1. Neuroendokrinný a imunitný systém
Už dávnejšie je známy tesný vzťah medzi nervovým a endokrinným systémom, ktoré utvárajú mnohými väzbami prepojený neuroendokrinný systém (NES). Hlbšie poznanie mechanizmov a funkcie zápalu v tomto systéme vyžaduje však oboznámenie sa aj z účasťou imunitného systému, lebo tento má kµúčovú úlohu v každej zápalovej reakcii.
V priebehu posledného štvrťstoročia názory na funkčnú autonómiu centrálneho nervového systému (CNS) a imunitného systému (IS) sa zásadne zmenili. Pokroky v imunológii, ale aj v neuroimunológii a psychoneuroimunológii jasne dokazujú, že CNS a IS sú vzájomne intímne prepojené a nepôsobia izolovane ako dva nezávislé systémy, ako sa predtým predpokladalo.
Ąudský organizmus je psychosomatická jednotka predstavujúca otvorený systém s hierarchickým usporiadaním. Na zabezpečenie svojej existencie musí mať možnosť regulovať svoje metabolické a fyziologické procesy tak, aby v daných podmienkach vnútorného a vonkajšieho prostredia mohol čo najoptimálnejšie prežívať. K tomu potrebuje prijímať a logicky spracovávať množstvo informácií.
Počas fylogenézy sa vyvinuli a v ludskom organizme plne rozvinuli tri základné informačné systémy: endokrinný, nervový a imunitný. V každom z nich sa potrebné informácie odovzdávajú prostredníctvom informačných molekúl a ich receptorov. Klasickými informačnými molekulami v endokrinnom systéme sú hormóny. V nervovom systéme sú to neurotransmitery, neurotrofíny, neuropeptidy, neurohormóny a niektoré cytokíny (neurocytokíny). Na prenose informácií v imunitnom systéme sa podielajú najmä antigény, antigénové receptory na lymfocytoch, produkty hlavného histokompatibilného systému (u človeka HLA), protilátky, imunohormóny a cytokíny (imunocytokíny).
Každý z týchto systémov je predmetom štúdia osobitnej vednej disciplíny. Imunitný systém sa v minulosti študoval oddelene od ostatných systémov. Prispeli k tomu aj Medawarove pokusy, na základe ktorých sa predpokladalo, že mozog je imunitne privilegovaný orgán. Dnes tento predpoklad neplatí. Naopak stále jasnejšie sa ukazuje, že mozog má svoj miestny imunitný systém, ktorý je nielen integrálnou súčasťou fyziologických systémov organizmu, ale je aj tesne prepojený s ostatnými dvomi informačnými systémami do jedného superinformačného neuroendokrinnoimunitného systému (obr.).
Vzhµadom na túto skutočnosť nie je prekvapujúce, že neuroendokrinný a imunitný systém sú nielen vzájomne prepojené, ale pri prenose informácií používajú aj rovnaký biochemický dorozumievací jazyk. Jeho základnými zložkami sú cytokíny, neurotransmitery, neuropeptidy a hormóny, ktoré sa môžu tvoriť v bunkách každého z nich a prostredníctvom špecifických receptorov pôsobiť tak v jednotlivých systémoch, ako aj pri obojsmernej medzisystémovej komunikácii. Hlbšie poznanie tejto komunikácie umožnilo objaviť niektoré nové funkcie, ktoré postupne nachádzajú uplatnenie v diagnostickej, preventívnej aj klinickej medicíne. Patrí medzi ne skutočnosť, že NES má okrem svojich špecifických funkcií aj významné imunoregulačné funkcie, kým IS pôsobí aj ako senzorový orgán, ktorý rozpoznáva také stimuly, ktoré nedokáže rozpoznať centrálny ani periférny nervový systém. Sú to nekognitívne stresory, osobitne replikujúce sa infekčné agensy alebo nádory. Preto niektorí fyziológovia považujú imunitný systém za šiesty zmysel. Je to však zjednodušujúci pohµad, lebo IS nie je len senzorový orgán, ale v prvom rade obranno-informačný systém zasahujúci aj do funkcií neuroendokrinného systému a do celkovej homeostázy organizmu.
