Úvod
Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou základní součástí léčby akutních i chronických bolestivých a zánětlivých stavů. Jejich analgetický účinek je zvláště u akutní bolesti a u bolesti zánětlivého typu velmi silný, a proto jsou u těchto stavů často indikována jako lék první volby. Jejich systémové dlouhodobé podávání však může být spojeno se závažnými nežádoucími účinky (gastropatie, renální nežádoucí účinky aj.). U regionálních bolestivých a zánětlivých stavů je možné systémové podání NSA nahradit bezpečnějšími, lokálními formami, jejichž účinnost je spojena s uspokojivou terapeutickou odpovědí.

Farmakokinetika lokální aplikace NSA
Předpokladem dosažení účinných koncentrací antirevmatika v postižené tkáni či orgánu je dostatečný průnik kůží. Antirevmatika se pravděpodobně vstřebávají prostou difuzí na základě koncentračního gradientu, jež je ovlivněna chemickými vlastnostmi účinné látky i vehikula. Kvalitu resorpce lze hodnotit na základě několika parametrů - hloubky vstřebávání, rychlosti vstřebávání (penetrace), dosažené maximální koncentrace aj. Nejdůležitějším parametrem je však dosažená biologická aktivita, kterou vyjadřuje tzv. index lokální protizánětlivé účinnosti (index of topic anti-inflammatory activity - ITAA), udávaný jako poměr dosažené koncentrace ke koncentraci schopné inhibovat cyklooxygenázu 2 z 50 %.
Ve studiích in vitro dosahoval nejvyšší hloubky kožní penetrace diclofenac, zatímco ketoprofen vykazoval nejvyšší kumulativní množství ve tkáni.(1) Nejrychlejší penetraci vykazovaly in vitro ketoprofen a piroxicam.(2) Nejvyšší inhibici cyklooxygenázy 2 (COX-2) vykazoval in vitro diclofenac, následovaný indometacinem, ketoprofenem a ketorolakem. Hodnoty ITAA byly nejvyšší u diclofenaku a ketorolaku, po nich s odstupem následovaly ketoprofen a indometacin.(3)
Absorbce NSA kůží a podkožními tkáněmi byla studována i u lidí. Po lokální aplikaci diclofenaku na kolenní kloub bylo nejvyšších koncentrací dosahováno v synoviální tkáni, koncentrace v synoviální tekutině byly nižší; plazmatické koncentrace diclofenaku byly zanedbatelné.(4) Synoviální koncentrace v kolenních kloubech u nemocných s bilaterálním postižením byly signifikantně vyšší u kloubu, který byl lokálně léčen diclofenakem, v porovnání s koncentrací v kontralaterálním kloubu; plazmatické koncentrace byly přibližně šestinásobně nižší než po perorálním podání.(5) Transkutánní penetrace do synoviální tkáně a synoviální tekutiny u humánních subjektů byla také prokázána u ketoprofenu; i v tomto případě byly nejvyšší koncentrace v synoviální tkáni, v synoviální tekutině byly koncentrace nižší a plazmatické koncentrace byly zanedbatelné.(6)

