| Systémová enzymoterapie v pediatrii: co je nového? |
|
MUDr. Marta Honzíková |
| SANQUIS č.48/2006, str. 36 |
| Děti s opakovanými záněty dýchacích cest jsou problémem každé pediatrické praxe a nejedné rodiny. Tam, kde selhávají režimová opatření, sahá se nejčastěji k obligátním prostředkům imunomodulační léčby, které však nemusejí být vždy úspěšné a každé dítě je nesnáší bez problémů.
|
|
Ve druhé polovině devadesátých let začali přibývat pediatři, kteří do léčby dětí s častými záněty dýchacích cest začali zařazovat systémovou enzymoterapii. Přibývající pozitivní zkušenosti z terénní praxe a dobré výsledky pilotních studií byly podnětem k realizaci rozsáhlejší studie. Pro získání co nejvěrohodnějšího obrazu o užívání systémové enzymoterapie v reálné klinické praxi byla studie provedena jako poregistrační multicentrické retrospektivní hodnocení, které zpracovávalo data ze 14 ordinací praktických lékařů pro děti a dorost. Celkem byla v této studii vyhodnocena data 468 dětí ve věku od 3 do 18 let a efekt přípravku pro systémovou enzymoterapii (SET, Wobenzym) byl porovnáván s běžně užívanými bakteriálními imunomodulátory (BIM). Skupina SET zahrnovala 346 dětí; srovnávací skupina BIM 122 dětí. Byl hodnocen a porovnáván počet zánětů dýchacích cest (záněty horních i dolních dýchacích cest včetně sinusitid a zánětů středouší podle MKN - 10) a počet souvisejících antibiotických kúr v období 12 měsíců před zahájením sledované léčby a v následujících 12 měsících, které začínaly prvním dnem podávání této léčby. Získaná data byla zpracována nezávislým statistickým subjektem (datové centrum IKEM) pomocí klinického informačního systému PATSâ (Patient Analysis & Tracking System). Statistická analýza měla deskriptivní charakter. Pro porovnání výsledků v obou skupinách byl použit Studentův t test. Pro hodnocení míry poklesu počtu onemocnění a počtu podávaných antibiotických kúr byl použit „index změny“ [I (%)].V obou skupinách došlo k významnému poklesu obou hlavních sledovaných parametrů. Ve skupině SET došlo ke snížení průměrného počtu zánětů dýchacích cest v jednom roce z hodnoty 5,3 na 2,2 (IRZDC = -59 %). U skupiny BIM tento počet poklesl z průměrné hodnoty 5,2 na 3,4 (IRZDC = -32 %). Průměrný počet souvisejících antibiotických kúr nasazených v jednom roce poklesl ve skupině SET z hodnoty 2,7 na 0,8 (IATB = -68 %), u skupiny BIM z hodnoty 2,7 na 1,6 (IATB = -35 %).
Sběr dat pro retrospektivní hodnocení se uskutečnil počátkem roku 2003 a zahrnoval údaje z období více než 8 let, což omezovalo vliv klimatických a epidemiologických faktorů, které by mohly významně ovlivnit data pouze ze dvou roků po sobě následujících (např. rok s tuhou zimou a rok s mírnou zimou a chřipkovou epidemií).
Výsledky studie byly publikované přede dvěma lety [1] a určitá část lékařské veřejnosti je přijímala s jistými výhradami.
Do studie byly zařazovány děti, které před zahájením sledované léčby prodělaly minimálně tři záněty dýchacích cest. Tento počet onemocnění, který je považován za běžné minimum přispívající k promoření dětského organismu a stimulaci imunitního systému, byl jedním z důvodů k připomínkám oponentů studie. Je však nutné podotknout, že se vyskytuje i v jiných studiích hodnotících bakteriální imunomodulátory. Navíc oddělené statistické vyhodnocení podskupiny SET s 5-11 záněty před léčbou, vykázalo prakticky stejné výsledky (IRZDC: 3-11: -59 % vs. 5-11: -58 %; IATB: 3-11:-68 % vs.5-11: -68 %).
