1. Úvod
V USA i v Evropě, a týká se to nyní i naší republiky, se rodí stále méně dětí a zastoupení starších lidí v populaci se rychle zvyšuje. Osoby starší 80 let se v příštím desetiletí stanou nejrychleji rostoucí skupinou obyvatelstva. Ve vyšším věku přitom klesá kvalita zdraví a tělesná i duševní výkonnost. Zvyšuje se nemocnost: stále výrazněji se uplatňuje ateroskleróza s postižením koronárních cév a srdečním infarktem, vysoký tlak s poškozením mozku či jizvením ledvin, postupně jsou omezovány funkce pohybového aparátu, plic a jater i dalších orgánů a tkání. Zhoršuje se imunita, přibývá opakovaných a chronických infekčních a zánětlivých onemocnění (Alzheimerova nemoc), jindy začne pomýlená imunita poškozovat vlastní organismus, častěji než ve středním věku se vyskytnou a rozvíjejí zhoubné nádorové procesy.
Širší, hlubší a podrobnější poznání faktorů vyvolávajících předčasný nástup stárnutí a výrazný úpadek imunity ve srovnání s fyziologickým stářím je nezbytné, má-li medicína úspěšně zbrzdit nástup a rozvoj procesu „senescence“ všech systémů organismu a předejít rozvoji s ní sdružených chorobných procesů.

2. Mechanismy procesu stárnutí
Touha po prodloužení lidského života a oddálení stárnutí je prastará, v dohledné době však zřejmě dojde jen částečného naplnění. Každého člověka čeká postupný úbytek kvality života. Nezadržitelně se zhoršují fyziologické funkce buněk, tkání a orgánů. Lidské tělo je ovšem vybaveno nástroji a mechanismy, které ho vysokou měrou chrání před poškozením vnitřními poruchami a nežádoucími produkty látkové výměny i přečetnými zevními škůdci a škodlivinami. Organismus dovede odstranit a nahradit staré a poškozené buňky i většinu buněk ohrožených maligní transformací, buňky samy dovedou opravovat nebo nahrazovat všechny své opotřebované nebo chybné složky včetně molekul deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Významně se zde uplatňují mnohostranně aktivní enzymy. Úpravné nástroje a mechanismy fungují ovšem jen do jisté míry a dočasně. Pokud by totiž příroda zajistila svým biologickým produktům věčné trvání, ochromila by svůj hlavní cíl - trvalý vývoj a neustálé zdokonalování.
Historická kouzla alchymistů, nápoje dlouhověkosti či dokonce dryáky nesmrtelnosti patří nenávratně minulosti. V dohledu zřejmě nejsou ani úspěchy snah prodloužit život manipulacemi s genomem v jádrech či mitochondriích buněk. Lidstvu snažícímu se žít co nejdéle a přitom kvalitně i plně zbývá jediná reálná možnost: oddalovat předčasný nástup stárnutí a omezovat projevy a komplikace pokročilého věku. K cíli vede racionální způsob života, soustavná prevence a včasná léčba zdravotních komplikací. S tím souvisí potřeba poznat základní znaky a projevy procesu stárnutí a určit příčiny zodpovědné za předčasný nástup tohoto procesu.
K obecným fenoménům stárnutí patří především trvalé hromadění nežádoucích změn v genetickém materiálu buněk zvláště v nervovém, hormonovém a v imunitním systému, časně je postižen také kardiovaskulární systém.

