Úvod
Dlouhodobá prognóza, mortalita a morbidita jsou u arteriální hypertenze určovány především výší krevního tlaku (TK) a délkou trvání hypertenze. Dalšími zhoršujícími prognostickými faktory jsou rozsah a tíže poškození cílových orgánů a přítomnost komplikujících onemocnění, jako jsou např. ledvinová nedostatečnost nebo diabetes mellitus (DM). Prognóza nemocného s hypertenzí a DM je stejně závažná jako u pacienta po prodělaném infarktu myokardu. Rozsah orgánových změn je výsledkem komplexního působení celé řady vlivů a mechanismů. Významnou roli pak svým mnohočetným vlivem hraje systém renin-angiotenzin-aldosteron (SRAA) (tab. 1). Jeho účinek může být geneticky ovlivněn, kdy D alela genu pro angiotenzin konvertující enzym (ACE) představuje pro nositele samostatný rizikový faktor pro akcentaci orgánových změn.

Orgánové komplikace hypertenze
Mezi cílové orgány nejvíce zatížené hypertenzí řadíme myokard levé komory, kde dochází k jeho remodelaci, hypertrofii, zmnožení vaziva a později k srdečnímu selhání. Je také urychlen vznik a rozvoj ischemické choroby srdeční. Vlivem déle trvající hypertenze se mění arteriální stěna, kde po údobí funkčních adaptačních změn a remodelace dochází k urychlenému vzniku aterosklerózy. Hemodynamické, funkční a morfologické změny v ledvinách vedou k intraglomerulární hypertenzi, mikroalbuminurii, proteinurii a rozvoji hypertenzní angionefrosklerózy, která při nesprávné léčbě může vyústit až v renální selhání. Polovina dialyzovaných nemocných má terminální renální selhání v důsledku hypertenzní neuropatie. V oblasti centrálního nervového systému se projeví orgánové změny akutními cévními mozkovými příhodami od tranzitorních ischemických atak až po rozsáhlejší ischemické nebo hemoragické ikty. V důsledku opakovaných drobných cévních mozkových příhod (CMP) a difuzních cévních změn je urychlen pokles kognitivních funkcí a rozvoj vaskulární demence.

Vliv antihypertenzní léčby
Jak prokázala řada jednotlivých studií (HDFP, MRC, Národní australská studie) i velká shrnující metanalýza MacMahona a spol., terapie hypertenze vede ke snížení TK a tím k poklesu mortality na CMP téměř o 40 % a koronární mortality o 14 %. I když všechny užívané třídy antihypertenziv jsou účinné, pokud se týká snížení TK, pouze u 5 z nich bylo klinickými studiemi prokázáno také snížení kardiovaskulární a cerebrovaskulární mortality. Do této skupiny antihypertenziv patří diuretika, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů, inhibitory angiotenzin I- konvertujícího enzymu (ACEI) a v posledních letech se k nim řadí i blokátory AT1 receptorů angiotenzinu II (AT1B). U ostatních tříd antihypertenziv se sice prokázal významný antihypertenzní účinek, ale větší mortalitní studie chybějí.

