hypertenze. To se však týká jen asi 50 % pacientů s feochromocytomem, protože předpokládáme, že asi polovina pacientů má paroxysmální hypertenzi nebo normální krevní tlak. I přes nízkou incidenci feochromocytomu u pacientů s trvalou hypertenzí je třeba si uvědomit, že prevalence trvalé hypertenze u dospělé populace je v západních zemích v současné době až kolem 30 %. Zároveň díky modernějším zobrazovacím metodám, které lokalizují nádory menší než 1 cm, se diagnostika feochromocytomů výrazně zlepšila. Takže se ročně objeví asi 2-6 nových případů na 1 milion obyvatel.
S jakými klinickými příznaky pacient přicházejí? Přítomnost feochromocytomu je obvykle charakterizována klinickými projevy a příznaky (tabulka), které jsou dány hemodynamickými a metabolickými účinky cirkulujícího noradrenalinu, adrenalinu a dopaminu. Nejčastějším klinickým znakem (v 90 %) je trvalá nebo paroxysmální (kolísavá) hypertenze. Velmi příznačnými dalšími klinickými projevy feochromocytomu jsou bolesti hlavy, neobvyklé pocení (pacient se doslova koupe v potu), časté poruchy srdeční činnosti (většinou zrychlená srdeční frekvence) a bledost (převážně v obličeji) během hypertenzních příhod. U některých pacientů se objevují nové a obvykle závažnější vlny anxiety a panické záchvaty.
Klinickými projevy a příznaky vyvolané feochromocytomem mohou trvat od několika sekund až po několik hodin, přičemž intervaly mezi jednotlivými záchvaty se velmi liší a mohou být tak dlouhé, že se záchvat objeví jen jednou za několik měsíců. Opakování záchvatů nelze předem předvídat a mohou se objevit i v klidu. Podezření na feochromocytom by měly okamžitě vyvolat neobvyklé projevy související s paroxysmálním zvýšením krevního tlaku během diagnostických procedur (např. endoskopie, použití kontrastních látek), během narkózy nebo konzumace potravin a nápojů obsahujících tyramin (některé sýry, pivo, víno, banány, čokoláda), při užívání některých léků (histamin, metoclopramid, tricyklická antidepresiva), při chemoterapii nebo při močení či roztažení močového měchýře.
Maligní feochromocytom
Maligní (metastatický) feochromocytom je diagnostikován na základě výskytu metastických lézí v místech, kde se chromafinní buňky obvykle nevyskytují (např. v játrech, plicích, lymfatických uzlinách a kostech). Tyto nádory tvoří asi 5-36 % všech feochromocytomů a procento přežití je v prvních 5 letech kolem 50 %.
Současná diagnostika feochromocytomu
Jednoznačná biochemická diagnóza feochromocytomu obvykle vyžaduje několik testů, z nichž pravděpodobně nejdůležitější je důkaz nadměrné tvorby katecholaminů nádorem a jejich následného uvolňování. To lze zpravidla zjistit měřením katecholaminů a jejich metabolitů v moči nebo v krvi. Ovšem katecholaminy, noradrenalin a adrenalin, se tvoří v nervovém systému v celém organismu a nejsou specifické pro feochromocytom. Ke zvýšení hladiny katecholaminů a jejich metabolitů může dojít za různých fyziologických podmínek nebo patologických stavů zahrnujících nervovou aktivaci nebo změny distribuce katecholaminů po jejich uvolnění. Někdy mohou být feochromocytomy němé, to znamená, že tvoří katecholaminy v množství, které není dostatečné pro pozitivitu testů ani přítomnost typických klinických příznaků. Mnoho feochromocytomů také vylučuje katecholaminy periodicky; mezi jednotlivými vlnami sekrece může být krevní hladina nebo vylučování katecholaminů močí normální. Takže běžně používané testy pro stanovení katecholaminů v krvi a v moči nemohou vždy spolehlivě vyloučit nebo potvrdit přítomnost nádoru. Dalším významným faktorem ovlivňujícím vyplavení katecholaminů je poloha vstoje, při které může být krevní hladina noradrenalinu až třikrát vyšší než vleže. Odběr krve by se tedy měl provádět u pacienta, který alespoň 20 minut klidně ležel, přičemž intravenózní katétr je třeba zavádět dříve, aby se předešlo možnému stresu vyvolanému venepunkcí.
Na rozdíl od katecholaminů se metanefriny v krvi a moči (normetanefrin, metanefrin nebo oba) tvoří trvale z katecholaminů uvnitř nádoru, a proto jsou mnohem významněji zvýšeny než katecholaminy v krvi a zřejmě mohou spolehlivě vyloučit přítomnost všech feochromocytomů kromě těch nejmenších (< 1 cm) u asi 97 % pacientů. Zvláštní pozornost je třeba věnovat biochemické diagnostice feochromocytomu u dětí. Zde je nutné používat referenční hodnoty podle daného věku a je třeba brát v úvahu i rozdíly mezi pohlavími.
Pacient s typickými příznaky a koncentrací metanefrinů v krvi, která je přibližně čtyřnásobkem normální hodnoty, má feochromocytom. Problémem zůstává, jak potvrdit nebo vyvrátit feochromocytom u pacientů s pozitivním výsledkem v rozmezí nad horní hranicí normy a čtyřnásobkem normální hodnoty. Pro jednoznačnou diagnózu je u těchto pacientů třeba provést další vyšetření (obr. 1).
Před zahájením dalších testů je třeba se zaměřit na příčinu falešné pozitivity výsledků, a to kromě příčin uvedených jinde na nevhodné podmínky při odběru krve, vliv stravy, klinický stav a léky, které by mohly ovlivnit výsledky testů. V současné době se používá klonidinový test.