CNS môže regulačne ovplyvňovať imunitný systém najmä prostredníctvom osy hypotalamus - hypofýza - nadobličky, sympatikového a parasympatikového nervového systému. Glukokortikoidy uvoµňované z kôry nadobličiek majú významné protizápalové a imunosupresívne účinky. Aktivácia sympatikového nervového systému má za následok uvoµnenie katecholamínov z drene nadobličiek a z nervových zakončení. Katecholamíny pôsobia prostredníctvom adrenoreceptorov, ktoré sa nachádzajú aj na lymfocytoch a iných bunkách IS, a preto môžu stimulačne alebo inhibične ovplyvňovať ich aktivity. Bunky IS majú tiež receptory pre viaceré neuropeptidy.
Zo strany imunitného systému sa tento dialóg realizuje najmä prostredníctvom cytokínov, ktoré môžu vznikať v bunkách IS alebo priamo v mozgovom tkanive, kde ich produkujú najmä mikrogliové bunky a reaktívne astrocyty, ale aj neuróny, endotelové bunky ciev a perivaskulárne makrofágy. Cytokíny z periférie sa môžu dostať do mozgu prostredníctvom krvnej cirkulácie v miestach so zvýšenou priepustnosťou cievneho endotelu alebo pomocou špecifických transportných mechanizmov. Tu môžu priamo pôsobiť alebo navodiť tvorbu endogénnych cytokínov. V nervovom tkanive cytokíny ovplyvňujú aj niektoré psychické funkcie a aktivity buniek NES, a to osobitne v patologických situáciách (zápal, infekcie, trauma, neurodegeneračné a niektoré psychiatrické choroby).

2. Zápal - kµúčový mechanizmus prirodzenej imunity
Zápal je základný obranný mechanizmus uplatňujúci sa pri poškodení tkanív a buniek, pri tkanivovej ischémii, autoimunitných odpovediach alebo invázii infekčných agensov. Miestna zápalová reakcia v iných tkanivách ako mozog má typický klinický obraz známy z antiky: calor - rubor - tumor - dolor. CNS sa dlho považoval za imunitne privilegovaný orgán, a keďže každá zápalová reakcia sa uskutočňuje s účasťou imunitného systému, predpokladalo sa, že klasická zápalová reakcia sa v CNS neuskutočňuje a že bunky CNS ani neprispievajú k jej regulácii. V súčasnosti sa všeobecne akceptuje, že aj v CNS vzniká zápal pri odpovedi na poškodenie, infekciu alebo chorobu. Okrem patogénnych mikroorganizmov a vírusov sa pri infekcii uplatňujú aj prióny vyvolávajúce prionózy.
Zápal v periférnych tkanivách má primárne obrannú funkciu, lebo jeho súčasťou je aj iniciácia zahojenia a reparácie poškodeného tkaniva. Pri zápale v CNS nie je fáza hojenia zvyčajne dostatočne regulovaná, čo často vyúsťuje do chronického poškodzujúceho zápalu. Tento je sprievodným javom neurodegeneračných, demyelinizačných a infekčných chorôb vrátane Alzheimerovej, Parkinsonovej a Creutzfeldtovej-Jakobovej choroby, sclerosis multiplex, epilepsie, apoplexie a traumatického poškodenia mozgu. Na zápalovej odpovedi v CNS sa zúčastňujú rôzne bunky imunitného systému (lymfocyty, makrofágy, dendritové bunky, mastocyty), usadené bunky CNS (mikroglia, astrocyty, neuróny), adhezívne molekuly, cytokíny, chemokíny a ďalšie zápalové mediátory. Počas neurozápalu do CNS migrujú zápalové bunky na základe chemotaktických signálov a zvýšenej expresie adhezívnych molekúl a ich receptorov. Tento proces má viac medzistupňov. Ak jeho regulácia nie je dostatočná, predlžuje sa až do chronickosti, stráca svoju reparačnú funkciu a prerastá do poškodenia tkaniva.