Organoprotektivní účinky antihypertenziv
Antihypertenziva mohou ovlivňovat orgánové změny dvojím mechanismem:
a) nespecificky snížením TK, což je vlastní všem antihypertenzivům
b) specifickými mimotlakovými mechanismy, které u některých antihypertenziv ovlivňují i další patogenetické faktory podílející se na orgánových změnách u hypertoniků.
Rozdílný účinek jednotlivých antihypertenziv na patofyziologické mechanismy hypertenze vyvolává otázku, zda je snížení TK jediným a výhradním mechanismem, který rozhoduje při léčbě hypertenze o příznivém účinku antihypertenziv na cílové orgány, nebo zda k němu přispívají i další na TK nezávislé mechanismy. Patří mezi ně i rozdílný vliv blokátorů SRAA na vazodilataci, která po jejich podávání nastává především ve vitálně důležitých orgánech (srdce, mozek, ledviny) ve srovnání s cévním řečištěm gastointestinálního traktu nebo muskulokutánního systému.
Na základě posledních studií (PROGRESS, HOPE, LIFE, EUROPA, INVEST, BENEDICT a dalších) je nutno připustit existenci příznivého organoprotektivního vlivu antihypertenziv nad rámec snížení TK alespoň u některých antihypertenziv. Týká se to především ACEI, AT1B a blokátorů kalciových kanálů (BKK). Podle analogie vztahu poklesu TK a poklesu kardiovaskulárního (KV) rizika z jiných velkých studií vyplývá, že v těchto studiích dosažený průměrný pokles systolického TK o 3,3 mmHg by měl vést k poklesu kardiovaskulárního (KV) rizika o 5 % a u cerebrovaskulárního (CV) rizika o 13 %. Ve vyjmenovaných novějších studiích však pokles KV a CV rizika byl
2-3x vyšší - jak vyplývá z tab. 2. Příznivý účinek léčby blokátory SRA byl prokazatelný u pacientů, ať měli nebo neměli hypertenzi, jak v přítomnosti ICHS, DM a periferního cévního postižení, tak bez nich. Tyto nálezy tedy podporují představu, že snížení TK není jediným mechanismem, kterým antihypertenziva snižují KV riziko. Průkaz tohoto specifického organoprotektivního účinku však není vždy jednoduchý vzhledem k tomu, že při dlouhodobých klinických studiích se téměř vždy vyskytují určité rozdíly v průběžném i finálním TK mezi sledovanými skupinami. Přesto lze u jednotlivých studií vypozorovat určitý specifický organoprotektivní vliv nad rámec daný jen snížením TK. Jde o vliv na morfologii a funkci levé komory srdeční, výskyt cévních mozkových příhod a na kognitivní funkce, nefroprotektivní vliv u diabetické i nediabetické nefropatie či příznivý vliv na vznik nového diabetes mellitus a vývoj diabetických komplikací.

Regrese hypertrofie
levé komory srdeční
Takovou vzorovou studií může být studie LIFE, porovnávající vliv dlouhodobé léčby hypertoniků s EKG kritérii hypertrofie LK v jedné větvi AT1B losartanem v denní dávce 50-100 mg a v druhé větvi beta-blokátorem atenololem v dávce také 50-100 mg/den. Studie prokázala, že při téměř identickém poklesu TK (rozdíl 1,4 mmHg systolického TK a 0,4 mmHg diastolického TK) došlo při léčbě AT1B k pomalejší progresi stanoveného kombinovaného cíle (KV úmrtí, CMP a infarkt myokardu) o 14,6 % oproti skupině léčené tradičním beta-blokátorem atenololem. Tento rozdíl byl z větší míry zapříčiněn více než 25% poklesem výskytu fatálních a nefatálních CMP ve větvi léčené losartanem (obr. 1). I když došlo u obou skupin k poklesu sledovaných EKG kritérií hypertrofie LK, regrese hypertrofie LK byla po losartanu podstatně výraznější (obr. 2).
Na regresi hypetrofie levé komory se podílejí vedle snížení TK u některých antihypertenziv i specifické účinky nad rámec snížení TK. Rozdíly vlivu různých antihypertenziv na regresi hypertrofie LK prokazují některé metaanalýzy - jak je patrné z obr. 3. Nejvýraznější regrese byla zaznamenána po AT1B, pak ACEI a BKK, menší pak po beta-blokátorech a diuretikách.
Při léčbě antihypertenzivy dochází v myokardu levé komory jak ke změnám kvantitativním ve smyslu zmenšení masy LK, tak ke změnám kvalitativním. Svědčí pro to ústup fibrózních změn ve studii REGAAL při léčbě losartanem, ale nikoliv při podávání amlodipinu, přestože bylo dosaženo stejného snížení TK. V biopsiích došlo ke snížení propeptidu prokolagenu I. Podobné změny byly popsány po blokátoru spironolaktonu Eplerenonu nebo jeho kombinaci s Enalaprilem (studie 4E). Po blokátorech aldosteronových receptorů byly popsány kardioprotektivní účinky, včetně antiarytmického, nezávisle od jejich vlivu na TK.