Současná lokalizace feochromocytomu
Feochromocytomy, které se nacházejí v nadledvině, jsou zachyceny častěji než ty, které vycházejí z tkáně mimo nadledvinu, protože lékaři se obvykle zaměřují na nadledvinu jako na hlavní zdroj tvorby katecholaminů. I když obvykle volí vhodnou zobrazovací metodu pro lokalizaci nádoru v nadledvině, často si nejsou jisti postupem a vhodnou metodou záchytu extraadrenálního feochromocytomu. Navíc často opomíjejí skutečnost, že až 24 % pacientů se zjevným sporadickým feochromocytomem může být nosiči zárodečných mutací, které svědčí pro existenci dědičného onemocnění s predispozicí k extraadrenálnímu výskytu feochromocytomu, že až ve 26-35 % případů je feochromocytom maligní a že okolo 10 % pacientů s feochromocytomem má v době, kdy přijdou k lékaři, metastázy.
O lokalizaci a potvrzení feochromocytomu bychom se měli pokusit s využitím alespoň dvou zobrazovacích metod. Optimálním způsobem, jak lokalizovat primární, recidivující nebo metastazující feochromocytom, je kombinace anatomických zobrazovacích metod (výpočetní tomografie /CT/ nebo magnetická rezonance /MR/) s funkčními (nukleární metody) (obr. 1, 2). Mezi funkční zobrazovací metody patří scintigrafie s použitím 123I- nebo 131I-metaiodobenylguanidinu (MIBG) a pozitronová emisní tomografie (PET) s použitím 18F-fluorodopaminu nebo 18F-dihydroxyfenylalaninu. Tyto metody mohou potvrdit, že jde skutečně o feochromocytom, a ve většině případů jsou také schopné vyloučit metastázy. Je však třeba poznamenat, že maligní feochromocytom může podlehnout dediferenciaci se ztrátou specifických neurotransmiterů, což znemožňuje akumulaci uvedených izotopů, a tedy i jeho lokalizaci - jako jediný další krok v rámci zobrazovacích vyšetření se nabízí PET s využitím 18F-fluorodeoxyglukózy nebo scintigrafie receptorů pro somatostatin (oktreotidový scan).
Současná léčba feochromocytomu
Předoperační léčba se zaměřuje na kontrolu hypertenze včetně hypertenzních krizí během odstranění feochromocytomu, na udržení stabilního krevního tlaku během operace, na omezení vedlejších účinků při anestezii a zmírnění klinických projevů a příznaků daných vysokou hladinou katecholaminů v krvi. Udržení adekvátní kontroly krevního tlaku po dobu 2 týdnů před operací je, hned poté, co byl nádor diagnostikován, důležitou podmínkou úspěšnosti léčby. Nejčastěji se doporučuje podávání fenoxybenzaminu a atenololu. Ostatní antihypertenziva, jako jsou blokátory alfa-adrenergních receptorů, prazosin nebo doxazosin, nejsou dostatečně bezpečné.
Hypertenzní krize, které se mohou projevit jako závažná bolest hlavy, poruchy zraku, akutní infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání nebo cerebrovaskulární příhoda, se správně léčí intravenózním bolusem phentolaminu. Phentolamin má velmi krátký biologický poločas, proto je v případě potřeby možné dávku opakovat každé 2 minuty, dokud není hypertenze dostatečně snížena.
U pacientů s klinickými projevy danými stimulací beta-adrenergních receptorů (např. tachykardie nebo arytmie, angina pectoris, nervozita atd.) jsou indikovány beta-blokátory jako propranolol, atenolol nebo metoprolol. Beta-blokátory však nesmějí být nikdy nasazeny před podáním blokátorů alfa-adrenergních receptorů, protože neblokovaná stimulace alfa-adrenergních receptorů může způsobit závažné a život ohrožující zvýšení krevního tlaku. Nevolíme ani labetalol, blokátor alfa- i beta-adrenergních receptorů, protože u některých pacientů může vyvolat hypertenzi.
Alfa-methyltyrosin inhibuje syntézu katecholaminů a v některých centrech se tento lék používá u pacientů, kteří mají i přes léčbu alfa- a beta-blokátory trvalé klinické příznaky dané katecholaminy včetně hypertenze.
Chirurgické odstranění nadledvinového feochromocytomu lze úspěšně provést laparoskopicky. Tato procedura v porovnání s tradičními transabdominální metodami minimalizuje hemodynamické změny navozené katecholaminy během operace, pooperační morbiditu, délku hospitalizace a finanční náklady.
V současné době neexistuje úspěšná metoda pro léčbu maligního feochromocytomu.
Clinical Neuroendocrinology, RBMB, NICHD, NIH, Bethesda, Maryland, USA
Literatura 1. Pacak, K., Linehan, WM., Eisenhofer, G., et al. Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med, 2001, 134, p. 315-29. 2. Eisenhofer, G., Pacak, K. Diagnosis of Pheochromocytoma. Harrisons Textbook online, 2005. 3. Petrášek, J. Feochromocytom: současné možnosti klinické diagnostiky a léčby. Avicenum, Praha 1976. 4. Neumann, HP., Bausch, B., McWhinney, SR., et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med, 2002, 346, p. 1459-1466. 5. Lenders, JWM., Pacak, K., Walther, MM., Linehan, WM., Mannelli, J., Friberg, J., Keiser, HR., Goldstein, DS., Eisenhofer, G. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA, 2002; 287:1427-1434 6. Ilias, I., Pacak, K. Current approaches and recommended algorithm for the diagnostic localization of pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, p. 479-491.
|