Další námitkou bylo to, že prezentovaný pokles nemocnosti je způsoben přirozeným zvyšováním odolnosti s věkem - děti ze stonání prostě „vyrostou“. Tomu však odporovaly výsledky odděleného vyhodnocení podskupin SET podle věku (3-6, 7-10 a 11-18 roků). Ve všech došlo ke zlepšení na stejné hladině statistické významnosti (p<0,001).
Vzhledem k tomu, že největší podíl diagnóz v obou skupinách tvořila onemocnění, která lze zahrnout do pojmu katary horních cest dýchacích a virózy (SET 29 %, BIM 41 %), bylo provedeno oddělené hodnocení hlavních sledovaných parametrů i pro souhrn vybraných závažnějších diagnóz (laryngitidy, bronchitidy, angíny, sinusitidy, otitidy, pneumonie). I v tomto případě došlo prakticky k totožnému poklesu počtu onemocnění i souvisejících antibiotických kúr (např. skupina SET: IRZDC -59 % pro všechny záněty vs. :-64 % pro vybrané závažnější diagnózy).
V souhrnu lze tedy říci, že výsledky tohoto retrospektivního hodnocení ukázaly u systémové enzymoterapie lepší efekt na snížení počtu recidivujících zánětů dýchacích cest než u bakteriálních imunomodulátorů. Obě léčebné metody však vykázaly zlepšení na stejné hladině statistické významnosti. Je ovšem nutné podotknout, že snížení počtu onemocnění dosažené u skupiny léčené bakteriálními imunomodulátory se prakticky shodovalo s výsledky metaanalýzy 16 prospektivních randomizovaných studií kontrolovaných placebem hodnotících efekt bakteriálních imunomodulátorů (Berber, 2001).
Podívejme se, co k problematice možného imunomodulačního efektu samotného Wobenzymu nebo jeho hlavních účinných složek přinesly publikace z následujících dvou let.
V roce 2005 Lanchava a kol. [2] publikovali výsledky prospektivního sledování 28 dětí ve věku 5 - 15 let s diagnózou recidivující obstruktivní bronchitidy (MNK - 10: J 10). Ze sledování byly vyloučeny děti s diagnózou bronchiálního astmatu. Stav dětí byl sledován 3 měsíce před zahájením léčby a dále v následujících 12 měsících. Celkem 18 dětí dostávalo kromě standardní léčby i přípravek Wobenzym v dávce 1 drg/ 6 kg/ den po dobu tří měsíců (hlavní skupina, HS), zbývajících 10 mělo pouze standardní terapii (kontrolní skupina, KS). Rodiče nebo pacient dvakrát denně (ráno a večer) zaznamenávali do dotazníku hodnocení tří symptomů (pískoty, kašel a dušnost) od 0 do 3 bodů. Denní symptomatické skóre (Daily Symptoms Score, DSS) bylo vyhodnocováno každé 3 měsíce. Dny, kdy se hodnota DSS rovnala nule, byly kalkulovány jako dny bez symptomů (Symptom Free Days, SFD). U pacientů léčených Wobenzymem byl zaznamenán statisticky vysoce významný pokles DSS během celého roku sledování, který kontinuálně pokračoval i po ukončení tříměsíčního podávání Wobenzymu (HS: 6,6 - 6,4 - 3,2 - 2,4 - 1,2 vs. KS: 7,2 - 6,8 - 6,7 - 6,4 - 5,8). Logicky byl doprovázen nárůstem hodnoty SFD (HS: 45 - 48 - 68 - 86 - 92 vs. KS: 50 - 52 - 54 - 58 - 65). Ve studii bylo rovněž u pacientů léčených Wobenzymem zaznamenáno významné zlepšení plicních funkcí (FVC, FEV1, PEF a MW). Hodnoty IgE byly v průběhu celého sledování u obou skupin v mezích normy.