3. Úloha genetických faktorů
V genomu buněčných jader se postupně hromadí chyby DNA a zvyšuje se počet chromozomových poškození (vrozené poruchy chromozomů jako např. Downův syndrom předurčují předčasné stárnutí). Souběžně se snižuje aktivita opravných enzymových i neenzymových mechanismů. Tak dochází k narušení obnovy a funkcí většiny buněk. V kmenových i zralých buňkách (např. fibroblastech) se postupně vyčerpává schopnost zmnožování, zkracují se pro dělení buněk klíčové chromozomové telomery. Dochází i k poškození tuků v buněčných membránách, v cytoplazmě buněk vznikají nevhodné a toxické bílkoviny. Důležité jsou i poruchy v tvorbě řady buněčných povrchových znaků a receptorů. V buněčném i mimobuněčném prostředí se hromadí toxické produkty metabolismu typu volných radikálů, narušuje se vznik některých ochranných bílkovin teplotního šoku.
Nedávno bylo publikováno Kujothem či Taylorem a Turnbullem, že vedle poškozování chromozomové DNA je z hlediska stárnutím velmi závažné i poškozování mitochondriální DNA. To je totiž provázeno změnami vedoucími k vystupňované apoptóze - samovolnému odumírání buněk. U pokusných zvířat s poškozenou mitochondriální DNA nastupovalo předčasně šedivění, ztráta srsti, atrofie thymu (brzlíku), varlat, kostní hmoty a střevní výstelky - obecně rychleji stárla a dosáhla jen poloviční délky života.
Vedle nesporně klíčových genetických faktorů se na nástupu stárnutí podílejí i faktory životního prostředí a stylu. Teorie „životního tempa“ klade rozhodující váhu na nadměrný stupeň namáhání organismu, vysokou rychlost metabolismu a spotřebu energie a nadměrnou či nesprávnou výživu (vedoucí k otylosti). Podle ní žijí déle lidé s pomalejším metabolismem a nízkou spotřebou energie. Nověji získává oblibu teorie mikrozánětů, vznikajících dysbalancí v obranných a úpravných procesech a převládnutím prozánětlivých, prokoagulačních a fibrotizačních procesů.

4. Stárnutí a nervový, hormonový a imunitní systém
V průběhu stárnutí se snižuje hmotnost mozku, ale neuronů ve větším rozsahu neubývá, jen se poněkud zmenšují. Postupně se však snižuje počet nervových vláken a zpomaluje se vedení vzruchů. I v normálním starém mozku klesá průtok krve. Je snížena tvorba a uvolňování nových a je zpomaleno odstraňování využitých nervových peptidů a hormonů. Uplatňuje se i snížení dostupnosti receptorů pro neuropeptidy a hormony a poruchy jejich vazebné kapacity. To postupně, ale nezadržitelně vede k poruchám pohybových i poznávacích a dalších psychických funkcí.
Z hormonů hlavní endokrinní žlázy - hypofýzy - klesá v průběhu stárnutí především tvorba hormonů podněcujících tvorbu nadledvinových glukokortikoidů (ACTH) a hormonů štítné žlázy (TSH). V organismu pak ubývá hormonů štítné žlázy a pohlavních hormonů (estrogenů a androgenů) a je pociťován i nedostatek řady růstových a podnětných faktorů.
Dlouhou dobu převládal názor, že imunitní systém zákonitě stárne s celým organismem a jeho aktivity slábnou spolu se zhoršováním kvality i činnosti ostatních systémů. Staří lidé snadno podléhají bakteriálním i virovým infekcím a trpí chronickými záněty, účastnícími se na rozvoji aterosklerózy, diabetu, Alzheimerovy choroby a dalších. Poměrně nedávno se však ukázalo, že imunitní systém má v organismu výsadní postavení a spolu s mozkem a žlázami s vnitřní sekrecí (vyrábějícími hormony) tvoří jakýsi řídící a regulační trojsystém (připomínající antický triumvirát), zajišťující vnitřní homeostázu a zdárný chod celého těla. Pokles a vyčerpání imunity nebo naopak její nadměrné a scestné chování se pak mohou podílet na poruchách organismu a účastnit se předčasného nástupu stárnutí nebo zhoršeného průběhu běžného stárnutí. Přes mnohá zkoumání a spory (někteří století lidé mají perfektně „mladou“ imunitu, někteří jedinci s nevalnou imunitou se dožijí vysokého věku) nebyla položená otázka zatím jednoznačně zodpovězena. Nesporné ovšem je, že péče o „zdraví“ imunity a její upevňování a posilování nabízí šanci na fyziologický nástup a snesitelný průběh nevyhnutelného stárnutí.