Hlavnú úlohu v lokálnom imunitnom systéme mozgu majú mikroglie, ktoré po aktivácii získavajú mnohé funkcie typické pre aktivované makrofágy. Aktivované mikroglie pôsobia účinne nielen v obrane proti infekčným agensom a ich produktom, ktoré sa dostali do CNS, ale pri chronickom zápale sekretuje aj viaceré neurotoxické molekuly. Patria k nim voµné radikály odvodené od kyslíka a dusíka, niektoré cytokíny, glutamát a ďalšie. Mikroglie sa môžu aktivovať viacerými mechanizmami, ako je priame rozpoznanie prítomných patogénov prostredníctvom receptorov rozpoznávajúcich vzory patogénnosti (receptory podobné Toll - TLRs), pôsobením prozápalových cytokínov alebo oxidačného stresu. Po obdržaní aktivačného signálu ostáva mikroglia v aktivovanom stave podstatne dlhšiu dobu ako makrofág z periférie. Aj po odznení aktivačného signálu ostáva v predaktivovanom (primovanom) stave, čím získava schopnosť pohotovejšej a intenzívnejšej zápalovej odpovede. Mikroglie sa môžu aktivovať nielen signálmi pochádzajúcimi z CNS, ale aj signálmi z periférie.
Okrem voµných radikálov druhým najdôležitejším neurotoxickým mechanizmom uplatňujúcim sa pri zápale v CNS je aktivovaný komplement. Jeho zložky a faktory môžu vo vysokých koncentráciách produkovať mikroglie, astrocyty a neuróny. Komplement sa môže aktivovať pri akútnom alebo chronickom inzulte, ale aj pri rôznych chorobách. Napríklad v mozgu chorých na Alzheimerovu chorobu sa komplement aktivuje najmä klasickou cestou pôsobením agregovaného beta-amyloidu, hyperfosforylovaného tau proteínu alebo
C-reaktívneho proteínu (CRP).
Skoro rovnaké vlastnosti ako aktivované mikroglie majú aj reaktívne astrocyty. Tieto však neexprimujú HLA molekuly II. triedy a na rozdiel od mikrogliových buniek preto nemajú funkciu buniek prezentujúcich antigén. Mikroglie a perivaskulárne makrofágy exprimujú nielen HLA molekuly II. triedy, ale aj potrebné koreceptorové molekuly. Následkom toho sa môžu zúčastňovať nielen zápalových odpovedí, ale vo funkcii buniek prezentujúcich antigén aj miestnych imunitných odpovedí na prítomné antigény.
Histologický obraz zápalu v mozgu je mierne odlišný od obrazu v iných tkanivách. Najtypickejšie sa to prejavuje pri infiltrácii leukocytov. Periférne tkanivo sa pri zápale infiltruje neutrofilmi, ktoré sa do zapáleného miesta dostávajú transendotelovou migráciou z postkapilárnych venúl za pomoci adhezívnych molekúl. Pri chronickom zápale sa neutrofily nahrádzajú makrofágmi
a T-lymfocytmi. Infiltrácia mozgového tkaniva leukocytmi je však podstatne pomalšia a miernejšia. Rozdiely sa pozorujú aj pri akútnom a chronickom zápale.
Rozhodujúcu úlohu pri regulácii zápalu majú cytokíny, ktoré vzhµadom na ich funkciu možno rozdeliť do dvoch základných skupín:
1. Prozápalové cytokíny: faktor nekrotizujúci nádor (TNF), interleukín-1 (IL-1), interferón-gama (IFN-), IL-2, IL-6, IL-12, IL-18. Stimulujú priebeh zápalových reakcií, a typickými zápalovými bunkami, ktoré ich produkujú, sú pomocné T-lymfocyty subpopulácie TH1. TNF a IL-1 sa označujú aj ako „poplachové“ cytokíny, lebo spúšťajú prakticky každú zápalovú reakciu.
2. Protizápalové cytokíny: IL-4, IL-10, IL-13. Zápalovú reakciu inhibujú a sú produktmi najmä pomocných TH2-lymfocytov.
V zdravom mozgovom tkanive sa zápalové mediátory tvoria len v stopových množstvách. Pri jeho poškodení sa však prúdko zvyšuje ich tvorba mikrogliami, neurónmi, astrocytmi a oligodendrocytmi. Neustála expresia génov kódujúcich cytokíny a ich receptory v mozgu naznačuje, že tieto mediátory prispievajú aj k normálnym fyziologickým funkciám CNS. Napríklad IL-1 sa zúčastňuje na regulácii spánku, prijímania potravy a tvorby pamäte. Na druhej strane v patofyziologických podmienkach IL-1 má neurotoxické účinky, ktoré sa uplatňujú aj pri neurodegeneračných chorobách. Podobne ako ostatné prozápalové cytokíny aj IL-1 vo vyšších koncentráciách vyvoláva chorobu správania sa („sickness behavior“), prejavujúcu sa horúčkou, zníženou chuťou do jedla, zníženou motorickou aktivitou a zvýšenou spavosťou. Všetky tieto stavy znižujú výdaj energie, aby sa táto mohla intenzívnejšie využiť pri obrannej zápalovej reakcii.
