Cukrovka (diabetes mellitus) není jen jedna nemoc, ale příznakový soubor, který zahrnuje více poruch se společnými rysy – zvýšenou hladinou krevního cukru (glykémií), nálezem cukru v moči (glykosurií) a také rizikem takzvaných pozdních komplikací diabetu.
|
|
|
Většina dospělých pacientů trpících cukrovkou má diabetes mellitus 2. typu, který souvisí s nadváhou. Při těžké obezitě se toto onemocnění může vyskytnout již u dospívajících dětí. Je způsobeno souhrou vrozených vloh, ale na jeho vzniku se dále výrazně podílejí životní styl, nadměrná výživa a v neposlední řadě absence pravidelné pohybové aktivity – diabetes mellitus 2. typu je tedy typickým polygenně podmíněným onemocněním s významným podílem vlivu prostředí. Menší část diabetických pacientů (dětí, dospívajících a převážně mladších dospělých) má diabetes mellitus 1. typu, který je způsoben autoimunitním poškozením beta-buněk, jež vyrábějí inzulín. Diabetes mellitus 1. typu patří také mezi polygenně podmíněná onemocnění – i na jeho vzniku se podílí více genů spolu s některými vlivy prostředí.
|
|
Diabetes mellitus 1. typu i 2. typu mají tedy vrozenou složku a v některých rodinách se mohou vyskytovat s větší pravděpodobností. Tato vazba je ale neurčitá, obtížně uchopitelná a – z hlediska běžného života – okrajová. Nepodobá se mendelovské dědičnosti. Tím se lidé s diabetem mellitus 1. typu a 2. typu liší od třetí skupiny, tedy od osob, které mají takzvaný „monogenní diabetes“.
Monogenní diabetes
Mimo obě hlavní formy diabetu stojí třetí skupina, o které se zatím mezi lékařskou veřejností poměrně málo ví. Tito lidé mají diabetes způsobený poruchou právě jednoho jediného genu. Proto se nazývá „monogenní diabetes“.
V rodinách se onemocnění dědí, v každé generaci předků zpravidla najdeme jedince s diabetem. Monogenní diabetes se projeví vzácně již u novorozeného dítěte nebo v prvním roce života, častěji až v pozdním dětství nebo v časné dospělosti. Přetrvává potom celý život, i starší lidé mohou mít tedy tuto formu cukrovky. Monogenní diabetes bývá často mylně diagnostikován a léčen jako diabetes 2. typu nebo 1. typu – protože tyto formy jsou častější a známější (schéma 1).
|
|
|
Schéma 1. Diabetes mellitus je skupina příbuzných poruch, kterým je společná zvýšená hladina krevního cukru (glykémie). Nejčastější je diabetes mellitus 2. typu, který se vyskytuje především u starších osob a je spojen s nadváhou. Méně častý, ale ještě závažnější je diabetes mellitus 1. typu. Mezi těmito typy diabetu jsou lidé s tzv. monogenním diabetem. U některých se může průběh nemoci podobat diabetu 2. typu, u jiných diabetu 1. typu. Správné určení typu poruchy pomáhá rozhodnout o vhodné léčbě.
V prvních letech tohoto desetiletí byla stanovena sekvence lidského genomu. Má asi 21 000 genů. Z nich se podle současných poznatků asi tři stovky určitým způsobem podílejí na riziku vzniku diabetu či jeho komplikací. Devatenáct genů ale má zcela výlučné postavení: odchylka v jednom z těchto genů je schopna způsobit diabetes sama o sobě, bez ohledu na všechny ostatní geny. Každý z těchto genů způsobuje trochu jinou cukrovku.
Vzhledem k tomu, že odchylky genů se dědí z generace na generaci, přenáší se v jednotlivých rodinách z generace na generaci i podobná forma cukrovky. Již v roce 1974 byla dědičná forma cukrovky označena jako MODY diabetes (maturityonset diabetes of the young; zralá forma cukrovky nastupující v mládí), aniž by tehdy bylo známo cokoliv o jednotlivých genech. První „MODY gen“ byl odhalen v roce 1991.
V devadesátých letech pak byly postupně rozpoznány další „MODY geny“ spojené s různými formami nemoci a příslušné podtypy diabetu MODY začaly být označovány čísly. Někdy se s nimi můžeme setkávat ještě dnes (MODY1 až MODY6). Dnes pojem „MODY“ již vnímáme spíše historicky, protože zejména poslední desetiletí přineslo nejen objasnění, ale také významné rozšíření pojmu MODY na pojem monogenní diabetes.
|
|
|
Proč je monogenní diabetes důležitý
Monogenní diabetes je častý – mnohem častější, než si většina lékařů myslí. Podle kvalifikovaných odhadů postihuje možná až 3 procenta všech diabetických pacientů. V České republice bychom tedy měli očekávat kolem 30 000 nemocných. Většina z nich je vedena pod jinou diagnózou, nebo o své nemoci ještě nevědí. Do této chvíle byl u nás monogenní diabetes prokázán u 313 osob.