Vznik nového diabetu mellitus
Navíc byl ve studii LIFE u zmíněné losartanové skupiny vznik nového DM o 25 % nižší než u pacientů léčených atenololem. Hypertonici s diabetem mellitus s hypertrofií levé srdeční komory profitovali z léčby losartanem podstatně více než z léčby atenololem (RR 25 %, p=0,002). Podobných výsledků, pokud se týká ovlivnění výskytu nového DM, bylo dosaženo v dalších studiích při užití antihypertenziv blokujících systém renin-angiotenzin (AT1B a ACEI), ale také po dlouhodobě působícím BKK verapamilu ve studii INVEST (tab. 3). Incidence vzniku nového DM při léčbě rozdílnými antihypertenzivy ve studii ALLHAT pak znázorňuje obr. 4. I zde došlo ve srovnání se skupinou nemocných léčených diuretikem chlorthalidonem k menšímu počtu nově vzniklého DM po BKK amlodipinu a především po ACEI lisinoprilu. Z těchto studií vyplývá, že výskyt nově vzniklého DM se mezi jednotlivými antihypertenzivy liší s jasnou preferencí ACEI, AT1B a BKK a že hypertonici s již manifestním DM z této léčby profitují více než při užití starších antihypertenziv. Výskyt nového DM je u hypertoniků ve věku 45-64 roků 2,5x vyšší než u normotoniků stejného věku. Navíc hypertenze se u diabetiků zvyšuje více než 5x. Proto je u hypertoniků kladen takový důraz na prevenci vzniku nového DM. Užití antihypertenziv blokujících SRAA je jednou z léčebných možností.

Renoprotektivní účinek
Renoprotektivní účinky zpomalují nebo brání progresi chronických onemocnění ledvin až do ledvinné nedostatečnosti a selhání. Obecný renoprotektivní účinek antihypertenziv je dán již poklesem TK. Jako cílové hodnoty TK při léčbě u nemocných s postižením ledvin požadujeme dosažení podstatně nižších hodnot TK (130/80 mmHg u pacientů bez proteinurie, při proteinurii nad 1 g/24 hod. pak TK (125/75 mmHg.
Tento nespecifický vliv daný poklesem TK je u některých antihypertenziv provázen i specifičtějším organoprotektivním účinkem. Jde především o antihypertenziva blokující systém renin-angiotenzin (SRA). Léčba ACEI a AT1B představuje komplexní renoprotektivní mechanismus, daný převažující dilatací eferentní arterioly nad aferentní arteriolou s následným poklesem intraglomerulárního tlaku. Renoprotektivní působení těchto antihypertenziv spočívá také v příznivém ovlivnění nehemodynamických faktorů, jako jsou omezení glomerulární hypertrofie, tvorba extracelulární mesangiální matrix a úprava propustnosti glomerulární bazální membrány vedoucí ke snížení proteinurie. Pro uplatnění renoprotekce jsou důležité 2 zásady: dosažení optimální kontroly systémového TK a zastoupení ACEI nebo AT1B v antihypertenzní kombinaci. Mezi základní předpoklady účinné renoprotekce patří účinná kontrola TK (110-129 mmHg), snížení proteinurie pod 1 g/24 hod., použití antihypertenziv interferujících se SRA v monoterapii nebo kombinované léčbě. Antihypertenziva blokující SRA jsou léky prvé volby nejen u klinicky manifestní hypertenze s DM, ale již u DM s vyšším normálním TK. Při mikroalbuminurii u DM typ I a II jsou blokátory SRA indikovány bez ohledu na výši TK.
Specifický organoprotektivní účinek prokázala řada studií a metaanalýza Jafara et al. při léčbě ACEI především u hypertenzní nefropatie, nefropatie při DM I. typu u nediabetických nefropatií ve smyslu výrazného snížení mikroalbuminurie, proteinurie a zpomalení progrese renální insuficience. Terapie ACEI vede ke snížení výskytu nového DM, diabetických komplikací a zpomalení progrese diabetické nefropatie. Proto ACEI jsou lékem volby u hypertenze s DM, přičemž více důkazů je pro typ DM I. typu, a u nediabetických nefropatií. Naproti tomu AT1B jsou více účinné, nebo je alespoň více studií (studie RENAAL pro losartan, IDNT a IRMA-2 pro irbesartan, MARVAL pro valsartan) prokazujících, že jsou výhodné u nefropatií provázejících DM II. typu, a to jak v počátečních, tak pokročilejších stadiích diabetické nefropatie. Některé menší klinické studie sledovaly vliv kombinací ACEI a AT1B u diabetických nefropatií. Studie CALM porovnávala vliv samotného lisinoprilu (20 mg/den), candesartanu (16 mg/den) nebo jejich kombinace u hypertenzních diabetiků 2. typu s mikroalbuminurií a prokázala po této kombinaci větší pokles TK i pokles mikroalbuminurie. Podobně studie COOPERATE sledovala vliv trandolaprilu (3mg/den) a losartanu (100 mg/den) a jejich kombinace na progresi chronické renální insuficience. Kombinační léčba trandolaprilem a losartanem zpomalila výrazněji progresi renální insuficience než léčba jejími jednotlivými komponentami. Antiproteinurický účinek inhibitorů SRA se zvyšuje při současné dietě s restrikcí soli. Kombinační léčba dlouhodobě účinkujícími non-dihydropyridinovými BKKs ACEI měla srovnatelný antiproteinurický účinek s ACEI. Chybí dosud porovnání účinku BKK s AT1B.
Při použití nedihydropyridinových BKK (verapamilu) byl u diabetické nefropatie prokázán mírný nefroprotektivní účinek odlišným mechanismem než u ACEI. Na základě dosavadních znalostí o renoprotektivním účinku jsou BKK vhodné spíše jako součást kombinační léčby s ACEI a AT1B.