Klinické účinnost lokálních forem NSA
Klinická účinnost lokálních NSA je dána jejich biologickou (inhibiční) aktivitou na kaskády zánětlivých procesů (např. inhibice COX-2) a pouze klinické studie u jednotlivých muskuloskeletálních onemocnění a jejich epidemiologické zhodnocení mohou potvrdit pozitivní vliv lokálních NSA na pacienty s akutními i chronickými zánětlivými a bolestivými stavy.
Vzhledem k oblibě a rozšíření lokálních NSA bylo provedeno obrovské množství klinických studií s těmito látkami; jedná se však o různé typy studií různé metodologické úrovně a u různých onemocnění. Jednu z prvních metaanalýz publikovali v roce 1998 Moore et al.,(7) kteří analyzovali 86 klinických studií s celkem 10 060 pacienty. Kritériem úspěšnosti léčby bylo 50% zmírnění bolesti, byl stanoven relativní přínos terapie a počet pacientů na jednoho úspěšně léčeného u akutních a chronických stavů.
U akutních traumatických stavů (úrazy, namožení, výrony) vykázaly placebem kontrolované studie relativní přinos 1,7 (1,5 - 1,9), počet pacientů na jednoho úspěšně léčeného (number need to treat - NNT) byl 3,9 (3,4 - 4,4). Významnou účinnost měly tyto látky: ketoprofen (NNT 2,6), felbinac (NNT 3,0), ibuprofen (NNT 3,5) a piroxicam (NNT 4,2). Výsledky benzydaminu a indometacinu se nelišily od placeba. Do této analýzy nebyly zahrnuty žádné studie s diclofenakem. U chronických onemocnění různého původu (osteoartróza, tendinitidy) prokázaly placebem kontrolované studie relativní přínos 2,0 (1,5 - 2,7), počet pacientů na jednoho úspěšně léčeného byl 3,1 (2,7 - 3,8).
Problematice léčby bolesti, podávání analgetik a NSA, včetně lokální terapie, jsou věnovány webové Oxfordské stránky bolesti (www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/painres/topic/topic.html), kde je uveden pravděpodobně nejúplnější, didakticky členěný přehled klinických studií s lokálními NSA, doplněný o literární odkazy (akutní stavy - placebem kontrolované studie, akutní stavy - komparativní studie, chronické stavy - placebem kontrolované studie, chronické stavy - komparativní studie).
Ve 37 placebem kontrolovaných studiích s ketoprofenem, indometacinem, piroxicamem, niflumovou kyselinou, ibuprofenem, benzydaminem, ketorolakem, kyselinou salicylovou, furbiprofenem, piroxicamem, felbinakem, bifenylem kyseliny octové, fentiziakem, meclofenamovou kyselinou a diethylamin salicylátem v různých základech (gel, krém, sprej, pěna) u akutních posttraumatických stavů (úrazy měkkých tkání, sportovní mikrotraumata, bolesti zad, tendinitidy, distorze hlezen) bylo proti placebu u všech stavů zaznamenáno větší či menší zlepšení u jednotlivých sledovaných parametrů. Ve 24 srovnávacích studiích u akutních analogických stavů byla hodnocena účinnost různých NSA (piroxicam, diclofenac, naproxen, ketoprofen, indometacin, etofenamát, ibuprofen, kyselina niflumová aj.). Ve všech sledovaných studiích byly při hodnocení jednotlivých parametrů zaznamenány přibližně srovnatelné výsledky. Lze konstatovat, že běžná NSA, jako je diclofenac, ketoprofen, piroxicam či ibuprofen, v lokální aplikaci vykazují při léčbě akutních stavů větší přínos oproti placebu a jejich účinnost je přibližně stejná při vzájemném srovnání či v porovnání s dalšími NSA.
U chronických zánětlivých a degenerativních stavů (osteoartróza, tendinitidy, bolesti zad, humeroskapulární periatritida a další) bylo ve 13 placebem kontrolovaných studiích s trolaminsalicylátem, felbinakem, diethylaminsalicylátem, diclofenakem, flufenamátem, indometacinem, ibuprofenem, flurbiprofenem a piroxicamem v různých základech (gel, krém, sprej, pěna), s výjimkou flurbiprofenu, opět zaznamenáno u všech stavů zlepšení v jednotlivých sledovaných parametrech oproti placebu. Ve 12 srovnávacích studiích byla zkoumána účinnost různých lokálních NSA u chronických muskuloskeletálních onemocnění (s výjimkou revmatoidní artritidy) - diclofenaku, indometacinu, piroxicamu, diethylaminsalicylátu aj. Ve všech sledovaných studiích byly při hodnocení jednotlivých parametrů zaznamenány přibližně srovnatelné výsledky. K těmto údajům lze přiřadit i práci Waikakula et al.(8), kteří porovnávali diclofenac emulgel a ketoprofen hydroalkohol gel při léčbě osteoartrózy kolena a dospěli k závěru, že účinnost obou léčiv je srovnatelná.
Účinnost lokálních NSA zatím nebyla dobře dokumentována u revmatoidní artritidy; dvojitě slepých studií je málo a jejich výsledky nejsou povzbudivé. V malé, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii ibuprofen krém u revmatoidní artritidy významně nesnižoval bolestivost drobných kloubů na ruce.(9) Příznivě vyzněla placebem kontrolovaná studie s diclofenakovou náplastí (diclofenac hydroxyethylpyrrolidin) u peri- a extraartikulární zánětů, ve které byli hodnoceni pacienti s revmatoidní artritidou se stabilizovanou systémovou terapií.(10) Lze konstatovat, že běžná NSA jako diclofenac, ketoprofen, piroxicam či ibuprofen jsou v lokální aplikaci při léčbě akutních stavů lepší než placebo a srovnatelné s dalšími NSA. Z klinických údajů tedy vyplývá, že běžnými lokálními protizánětlivými léčivy je dosahováno srovnatelných výsledků při léčbě akutních a chronických zánětlivých stavů (osteoartróza, tendinitidy, bolesti zad, humeroskapulární periartritidy), s výjimkou zánětlivých revmatických onemocnění (revmatoidní artritida), kde účinnost nebyla dosud spolehlivě zhodnocena.