Stárne imunita s námi, nebo my s imunitou?
Sdružení procesu stárnutí s poklesem imunity bylo prokázáno u všech studovaných živočišných druhů včetně člověka. Postupně nastupující poruchy byly prokázány jak v přirozené (vrozené) imunitě, do níž patří ochranné a obranné povrchové tkáně - kůže a sliznice, fagocytóza vnitřního metabolického odpadu i mikrobních škůdců, kteří pronikli do těla (systém bílých krvinek, hlavně neutrofilních granulocytů a makrofágů), a systém přirozených zabíječů (NK buněk), tak v získané (adaptivní) imunitě. Už v pubertě postupně regredují hlavní orgán buněčné imunity thymus (brzlík) a, i když později, i periferní imunitní orgány - lymfatické uzliny a slezina. V krvi ubývají na thymu závislé T lymfocyty, jejichž jedna skupina - pomocné (Th) lymfocyty - pomáhá jak B lymfocytům v tvorbě protilátek, tak cytotoxickým lymfocytům (CTL) v usmrcování patogenů a přestárlých či nádorových buněk. Velmi důležité je i narušování funkcí T regulačních buněk (Treg), které zajišťují přiměřenou funkci imunity a brání její nadměrné aktivitě či útokům proti vlastnímu tělu. Poruchy se projevují i v T lymfocyty vytvářených cytokinech a chemokinech. Postupně převládají Th1 produkty s prozánětlivými účinky (IFNgama, IL-1beta, IL-6, IL-8, CXCL8, MCP1). Počty protilátkotvorných B lymfocytů se v průběhu života příliš nemění, podrobné studie však prokázaly, že u nich lze ve stáří zjistit určité funkční poruchy podmiňující vyšší tvorbu autoprotilátek.

Stáří a infekční onemocnění
Při studiu protiinfekční imunity u pokusných zvířat se zjistilo, že staré myši uhynou po mnohem nižších dávkách řady mikrobů než mladé myši a mikroorganismy rozeseté v orgánech dosahují vyšších koncentrací. Starší zvířata projevují také vyšší vnímavost na mikrobiální jedy a jejich schopnost mobilizovat při infekci obranné imunitní buňky je výrazně snížena.
U lidí je vyšší výskyt infekcí prokazován především v „loci minoris resistentiae“- respiračním a močovém systému. Infekce se nejen opakují, ale nezřídka přecházejí do chronické formy. Za celkové závažné infekce starých lidí jsou zodpovědny hlavně viry (především chřipky), ale i některé bakterie včetně původců tuberkulózy.
Časté jsou i nitrobřišní samovolné nebo pooperační sepse, záněty mozkových blan a těžké středoušní záněty. Nebezpečné jsou i infekce kolem implantátů (umělé klouby, srdeční chlopně, pacemakery).
.
5. Změny látkové přeměny
Jsou volné radikály hlavními „urychlovači“ stárnutí?
Metabolické procesy zákonitě vedou ke vzniku molekul a jejich složek s nepárovými volnými elektrony. Tyto spontánně vznikající kyslíkové a dusíkové „volné radikály“ plní řadu nezastupitelných organismu prospěšných aktivit (uplatňují se např. v protiinfekční obraně či procesu oplodnění vajíčka spermiemi), při nadměrném vzniku a v „nevhodných“ situacích však vyvolávají závažná poškození buněk a mezibuněčných prostor.
Nadměrně vznikající volné radikály a nedostatek ochranných protioxidačních látek vyvolává např. záření, chemoterapeutika, kouření, alkohol, škodlivé kovy (např. kadmium a olovo). Zasaženy mohou být DNA, proces tvorby bílkovin, lipidy buněčných membrán či mozku. V konečném výsledku dochází k destrukci buněk, chronickým zánětům a degeneračním procesům. Volné radikály se uplatňují i při předčasném stárnutí, rozvoji aterosklerózy, diabetu, revmatoidní artritidy i onemocněních mozku (zvláště Alzheimerově chorobě) a zúčastňují se i dalších procesů spojených se stárnutím. Podle některých názorů nedostatek látek schopných chránit DNA před oxidačním poškozením a chybění látek napravujících vzniklá poškození přispívá ke vzniku zhoubných nádorů.