Vaskuloprotektivní účinky
Nepřiměřená aktivace SRA má vedle vlivu na TK řadu dalších nepříznivých účinků na stěnu cévní: zvyšuje inzulinovou rezistenci, má proaterogenní působení, podporuje vznik endoteliální dysfunkce, zvyšuje oxidativní stres, stimuluje buňky hladkého svalstva cév, proliferaci monocytů a má protrombotický účinek, daný aktivací trombocytů, a inhibuje fibrinolýzu. Vaskuloprotektivní účinky ACEI byly sledovány ve studii TREND, kde došlo ke zlepšení endoteliální dysfunkce. ACEI ovlivňují příznivě remodelaci stěny cévní, poměr lumina k síle stěny cévní i tloušťku medie a intimy. Zpomalují také rozvoj aterosklerotických změn snížením oxidativního stresu, a tak snížením oxidace LDL částic (studie SECURE).

Ovlivnění cerebrovaskulárního a kardiovaskulárního rizika
Příznivé cerebrovaskulární účinky byly prokázány u antihypertenziv v celé řadě primárně preventivních studií i v sekundárně preventivní studii PROGRESS. Lineární závislost CMP na výši TK, a to i v oblasti normálního nebo vyššího normálního TK, svědčí pro primární úlohu výšky TK v patogenezi CMP. Proto snaha o normalizaci TK jakýmkoliv antihypertenzivem vede k tomuto příznivému nespecifickému účinku na vznik CMP. Někteří autoři však připouštějí i existenci specifického organoprotektivního účinku BKK, diuretik a AT1B na mozkové příhody. Vysvětlují to zvýšením dostupnosti angiotenzinu II s následnou stimulací AT2R, vedoucí ke zvýšenému průtoku ischemickou zónou mozku a vlivu na bílou hmotu mozkovou. K dosažení významného efektu jsou nutné vyšší dávky, jako tomu bylo ve studiích HOPE, EUROPA, nebo kombinace s diuretikem (PROGRESS).
Studie PROGRESS v sekundárně preventivní studii u pacientů s CMP nebo TIA v anamnéze prokázala, že terapie perindoprilem (4mg/den) v kombinaci s indapamidem (2,5 mg/den) snížila vznik nové CMP o 43 % oproti kontrolní skupině, a to jak u hypertoniků, tak normotoniků. Aktivní léčba perindoprilem a indapamidem snížila vznik demence o 34 % u nemocných, u nichž došlo k recidivě CMP, a to především u nemocných bez dřívější poruchy kognitivních funkcí.
V primárně preventivní studii HOPE přidání ramiprilu 10 mg/den ke stávající léčbě u vysokorizikových pacientů (s ICHS, DM, ICHDK, po CMP + dalšími rizikovými faktory) vedlo ke snížení rizika primárního kombinovaného cíle o 22 %, snížení výskytu IM o 21 %, CMP o 32 %, fatálního iktu o 61 %, a to přesto, že pokles TK byl jen 3/1,5 mmHg. Jak jsme již zmínili z analogie závislosti poklesu kardiovaskulárního rizika na poklesu TK z jiných studií, byl pokles sledovaných ukazatelů ve studii HOPE 3x vyšší, než by odpovídalo poklesu TK. Překvapujícím nálezem studie HOPE byla skutečnost, že příznivý účinek byl pozorován nejen u hypertoniků, ale i u nemocných s normálním výchozím TK. Studie prokázala význam snížení TK i u normotoniků v primární prevenci cévních mozkových příhod.
Podobné výsledky byly získány i u studie EUROPA (perindopril 8 mg/den) u pacientů se stabilní ICHS a nižším rizikem. Při rozdílu TK 5/2 mmHg vedlo podávání perindoprilu k významnému relativnímu snížení primárního kombinovaného cíle (KV mortalita, nefatální infarkt myokardu, srdeční zástava) o 20 %, tedy více, než by se dalo očekávat jen od poklesu TK. Tyto výsledky přinášejí další podporu pro tvrzení o specifickém účinku ACEI nad rámec jejich antihypertenzního působení.
Výsledky studie EUROPA jsou ve shodě se studií HOPE, která prokázala významný příznivý účinek ramiprilu u ICHS s vyšším KV rizikem, kdežto EUROPA prokázala podobný účinek pro nemocné s ICHS s nižším rizikem.
Poučení z posledních studií PROGRESS, HOPE a EUROPA je v tom, že příznivý účinek antihypertenziv na KV riziko je prokazatelný nejen u hypertoniků, ale i u vysoce rizikových pacientů s normotenzí. Léčba antihypertenzivy by neměla být vyhrazena jen pro pacienty klasifikované jako hypertonici (TK (›?140/90 mmHg), ale měla by být indikovaná i u normotoniků s vyšším normálním TK a vysokým KV rizikem, jako jsou stavy po CMP, IM, městnavé srdeční slabosti a DM.