Nežádoucí účinky léčby
Obecným nežádoucím účinkem při lokální aplikaci léčivých látek je iritace až alergická reakce v místě podání, jež je opět závislá na typu účinné látky, a zejména vehikula. Nejčastěji jsou podobné reakce hlášeny v souvislosti s ketoprofenem. Reakce se objevují přibližně po 2 týdnech léčby nebo po ukončení léčby, často v souvislosti s vystavením kůže slunečnímu záření. Jako nejčastěji současně podávaná léčiva byla uváděna další NSA nebo fibráty. Reakce jsou závažné asi u třetiny nemocných. U části nemocných se může vyskytnout zkřížená reakce (asi 23 %).(11) V klinické praxi je třeba při lokální léčbě ketoprofenem dbát zvýšené opatrnosti při aplikaci u mladších pacientům v letním období, jedinců se známou polyvalentní alergií, a zvláště u pacientů užívajících kyselinu tiaprofenovou, fenofibrát, benzofenony nebo podobné látky, u nichž byly rovněž hlášeny případy zkřížené alergické reakce s ketoprofenem.
Nežádoucí účinky diclofenaku v lokální aplikaci jsou hlášeny vzácně. Šlo zejména o místní iritaci, fotosenzibilizace je vzácná. Při dlouhodobém podávání na velké plochy byly vzácně popsány i systémové účinky diclofenaku jako nauzea, zvracení, bolesti v epigastriu. Byly popsány čtyři případy krvácení do trávicího ústrojí v časové souvislosti s lokální léčbou diclofenakem.(12) Ve dvou případech se jednalo o lokální léčbu bolestí zad, které byly podle autorů pravděpodobně vyvolány preexistující vředovou chorobou. Samozřejmostí nejen v případě diclofenaku by měla být aplikace na malé plochy.
Ojedinělé nežádoucí účinky jako lokální iritace a alergizace byly hlášeny v souvislosti s užíváním dalších lokálních NSA (např. ibuprofenu). Je doporučována opatrnost při dlouhodobé aplikaci na větší plochy.

Závěr
Závěrem lze shrnout, že běžná NSA jako diclofenac, ketoprofen, piroxicam či ibuprofen se v lokální aplikaci dostatečně vstřebávají tak, že vykazují biologickou inhibiční aktivitu vůči COX-2 a klinickou účinnost při léčbě akutních traumatických stavů muskuloskeletálního systému a chronických revmatických onemocnění. Jako nežádoucí účinky lokálních NSA se vyskytují nejčastěji projevy místní přecitlivělosti, přičemž velmi často je vyvolávajícím faktorem sluneční záření, na což je třeba pacienty léčené NSA upozornit. Systémové nežádoucí účinky jsou vzácné.

Revmatologický ústav, Praha
Subkatedra revmatologie IPVZ, Praha
Literatura
1. Cordero JA, Alarcon L, Escribano E, Obach R, Domenech J. A comparative study of the transdermal penetration of a series of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Pharm Sci 1997;86:503-508.
2. Vincent CM, Laugel C, Marty JP. In vitro topical delivery of non-steroidal anti-inflammatory drugs through human skin. Arzneimittelforschung 1999;49:509-513.
3. Cordero JA, Camacho M, Obach R, Domenech J, Vila L. In vitro based index of topical anti-inflammatory activity to compare a series of NSAIDs. Eur J Pharm Biopharm 2001;51:135-142.
4. Riess W, Schmidt K, Botta L, Kobayashi K, Moppert J, Schneider W, Sioufi A, Strusberg A, Tomasi M. The percutanesous absorption of diclofenac. Arzneimittelforschung 1986;36:1092-1096.
5. Rademacher J, Jentsch D, Scholl MA, Lustinetz T, Frölich JC. Diclofenac concentrations in synovial fluid and plasma after cutaneous application in inflammatory and degenerative joint disease. Br J Pharmacol 1991;31:537-541.
6. Ballerini R, Casini A, Chinol M, Mannuci C, Giaccai L, Salvi M. Study on the absorption of ketoprofen topically administered in man: comparison between tissue and plasma levels. Int J Clin Pharmacol Res 1986;6:69-72.
7. Moore RA, Tramer MR, Carroll D, Wiffen PJ, McQuay HJ. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 1998;316:333-338.
8. Waikakul S, Penkitti P, Soparat K, Boonsanong W. Topical analgesics for knee arthrosis: a parallel study of ketoprofen gel and diclofenac emulgel. J Med Assoc Thai 1997;80:593-597.
9. Arendt-Nielsen L, Drewes AM, Svendsen L, Brennum J. Quantitative assessment of joint pain following treatment of rheumatoid arthritis with ibuprofen cream. Scand J Rheumatol 1994;23:334-337.
10. Galeazzi M, Marcolongo R. A placebo-controlled study of the efficacy and tolerability of a nonsteroidal anti-inflammatory drugs, DHEP plaster, in inflammatory peri- and extra-articular rheumatological diseases. Drugs Exp Clin Res 1993;19:107-115.
11. Veyrac G, Paulin M, Milpied B, Bourin M, Jolliet P. Results of a French nationwide survey of cutaneous side effects of ketoprofen gel reported between September 1996 and August 2000. Therapie 2002;57:55-64.
12. Zimmerman J, Siguencia J, Tsvang E. Upper gastrointestinal hemorrhage associated with cutaneous application of diclofenac gel. Am J Gastroenterol 1995;90:2032-2034.