Bartošíková a kol. [3] v roce 2006 publikovali rovněž hodnocení efektu systémové enzymoterapie (SET, Wobenzym) u dětí s opakovanými infekcemi dýchacích cest. Studie se zaměřila na hodnocení průběhu onemocnění a na spotřebu antibiotik a dalších léků z hlediska účelné a ekonomické farmakoterapie. V souboru 30 dětí od 3 do 15 let hodnocených v této studii bylo 63 % s alergickým onemocněním a 47 % s diagnózou astmatu. Soubor byl sledován půl roku před začátkem SET a dále následujících 6 měsíců. Děti dostávaly Wobenzym v průměru 3 měsíce. Při hodnocení se posuzovaly změny v četnosti a trvání atak onemocnění a ve spotřebě léků (antibiotik, chemoterapeutik, bronchodilatancií, antitusik a expektorancií). Došlo ke statisticky vysoce významnému poklesu průměrného počtu onemocnění na 1 pacienta a snížení počtu infekčních epizod, které vyžadovaly antibiotickou léčbu. Dále bylo zaznamenáno signifikantní zkrácení průměrné délky onemocnění a statisticky vysoce významné snížení spotřeby bronchodilatancií, antibiotik, chemoterapeutik, antitusik a expektorancií. Tyto výsledky byly porovnány se závěry dříve prezentované studie hodnotící efekt bakteriálních imunomodulátorů (BI). Efekt BI byl lepší co do snížení celkového počtu onemocnění a počtu infekčních epizod vyžadujících léčbu antibiotiky (ovšem na stejné hladině statistické významnosti), ale po SET se výrazněji zkracovala doba trvání a více se snížila spotřeba antitusik a expektorancií.
Závěry klinických hodnocení, které svědčí pro imunomodulační efekt Wobenzymu, podporují i výsledky experimentů hodnotících účinky jednotlivých proteináz (bromelainu, papainu a trypsinu), které tvoří základní účinné složky přípravků systémové enzymoterapie.
Například Rose a kol. [4] prezentovali výsledky experimentu, který zkoumal mimo jiné schopnost bromelainu a papainu indukovat produkci IL-6. Studie využívala modifikovanou smíšenou kulturu lymfocytů (modified mixed lymfocyte culture, MMLC), která představuje nový testovací systém založený na vzájemné interakci buněk vrozené a adaptivní imunity. Poskytuje tedy reálnější výsledky než předchozí experimenty omezené na izolované buněčné typy. V MMLC systému bromelain a papain zvyšovaly koncentraci IL-6 12 - 30krát. Stimulace uvolňování IL-6 může být přičítána aktivaci PAR (proteinázami aktivovaných receptorů) bromelainem a papinem.. Možnost aktivace PAR-2 proteinázami s výsledkem zvýšené produkce IL-6 a dalších cytokinů byla totiž již dříve prokázána. Vzhledem k fyziologickému významu IL-6 při infekci, zánětu a hojení ran může tento nález poskytnout klíč k pochopení mechanismu jejich účinku při léčbě proteázami.
Experimenty provedené na IL-6 knock-out myších dokazují, že IL-6 deficience je spojena se sníženou odolností vůči širokému spektru patogenů zahrnujících intra- i extracelullární bakterie, parazity, kvasinky a plísně. IL-6 deficientní myši také vykazují zhoršené hojení ran a regeneraci tkání po poranění, alterovanou odpověď na nocicepci a vyšší nádorovou progresi. IL-6 totiž vykazuje pleiotropní efekt na různých úrovních imunity zahrnující modulaci exprese cytokinů, diferenciaci T buněk a produkci imunoglobulinů.
Barth a kol. [5] zkoumali imunomodulační vliv bromelainu a trypsinu na mononukleární buňky z periferní krve (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) zdravých dobrovolníků a pacientů s encefalomyelitis diseminata (ED), což je klasická autoimunitní choroba zprostředkovaná buňkami. Prokázali, že bromelain indukuje sekreci IL-6, GM-CSF, TNF alfa - tedy cytokinů produkovaných makrofágy/monocyty. Byla zvýšena i produkce INF-gama - cytokinu produkovaného Th1 buňkami, zatímco cytokiny spojované s Th2 buňkami - IL-4 a IL-5 zvýšeny nebyly. Průtoková analýza ukázala signifikantní zvýšení počtu CD4+ T lymfocytů produkujících INF-gama. Nebyly shledány rozdíly v produkci cytokinů mezi ED pacienty a zdravými dobrovolníky. Výsledky tedy ukázaly, že bromelain aktivuje makrofágy/monocyty nezávisle na základním onemocnění a může tedy stimulovat jak přirozenou, tak adaptivní složku imunitního systému.