Monogenní diabetes lze úspěšně léčit, pokud známe jeho typ. Některé formy jsou neškodné a léčení nepotřebují. Jiné hrozí závažnými komplikacemi a vyžadují striktní léčení. V řadě případů je léčba některými typy perorálních antidiabetik úspěšnější než injekce inzulínu. Každý typ monogenního diabetu je způsoben poruchou jiného z genů a každý potřebuje specifické léčení. Proto je zapotřebí jednotlivé typy monogenního diabetu diagnostikovat na molekulárně-genetické úrovni a tím pomoci pacientům „přizpůsobit léčbu na míru“.
Molekulárně-genetické vyšetření je vhodné zejména v těchto případech: novorozenecký diabetes (diabetes diagnostikovaný během prvních šesti měsíců života); diabetes, který se vyskytuje v rodině také u jednoho (nebo obou) rodičů; trvale mírně zvýšená glykémie nalačno mezi 5 a 8 mmol/l v jakémkoli věku, ale zejména u mladých lidí; diabetes spojený s poruchou funkce jiného orgánu, která není způsobena dlouhodobými komplikacemi diabetu.
Glukokinázový diabetes (MODY2)
Glukokináza funguje jako senzor beta-buňky pro glukózu. Glukokináza (GCK) se jako první ujímá uvnitř beta-buňky jednotlivých molekul glukózy (viz schéma 2 na další straně). Tím vytváří předpoklad pro správné „přečtení okolní glykémie“ beta-buňkou. Zatímco „zdravé“ beta-buňky rozpoznávají jako normální glykémii mezi 3,5 a 5,5 mmol/l, beta-buňky osob s poruchou glukokinázy považují za normální glykémii poněkud vyšší – mezi 5 a 8 mmol/l. Ostatní části beta-buněk fungují správně: beta-buňky vyrábějí inzulín a jsou připraveny jej vydávat do krve. Od porušené glukokinázy ale dostávají později pokyn k výdeji inzulínu do krve – až poté, kdy je glykémie asi o 2–3 mmol/l vyšší než u jiných lidí.
Porucha glukokinázy trvá od narození až do stáří a během života se významně nemění. Glykémie o 2–3 mmol/l vyšší v běžném životě člověku nevadí a dosavadní nálezy naznačují, že ani nezatěžuje svého nositele rizikem vzniku pozdních komplikací diabetu.
Glukokinázový diabetes se dědí autozomálně dominantně. Pokud pátráme v rodokmenu, měli bychom v každé generaci nalézt jednoho z předků se stejným typem odchylky. Ovšem právě v případě poruchy glukokinázy někdy dotyčný o své poruše vůbec neví. Glukokinázový diabetes bývá totiž zpravidla náhodným nálezem při prvním vyšetření glykémie v životě. U žen může být proto rozpoznán právě v těhotenství, kdy bývá často poprvé v životě změřena glykémie. Pak je onemocnění označeno jako těhotenský (gestační) diabetes, porucha navíc přetrvává i po porodu. Podle současných názorů není třeba glukokinázový diabetes léčit.
|
|
HNF1A-diabetes (MODY3)
HNF1A-diabetes je nejčastější ze skupiny „diabetu transkripčních faktorů“. Postihuje zřejmě 1–2 % ze všech pacientů s diabetem – to znamená, že v České republice může žít 7000–14 000 nositelů této poruchy. V současné době zatím jen zlomek z nich však zná svou správnou diagnózu. Převážná většina je léčena buď pod diagnózou diabetu mellitu 1. typu inzulínem nebo pod diagnózou diabetu mellitu 2. typu perorálními antidiabetiky.
HNF1A je klíčovou součástí transkripční regulační sítě beta- buňky, která se podílí na utváření beta-buněk již v době jejich vzniku během nitroděložního života a poté po celý lidský život kontroluje jejich správnou funkci.
Porucha genu pro HNF1A je sice vrozená, ale novorozenci a malé děti s touto poruchou nemají glykémii zvýšenou. Teprve v dětství, dospívání nebo mladé dospělosti ztrácejí beta-buňky postupně schopnost vyrábět dostatečná množství inzulínu. To vede k hyperglykémii a glykosurii, což se projeví polyurií, polydipsií a úbytky váhy. Tyto příznaky se velmi podobají diabetu mellitu 1. typu. Při HNF1A-diabetu se však nerozvíjí diabetická ketoacidóza.
HNF1A-diabetes lze léčit perorálními antidiabetiky ze skupiny derivátů sulfonylurey, například glibenclamidem, gliclazidem či repaglinidem, i když léčbu je nutné individuálně testovat. Nositelé diabetu HNF1A reagují na tyto léky lépe než lidé s diabetem 2. typu a při této léčbě mohou dosáhnout lepší kompenzace než při léčbě inzulínem. Naopak nedokonalá kontrola glykémií při HNF1A diabetu vede k cévním komplikacím diabetu a k předčasným úmrtím.