Stárnutí a bílkoviny teplotního šoku (HSP)
Aktivace genů rozvětvené rodiny HSP (heat shock proteins) je univerzální odpovědí buněk na stres vyvolaný vysokou teplotou stejně jako ozářením, oxidačním poškozením, těžkými kovy a dalšími škodlivinami.
HSP jsou pojmenovávány podle molekulové hmotnosti. Obecně jsou přítomny HSP90, HSP70 a HSP60, které spolu s ostatními patří mezi šaperony (jakési gardedámy čili molekuly, které regulují intra- a intermolekulové interakce a chrání proteiny před denaturací, aniž by se staly složkou konečného produktu). Nejčastější a nejlépe charakterizovaný je HSP70, který v savčích buňkách pracuje hlavně na úrovni mitochondrií, lyzosomů a v procesu prezentace antigenů.
Odpověď tepelným šokem je důležitý fylogeneticky starý ochranný mechanismus, který umožňuje bakteriálním, rostlinným a živočišným buňkám přežít poškození vyvolané faktory zevního i vnitřního prostředí. HSP provádějí opravy buněčného skeletu (mikrotubulů a mikrofilament) a membrán, poškozené DNA, bílkovin a důležitých enzymů; významně omezují kyslíkové radikály.
Několik prací doložilo, že ve starých buňkách klesá tvorba a exprese HSP. Ve stáří je také změněna kinetika HSP odpovědi. V reakci na vyvolání tepelného šoku se projevuje nižší vzestup teploty a je narušena transkripce v procesu indukce HSP. Postupně klesá i jejich významná kladná účast v imunitní odpovědi. Narušení funkcí HSP tak přispívá ke zvýšené oxidační zátěži buněk a organismu a k poklesu některých imunitních parametrů.

Stárnutí a úlohy cytokinů
Cytokiny jsou významné produkty buněk, hlavně imunitního systému. Zajišťují lokální interakce buněk imunity i jejich interakce s jinými typy buněk a tkání. Na systémové úrovni mohou vyvolávat jak pozitivní, tak negativní efekty.
V procesu stárnutí lze prokázat vyšší tvorbu některých prozánětlivých cytokinů, především v T lymfocytech a buňkách mononukleárového fagocytárního systému, a jejich vyšší koncentrace v krvi. Patří sem hlavně IL-1beta, IL-6, IFNgama, TNFalfa, PDGF (destičkový růstový faktor), EGF (endotelový růstový faktor), IDGF (inzulinu podobný růstový faktor), FGF (fibroblastový růstový faktor), OGF (osteogenní růstový faktor) a další. Naproti tomu jsou pravidelně signifikantně sníženy hodnoty IL-2. Zvýšení tvorby těchto cytokinů je spoluodpovědno za opakovaný výskyt zánětů a jejich přechod do chronické fáze, za častější výskyt imunopatologických procesů a především za neregulované zmnožování mezibuněčné hmoty a progresi fibrotických změn při ateroskleróze, koronární nemoci, fibróze plic, jater a ledvin, lymfedému, artróze a dalších.

Do popředí vystupuje představa o imunologickém původu aterosklerózy. Podle ní se v drobných poškozeních endotelu tepen (mikrobiálních, vyvolaných HSP, oxLDL) usazují imunitní buňky (T lymfocyty, makrofágy, dendritické buňky) a buňky hladkého svalstva, které se aktivují vlivem prozánětlivých cytokinů a chemokinů. Zapojením protilátek vznikají imunitní komplexy a v lézích se usazují faktory zánětu (CRP a nežádoucí LDL - zvláště lyzofosfatidylcholin).

6. Prevence předčasného stárnutí a chorob stáří
Optimalizace kalorického příjmu
Racionální omezování potravy ve stáří je u lidí obecně doporučováno už proto, že energeticky nadměrná výživa a obezita (> 20 % ideální tělesné hmotnosti) postihuje výkonnost imunity. Staré lidi ovšem ohrožuje i podvýživa s nedostatkem bílkovin nebo poruchou jejich vstřebávání ve střevě. Postihuje až 30 % jinak zdravých starých lidí!
Nedostatek některých aminokyselin vede k imunologickým změnám připomínajícím obraz imunity ve stáří. Arginin je potřebný pro funkce T buněk, hojení ran a sekreci důležitých hormonů, např. prolaktinu, inzulinu, růstového hormonu. Glutamin slouží jako „palivo“ pro funkce lymfocytů, granulocytů a makrofágů. Acetyl-L-karnitin omezoval u experimentálních zvířat stárnutí ve stejném rozsahu jako restrikce kalorií.
V potravě mají být vhodně zastoupeny i lipidy (zvláště nenasycené mastné kyseliny), uhlovodany a mikroživiny: pro zdárnou funkci imunity u starých osob jsou také nezastupitelné mnohé vitaminy, např. A, B řady, C, D, E. Z biokovů jsou významné soli železa, zinku, hořčíku, magnezia a mědi. Vitaminy E a C patří spolu se selenem, magneziem a koenzymem Q k nejdůležitějším antioxidačním látkám.

