Jako plicní hypertenze se označuje zvýšení středního tlaku v plicnici (Pap) nad 20 mmHg. Je to syndrom, který má mnoho různých příčin. Podle mechanismu vzniku se dělí na plicní hypertenzi prekapilární, postkapilární a hyperkinetickou (12) (tab. 1). Postkapilární a hyperkinetická plicní hypertenze jsou obvykle součástí jiných srdečních a cévních onemocnění a patří spíše do kardiologie. Prekapilární plicní hypertenze má příčinu v plicích, o její diagnostiku a léčbu se tedy s kardiology dělí pneumologové. Prekapilární plicní hypertenze se dělí na restriktivní, obstruktivní a hypoxickou. V tomto logickém a srozumitelném systému jaksi vždy přebývala nepočetná skupina těžkých plicních hypertenzí, které nebylo možno zařadit, protože neměly jasnou příčinu; označovaly se proto jako primární plicní hypertenze. O primární plicní hypertenzi jsme věřili, že je to diagnóza z nouze a že s pokračujícím poznáním zanikne, že objevíme příčiny všech tzv. „primárních“ hypertenzí a všechny budou tedy sekundární. Skutečně se podařilo poznat řadu příčin těžké plicní hypertenze, stále však zůstaly případy s nepoznanou příčinou, tedy idiopatické, „primární“.
Léčba plicních hypertenzí měla dlouhou dobu jen omezené možnosti. Postkapilární a hyperkinetickou plicní hypertenzi bylo možno ovlivnit, pokud byla léčitelná základní choroba, která je vyvolávala. Z prekapilárních plicních hypertenzí jsme dokázali léčit pouze hypoxickou plicní hypertenzi, a to oxygenoterapií. Restriktivní, obstruktivní a primární plicní hypertenzi jsme léčit nedokázali a bezmocně jsme sledovali, jak se naši nemocní nezadržitelně zhoršují až k fatálnímu konci. Pokusy s podáváním různých vazodilatancií se tu ukázaly neúčinné. Nic na tom nezměnilo ani první WHO sympozium o plicní hypertenzi v Ženevě roku 1973.

Situace se dlouho neměnila. Až objev nových léčebných možností vedl k probuzení zájmu o plicní hypertenzi. Je to záležitost posledních deseti let; bylo svoláno druhé sympozium o primární plicní hypertenzi do Evianu roku 1998, třetí sympozium se konalo v Benátkách roku 2003. Výsledkem je nová klasifikace plicních hypertenzí podle WHO - nová je v ní skupina „plicních arteriálních hypertenzí“ (PAH); je to skupina, v niž přerostla bývalá primární plicní hypertenze (13, 14) (tab. 2).