Závěry studie Bartošíkové, výsledky pilotních studií i reference klinických zkušeností pediatrů a některých alergologů-imunologů z terénu svědčí pro příznivý efekt systémové enzymoterapie u dětských astmatiků. Udávají zlepšení kompenzace, omezení počtu akutních zánětlivých exacerbací, snížení spotřeby bronchodilatancií i inhalačních kortikoidů. V souvislosti s tím se jako pozoruhodné jeví výsledky, které publikovali Secor a kol. [6]
Ve své práci studovali protizánětlivý efekt bromelainu na modelovém alergickém zánětu dýchacích cest (alergic airway disease, AAD), který byl indukován vaječným albuminem u myší. Myši byly léčeny intraperitoneální aplikací fyziologického roztoku nebo bromelainu v dávce 2 nebo 6 mg/kg dvakrát denně po čtyři následující dny. U všech skupin byly vyšetřovány leukocyty a cytokiny v bronchoalveolární laváži (BAL), histologie plicní tkáně, hypereaktivita dýchacích cest a průtokovou cytometrií se vyšetřovaly subpopulace lymfocytů. Podávání bromelainu působilo snížení celkového počtu leukocytů, eosinofilů, CD4+ a CD8+ lymfocytů, poměru CD4+/CD8+ T lymfocytů a hladiny IL13 v BAL. Bromelain zmírnil rozvoj AAD přičemž ovlivnil CD4+ a CD8+ subpopulace lymfocytů. Autoři soudí, že snížení parametrů typických pro AAD naznačuje, že by bromelain mohl mít podobné účinky v léčbě astmatu a dalších chorob spojených s přecitlivělostí u lidí.
V souhrnu lze říci, že autoři citovaných zahraničních prací se shodně domnívají, že by studiu příznivých účinků proteináz měla být věnována zvýšená pozornost. Kromě prokázané účinnosti je podstatná i jejich bezpečnost, kterou potvrzují dříve provedené klinické studie.
Tyto závěry jsou jistě velice zajímavé vzhledem k výsledkům prací z poslední doby, které poukazují na negativní vliv inhalačních kortikoidů na dětský skelet. Systémová enzymoterapie sice nekandiduje na pozici léků, které by mohly nahradit inhalační kortikosteroidy, ale měla by jí být věnována pozornost jako bezpečné podpůrné léčbě, která by mohla pomoci omezit riziko agresivnější léčby. Může také být terapeutickou alternativou, k náhradě bakteriálních imunomodulátorů tam, kde je pacient nesnáší nebo nevyvolaly žádoucí efekt.
Literatura
1. Honzíková M. a kol.: Systémová enzymoterapie v komplexní léčbě recidivujících zánětů dýchacích cest u dětí - postregistrační retrospektivní multicentrické hodnocení. Čes.-slov. Pediat., 2004; 59(10),
513-521.
2. Lanchava N., et al. Wobenzym in treatment of recurrent obstructive bronchitis in children. Georgian Med News. 2005 Oct; (127):50-53.
3. Bartošíková L. a kol.: Systémová enzymoterapie v léčbě infekcí horních cest dýchacích. Klin Imunol Alergol 2006;
15(2):18-27.
4. Rose B, et al. Dose-dependent induction
of IL-6 by plant-derived proteases in vitro. Clin Exp Immunol. 2005 Jan; 143(1):85-92.
5. Barth H., et al. In vitro study on the immunological effect of bromelain and trypsin on mononuclear cells from humans. Eur J Med Res. 2005 Aug 17;10(8):325-31.
6. Secor ER. Jr., et al. Bromelain exerts anti-inflammatory effects in an ovalbumin-induced murine model of allergic airway disease. Cell Immunol. 2005 Sep;237(1):68-75.
|
|
|
 |
obsah čísla 48 |
 |
ročník 2006 |
|
témata |
|
| SANQUIS PLUS |
|
| GALERIE SANQUIS |
|
| PORADNA |
|
|