Deriváty sulfonylurey se vážou přímo na SUR1 podjednotku draslíkového kanálu beta-buňky (viz schéma 2). Díky tomu se promptně obnovuje výroba inzulínu a jeho výdej do krve. Léčení HNF1A-diabetu je tak jedním z příkladů využití farmakogenetiky v praxi – nejvhodnější léčbu lze určit podle genetického nálezu. Také HNF1A-diabetes se dědí autozomálně dominantně. Gen pro HNF1A by měl být vyšetřen v rodinách s dědičným diabetem, který vzniká v mladém věku.
|
|
|
| Schéma 2. Beta-buňka je jedna z nejdokonalejších buněk lidského těla. Dokáže trvale sledovat glykémii, vyrábět inzulín do zásoby a vydávat jej do krve s cílem udržovat glykémii v normálním rozmezí a umožnit optimální využití glukózy. Každá beta-buňka dokáže za minutu vyrobit až jeden milion molekul inzulínu. Glukóza vstupuje do beta-buňky glukózovým transportérem GLUT2 v závislosti na okolní koncentraci glukózy. V beta-buňce se glukózy ujímá enzym glukokináza, označovaný jako senzor beta-buňky pro glukózu. Další zpracování glukózy probíhá v mitochondriích a vede ke změně poměru ATP/ADP. To je podnětem pro změnu prostupnosti draslíkového kanálu. Ten má dvě podjednotky – Kir6.2 a SUR1 (tzv. sulfonylureový receptor). Výstup draslíkových iontů z buňky změní membránový potenciál a tím otevře vápníkový kanál. Zvýšení koncentrace vápníkových iontů v beta-buňce je podnětem pro exocytózu inzulínu.
|
|
Jiné formy MODY
Jiné formy MODY diabetu jsou vzácné. Některé jsou spojeny s poruchou struktury nebo funkce dalších orgánů – například HNF1B-diabetes (MODY5) s cystami ledvin či CELdiabetes s poruchou zevní sekrece pankreatu. Jako MODY X označujeme rodiny, u kterých se diabetes mellitus dědí autozomálně dominantně, ale nepodařilo se objevit poruchu v žádném ze známých genů. Rodiny s MODY X ukazují, že zatím neznáme všechny geny zodpovědné za monogenní diabetes.
Novorozenecký diabetes
Jako novorozenecký diabetes označujeme cukrovku, která byla zjištěna během prvních šesti měsíců života. V některých případech se jedná o těžkou poruchu vedoucí k závažnému stavu již v prvních dnech života, jindy může být zvýšená glykémie náhodným nálezem. Novorozenecký diabetes může být dočasný, v tomto případě hyperglykémie během dní až týdnů vymizí, aby se vrátila po desítkách let, nebo permanentní – hyperglykémie přetrvává. Permanentní novorozenecký diabetes je zpravidla monogenně podmíněný. Nejčastější z příčin jsou mutace genů, které kódují podjednotky draslíkového kanálu beta-buňky – podjednotku Kir6.2 (gen KCNJ11) nebo podjednotku SUR1 (gen ABCC8) (viz schéma 2). Mohou se dědit autozomálně dominantně, ale častěji se jedná o nové mutace.
Klasickou léčbou novorozeneckého diabetu je inzulín. Některé děti s novorozeneckým diabetem se však nedávno podařilo převést z injekcí inzulínu na léčbu tabletami – perorálními antidiabetiky ze skupiny derivátů sulfonylurey. Převedení na tuto formu léčby lze provést i mnoho let po diagnóze, jak bylo opakovaně u dospělých pacientů prokázáno.
Závěr
Monogenního diabetu bude v našich ordinacích tolik, kolik jej dokážeme sami odhalit pozorným odběrem anamnézy a správnou indikací genetického vyšetření. Jeho výsledek pak často mění pacientovu kvalitu života i riziko komplikací, ať viděno z perspektivy vysazení terapie u glukokinázového diabetu nebo z perspektivy převodu některých typů monogenního diabetu z inzulínu na deriváty sulfonylurey.
Vyšetřování monogenního diabetu je v laboratoři molekulární genetiky Pediatrické kliniky UK – 2. lékařské fakulty a FN v Motole, v centru pro diagnostiku monogenního diabetu, od roku 2008 podpořeno grantem norské vlády. Z prostředků tohoto grantu je financováno do konce roku 2010 i rutinní vyšetřování pacientů s diabetem. Do současné doby byla některá z forem monogenního diabetu zjištěna u celkem 313 českých pacientů s diabetem.
|
|
|
Foto: Dreamstime, schéma: archiv autorů
Celý článek ve formátu pdf naleznete zde.
|
|
|
 |
obsah čísla 69 |
 |
ročník 2009 |
|
témata |
|
| SANQUIS PLUS |
|
| GALERIE SANQUIS |
|
| PORADNA |
|
|