Na těchto sympoziích se změnily také diagnostické limity tlaku v plicnici. U plicní arteriální hypertenze se za hraniční hodnotu Pap v klidu považuje 25 mmHg a při zátěži 30 mmHg. Pro ostatní typy plicních hypertenzí zůstává v platnosti původní hranice Pap 20 mmHg.
Primární plicní hypertenze byla vždy vzácným onemocněním. Platí to i podle současných sledování idiopatické a familiární PAH, jejichž roční incidence v západní populaci se odhaduje na
1-2 případy na 1 milion obyvatel. Z toho je asi 6 % případů familiárních, ostatní jsou idiopatické (3). Průměrný věk nemocných je 35-40 let. Ženy onemocní asi 1,7x častěji než muži.
Mnohem častější je asociovaná PAH, zejména se systémovými onemocněními. U systémové sklerodermie je její incidence mezi 6 a 60 % případů, u systémového lupus erytematodes je přítomna ve 4-14 % případů, u revmatoidní artritidy je asi u 20 % případů. Plicní hypertenze u nemocných s portální hypertenzí se vyskytuje asi ve 2 % případů. U pacientů infikovaných virem HIV asi u 0,5 % případů.
Plicní hypertenze u nemocných nadužívajících anorektika byla popsána už v 60. letech dvacátého století po terapii aminorex fumarátem. Později byl zaznamenán zvýšený výskyt plicní hypertenze také po léčbě fenfluraminem a dexfenfluraminem. K plicní hypertenzi dojde většinou až po delším než šestiměsíčním užívání těchto anorektik (1), samozřejmě jen u menšiny pacientů nadužívajících anorektika.
Předpokladem vzniku plicní arteriální hypertenze je totiž pravděpodobně genetická dispozice. (Prokázáno je to u asi 60 % případů familiární PAH, u 25 % případů idiopatické PAH a u 10 % nemocných s PAH vzniklou v souvislosti s užíváním anorektik.) Byla tu nalezena mutace genu pro receptor BMPR II (bone morphogenetic protein). Gen BMPR2 kóduje receptor BMPR II pro růstové faktory ze skupiny TGF-ß (transformující růstový faktor).
Defekt způsobený mutací genu může vést k nekontrolované proliferaci, jejímž projevem je pravděpodobně remodelace plicních cév u PAH. Plicní cévy se muskularizují až do periferie, jsou tuhé, tlustostěnné, v plicní periferii vznikají novotvořené cévní útvary, tzv. plexiformní léze.
Kromě remodelace plicních cév dochází při plicní arteriální hypertenzi také k dysfunkci endotelu. Dysfunkční endotel plicních cév zvýšeně produkuje vazokonstrikční působky a růstové faktory (zejména endotelin), zatímco je snížena syntéza vazodilatačních působků (prostacyklinu a NO).
Dochází k aktivaci trombocytů a ke ztrátě tromborezistence endotelu; adhezivita trombocytů se tím zvyšuje a aktivuje se koagulační kaskáda. V plicní periferii vznikají trombózy in situ, organizují se a zužují lumen. Tím se zvyšuje hypertenze v plicnici, při zvyšujícím se mechanickém namáhání cévní stěny dochází k dalšímu zhoršování endoteliální dysfunkce, pokračuje remodelace dosud nepostižených cév atd. Vzniká bludný kruh zhoršující se plicní hypertenze (4, 5).

Z léčebných metod plicní hypertenze jsme dříve znali pouze oxygenoterapii - ta však měla smysl jen u hypoxické plicní hypertenze - a diuretika při dekompenzaci. Postupně byly léčebné možnosti obohaceny o blokátory kalciového kanálu a antikoagulační léčbu.

Blokátory kalciového kanálu bohužel pomáhají jen menšímu množství nemocných, než jsme čekali - „skutečných“ respondérů, tj. těch, kteří na blokátory kalciového kanálu reagují i po roce podávání, je jen 7 %. Užívají se nifedipin, amlodipin, event. diltiazem. Podávají se ve vysokých dávkách, které je nutno individuálně vytitrovat za hemodynamického monitorování (11).

Antikoagulancia zlepšují prognózu všech nemocných - přetínají totiž ten bludný kruh remodelace a trombóz (5). Cílové INR při léčbě warfarinem má být kolem 2. U plicní hypertenze při vaskulitidách a při pozitivitě antifosfolipidových protilátek se doporučuje INR vyšší, kolem 3.

Zásadní posun v terapii však přinesla až analoga prostacyklinu. Nejčastěji se u nás zatím podává epoprostenol. Protože má velmi krátký biologický poločas, musí se podávat v kontinuální intravenózní infuzi. To je spojeno s řadou pochopitelných technických obtíží a možných komplikací, ale stojí to za to, protože epoprostenol významně prodlužuje život i zlepšuje kvalitu života nemocných (3). Léčba je ovšem možná jen při dobré spolupráci s nemocným, jeho rodinou a centrem, kde se léčba indikuje a kontroluje.

Další způsoby léčby se prosazují - analoga prostacyklinu k jiné než intravenózní aplikaci (subkutánní treprostinil, inhalační iloprost, perorální beraprost), bosentan (antagonista receptorů pro endotelin), sildenafil (inhibitor fosfodiesterázy 5)...