V poslední době se rodí nový podobor, označovaný „anti-aging medicine“, zahrnující oblast genetiky, genové léčby, kmenové buňky a klonování. Za klíčový je označován hormon klotho, inhibující signalizační cesty inzulinu a inzulinu podobného faktoru. Odborníci z texaské univerzity oznámili v tomto roce převratný objev, když zjistili, že gen klotho možná zabraňuje stárnutí. Jeho funkčnost zatím ověřili na myších, nevylučují však jeho působení i u lidí. Gen nese jméno řecké bohyně Klotho, která v řeckých bájích s vřetenem v ruce odvíjela nit lidského života. Stimulace genu klotho u pokusných zvířat prodloužila jejich život o třetinu. Myším samcům by gen podle odborníků mohl prodloužit život o dva až tři roky. Zdá se, že klotho ovlivňuje řadu příznaků stárnutí - osteoporózu kostí, ucpávání srdečních cév či ztrátu svalové hmoty. Kromě pozitiv se však objevila i negativa. Výzkumníci zjistili, že některé z myší, kterým byl stimulován gen klotho, ztratily schopnost reprodukce. U lidí by mohl také vyvolávat diabetes.

Významný je také objev proteinu sirtuin-1, ovlivňujícího buněčné dýchání v mitochondriích - má vliv na enzym měnící acetát na acetyl-koenzym A. Objev sirtuinu může přispět k vysvětlením, proč omezení potravy vede v experimentu k prodloužení života. Jistě velmi zajímavé je, že resveratrol přítomný v červeném víně zvyšuje až 2x jeho aktivitu. K dalším sledovaným látkám patří FACE-1, metaloproteináza aktivující p53, PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) ovlivňující metabolismus leptinu a cukrů s příznivým vlivem na stárnutí a další.
7. Léčba předčasného stárnutí a chorob stáří
Výpadek funkcí thymu (brzlíku) je spojený s poklesem především buněčné imunity ve stáří. Po úspěšných studiích u pokusných zvířat se podávání thymových extraktů a jednotlivých definovaných thymových faktorů osvědčilo v některých studiích i u starých, často nemocných lidí: zlepšilo se složení populací T buněk a jejich reaktivita v laboratorních testech. Zkoušejí se i některé „omlazující“ hormony, především dehydroepiandrosteron, a některé cytokiny, zvláště
interleukin-2, vytvářený T lymfocyty, a univerzální „podněcovatel“ imunity interleukin-1.

Při sklonu k opakovaným infekcím a zánětům a při prokázaných poruchách buněčné imunity je i u starých lidí namístě podávat imunitu upravující imunomodulátory, raději biologického než bakteriálního a syntetického původu. Schopnost omezovat rozvoj chorobných procesů sdružených se stárnutím je připisována i řadě rostlinných látek. Příkladem jsou výtažky nebo více či méně definované přípravky z kořenu ženšenu, echinacey, listů ginkgo biloba (jinanu dvoulaločného) a další.

V poslední době se soudí, že v procesech stárnutí se významně uplatňuje i pokles aktivit proteolytických enzymů. Po šedesátce se projevují degenerativní změny pankreatu a po osmdesátce se orgán zmenšuje na polovinu. Klesají i aktivity enzymů v krvi a buňkách. U velmi starých osob se např. významně snižuje aktivita Cu-Zn-superoxiddizmutázy a naopak stoupá glutationreduktáza (což je prognosticky nepříznivý jev). V mitochondriích klesají aktivity enzymů respiračního řetězce a množství ATP. To vysvětluje rostoucí oblibu systémové enzymoterapie (SET) v prevenci a léčbě projevů stárnutí. Metoda spočívá v perorálním podávání kombinací proteolytických enzymů živočišného (trypsin a chymotrypsin) a rostlinného (bromelain a papain) původu spolu s rutinem. K hlavním vlastnostem patří reologické, protiedémové, zánět optimalizující a imunitu normalizující působení. Důležité je, že SET omezuje i některé chorobné procesy charakteristické pro stárnutí, především fibrotizaci a sklerotizaci vyvolávanou nadprodukcí TGFbeta a dalších prozánětlivých cytokinů.

Centrum klinické imunologie, Praha