Kombinace ACEI a blokátorů
AT1 receptorů
Kombinace ACEI a blokátorů AT1 receptorů se ukázala být účinnější než zdvojení obvyklé dávky blokátorů AT1 receptorů. Tato kombinace vyvolala větší pokles TK než monoterapie, podobně jako kombinace ACEI a diuretika. Podílí se na ní i snížení sympatoadrenální srdeční aktivity. Studie COOPERATE prokázala větší výhodnost kombinované blokády SRA jak ACEI, tak AT1 blokátory oproti monoterapii u nediabetické chronické nefropatii a trvající proteinurii. Příznivý účinek kombinace ACEI a AT1B na vývoj srdeční dysfunkce po ischemické příhodě se přičítá zvýšené produkci NO v srdeční tkáni. Podobný mechanismus je asi zodpovědný za omezení tvorby neointimy v místě poranění cévního endotelu při angioplastice. Při kombinované léčbě ACEI a blokátory AT1 receptorů musíme počítat s vyšším rizikem hypotenzí a vzestupu kreatininu u starších osob, solné deplece, podávání inhibitorů COX2 a pacientů s renální stenózou. Sledování vlivu kombinace ACEI (enalapril 20 mg/den) a AT1B (candesartan 4-8-16 mg/den) ve studii RESOLVD prokázala, že tato kombinace více snižuje TK a zlepšuje více ejekční frakci než jednotlivé léky samostatně. Probíhající velká studie ONTARGET (23 400 randomizovaných pacientů) testuje hypotézu jak AT1B (telmisartan 80 mg) nebo ACEI (ramipril 10 mg/den) a jejich kombinace ovlivní rozvoj aterosklerózy a následky. Pacienti, kteří netolerují ACEI, budou zařazeni do paralelně probíhající studie (TRANSCEND) porovnávající u 5000 pacientů účinek léčby telmisartanem s placebem.

Závěry
I když stále primárním požadavkem při léčbě hypertenze je snížení TK na požadované cílové hodnoty, je nutné za určitých specifických situací (hypertrofie LK, ICHS, srdeční a renální selhání, DM, hypertenze s diabetickou nefropatií, CMP) zohlednit i specifické organoprotektivní účinky jednotlivých tříd antihypertenziv, dokumentované v posledních studiích.

II. interní klinika kardiologie a angiologie
1. LF UK a VFN, Praha
Práce podpořena výzkumným záměrem MZO 00064165