Jsou i nefarmakologické metody, jak pomoci pacientům s těžkou plicní hypertenzí. Je to perkutánní balonková atriální septostomie, která vytváří pravo-levý zkrat a přináší dočasnou úlevu nemocným s vysokou plicní hypertenzí, kteří nejsou jinak léčitelní nebo čekají na transplantaci. Dále plicní transplantace, která se indikuje u těch nemocných s arteriální plicní hypertenzí, u nichž jsou jiné možnosti vyčerpány. Transplantace plic a srdce není nutná, stačí transplantace plic a doporučuje se raději transplantace obou plic než jedné plíce. Výkon je spojen se značnou operační mortalitou (16-29 %). Jeden rok po výkonu žije 65-75 %, tři roky 55-60 % a pět let
40-45 % operovaných (10).
Rozvoj farmakoterapie arteriální plicní hypertenze je však tak rychlý a léky tak účinné, že v léčbě arteriální plicní hypertenze význam chirurgických metod klesá.
Jiná je situace u chronické tromboembolické plicní hypertenze. Tam je chirurgická metoda - plicní endarterektomie - jedinou možností, jak zvrátit neblahý osud pacienta.
Na 3. sympoziu o plicní hypertenzi v Benátkách roku 2003 byl doporučen následující léčebný postup při léčbě PAH (6):
Nemocní s pozitivní vazodilatační odpovědí při testu akutní plicní vazodilatace se léčí vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů. Po 3-6 měsících léčby je nutné provést funkční a hemodynamickou kontrolu. Pokud se neprokáže dostatečné zlepšení, pokračuje se jako u nemocných bez vazodilatační odpovědi.

U pacientů bez vazodilatační odpovědi ve stadiu NYHA III se podává bosentan nebo anyloga prostacyklinu. U infuzní léčby epoprostenolem musí pacient a jeho rodina zvládat techniku aplikace a péči o infuzní pumpu. U inhalační léčby iloprostem musí snášet 6-12 inhalací denně.

U pacientů bez vazodilatační odpovědi ve stadiu NYHA IV se také podává epoprostenol v kontinuální infuzi. Jako alternativa je možno aplikovat také bosentan, treprostinil nebo iloprost. Zároveň mají být pacienti zařazeni na čekací listinu k transplantaci plic. Pokud se jejich stav výrazně zlepší (do stadia NYHA II), mohou se z ní vyřadit. Ve stadiu NYHA IV se také může provést perkutánní balonková atriální septostomie.

V současné době se na celém světě soustřeďuje diagnostika a léčba nemocných s plicní hypertenzí do specializovaných center. Taková centra jsou potřebná proto, že nemocných s plicní hypertenzí není mnoho a je tedy nutné koncentrovat je na pracoviště, kde jsou jednak erudovaní pracovníci, jednak všechny diagnostické a léčebné možnosti. Léčba plicní hypertenze je navíc velmi drahá, proto pojišťovny hradí tuto léčbu jen vybraným pracovištím, kde mají jistotu, že bude podávána indikovaně. Obvykle se udává, že jedno centrum pro diagnostiku a léčbu plicní hypertenze stačí pro oblast se dvaceti miliony obyvatel. Naše republika má polovinu obyvatel, přesto se u nás prosadila dvě taková centra, navíc obě v Praze - v Institutu klinické a experimentální mediciny (IKEM)1 a na 2. interní klinice VFN a 1. lékařské fakulty UK2. Ponechám to bez komentáře; ale když si uvědomíme, jak je to s koncepcí našeho zdravotnictví, nemůžeme se vlastně divit.

Sám mám zkušenosti z druhého uvedeného centra, v němž práce začala v roce 1999. Publikovali jsme své první zkušenosti z práce nově založeného centra (7, 8), sepsali jsme o plicní hypertenzi malou monografii, shrnující současný stav poznání (15), a jsme spoluautory kapitoly o plicní hypertenzi v současné učebnici kardiologie (16). Konečně jsme se podíleli na vytvoření doporučených postupů diagnostiky a léčby plicní hypertenze České kardiologické společnosti (9).
V centru na 2. interní klinice byla v letech 1999-2005 stanovena diagnóza plicní arteriální hypertenze u 92 nemocných. K dispozici jsou tu všechny možnosti soudobé specifické farmakoterapie (bosentan, sildenafil, iloprost, treprostinil, epoprostenol), v současné době se tu léčí 55 nemocných. Diagnóza chronické tromboembolické plicní hypertenze byla stanovena u 56 nemocných, od září 2004 do ledna 2006 centrum indikovalo 22 plicních endarterektomií, které provedla kardiochirurgická klinika s mimořádným úspěchem (jediný pacient v časné fázi zemřel, tj. 4,5 %, všichni ostatní se výrazně zlepšili). Indikována byla také jedna úspěšná atriální septostomie.
Budoucnost výzkumu léčby plicní hypertenze je nadějná z několika důvodů: Jednak to je mezioborová problematika, která kardiology a pneumology svádí ke spolupráci - každá taková spolupráce dvou svébytných oborů je v dnešní superspecializované medicíně něčím pozitivním. Dále proto, že je to obor vlastně velmi mladý a tím zvláště zajímavý; umožňuje nacházet nové a překvapivé věci. A konečně proto, že očividně pomáhá nemocným - pacienti s arteriální plicní hypertenzí a chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí byli dříve odsouzeni k neodvratné smrti. Dnes jim dokážeme život prodloužit a výrazně usnadnit. A pokusy, které děláme s novými léky, posilují naději, že to brzy dokážeme ještě lépe a pro nemocné příjemněji.

2. interní klinika 1. LF UK
a VFN, Praha

Literatura
1. Abenhaim, L. - Moride, Y. - Brenot, F., et al: Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. N Engl J Med, 1996, 335(9), s. 609-16.
2. Archer, S. - Rich, S.: Primary pulmonary hypertension. Circulation, 2000, 102,
s. 2781-2791.
3. Barst, R.J. - Rubin, L.J. - Long, W.A. et al.: A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med, 1996, 334, s. 296-301.
4. Executive summary from the world symposium on primary pulmonary hypertension 1998. www.who.int.
5. Fuster, V. - Steele, P.M. - Edwards, W.D. et al.: Primary pulmonary hypertension and the importance of thrombosis. Circulation, 1984, 70, s. 580-587.
6. Galie N: Tretment algorithm. 3rd world symposium on pulmonary arterial hypertension, Venice, 23.-25. 6. 2003.
7. Jansa, P. - Susa, Z. - Aschermann, M.: Centrum pro primární plicní hypertenzi - naše první zkušenosti. Cor et Vasa, 2000, (42), 10, s. 516-517.
8. Jansa, P. - Susa, Z. - Aschermann, M. et al.: Současné možnosti léčby primární plicní hypertenze v ČR - jsou srovnatelné se světem? Cor et Vasa, 2002, (44), 12, s. 542-543.
9. Jansa, P. - Aschermann, M. - Riedel, M. - Pafko, P. - Susa, Z.: Doporučení pro diagnostiku a léčbu plicní arteriální hypertenze v ČR. Vnitřní lékařství, 2004, 50 (9), s. 698-708.
10. Pielsticker, E.J. - Martinez, F.J. - Rubenfire, M.: Lung and heart-lung transplant practice patterns in pulmonary hypertension centers. J Heart Lung Transplant, 2001, 20, s. 1297-1304.
11. Rich, S. - Kaufmann, E. - Levy, P.S.: The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med, 1992, 327,
s. 76-81.
12. Riedel, M.: Klasifikace a nomenklatura plicní hypertenze. Kapitoly z kardiologie, 2002, 4, s. 46-49.
13. Simonneau, G: Proposal for a new diagnostic classification: The 2003 Venice classification. 3rd world symposium on pulmonary arterial hypertension, Venice, 23.-25. 6. 2003.
14. Sládková, H. - Jansa, P. - Susa, Z. - Aschermann, M.: Patofyziologie a klasifikace plicní hypertenze. Vnitřní lékařství, 2004, 50 (9), s. 685-688.
15. Susa, Z. - Jansa, P.: Plicní hypertenze. Praha: Triton, 2002. 120 s.
16. Widimský, J. - Susa, Z. - Jansa, P.: Plicní hypertenze. In: Aschermann, M. et al.: Kardiologie. Praha: Galén, 2004. s. 1010-1030.