TNF má na neuróny poškodzujúci aj protektívny účinok. Toto rozdielne pôsobenie vyplýva z existencie dvoch rôznych receptorov (p55 a p75) prenášajúcich signál sprostredkovaný TNF. V CNS sa nachádzajú obidve formy týchto receptorov. Väzba TNF na receptor p55 spúšťa neurónovú apoptózu (naprogramovanú bunkovú smrť).
Aj IL-6 môže mať v mozgu prospešné alebo deštrukčné účinky. Prospešne pôsobí v nízkych koncentráciách, ktoré vznikajú v normálnych fyziologických podmienkach. Jeho tvorba sa prudko zvyšuje pri poškodení nervového tkaniva a toto zvýšenie aktivuje tvorbu ostatných prozápalových cytokínov. IL-6 je dobrým indikátorom chronického zápalu. Jeho zvýšené koncentrácie sa zisťujú nielen pri chronických zápalových chorobách, ale aj v súvislosti s niektorými zdravotne škodlivými návykmi, ako je fajčenie, nedostatok fyzickej aktivity a zvýšený index telesnej hmotnosti. V dôsledku množstva prekonaných zápalových reakcií a psychosociálnych stresov sa hladiny IL-6 zvyšujú aj s vekom.
Cytokíny okrem svojej účasti v obranných alebo poškodzujúcich zápalových reakciách pôsobia aktivačne aj na os hypotalamus-hypofýza-nadobličky. Jej produkty (ACTH, glukokortikoidy a endorfíny) majú protizápalové a imunosupresívne účinky. Tento mechanizmus možno považovať za určitý druh späťnej väzby, ktorou neuroendokrinný systém môže regulačne zasahovať do aktivity imunitného systému. Na tejto regulácii sa zúčastňuje aj sympatikový a parasympatikový systém. Napríklad aktivácia beta-adrenoreceptorov má za následok inhibíciu tvorby prozápalových cytokínov so súčasnou stimuláciou produkcie protizápalových cytokínov. Súvisí to s posunom rovnováhy medzi subpopuláciami TH1- a TH2-lymfocytov v prospech TH2-buniek. Akútnu zápalovú reakciu inhibuje aj acetylcholín uvoµnený z neurónov parasympatikového nervového systému.
Na regulácii zápalových a imunitných odpovedí sa zúčastňujú aj ďalšie mediátory, ktoré sú primárnymi produktmi neuroendokrinného systému. Patrí medzi ne napr. kortikoliberín (CRH), urokortín (neuropeptid príbuzný CRH) a ACTH, ktoré majú imunosupresívne aktivity, alebo rastový hormón, prolaktín, nervový rastový faktor (NGF) pôsobiace imunostimulačne.

3. Záver
Zápalové reakcie sa uskutočňujú aj v neuroendokrinných tkanivách. Zúčastňujú sa ich bunky pochádzajúce tak z imunitného systému ako aj z CNS. Neurozápal sa od zápalu v iných tkanivách odlišuje tým, že často nie je dostatočne regulovaný, a preto sa pri ňom uplatňujú viac poškodzujúce ako obranné a reparačné mechanizmy. To je príčinou mnohých patológií CNS.

Neuroimunologický ústav SAV, Univerzita Komenského, Bratislava,
Lekárská fakulta, Imunologický ústav

Literatúra
1. Ferenčík M.: Funkčné vzťahy a prepojenia medzi imunitným a neuroendokrinným systémom. Alergie 2002; 4: 297-306.
2. Ferenčík M., Štvrtinová V., Hulín I., Novák M.: Zápal - náš celoživotný sprievodca. Klin. Imunol. Alergol. 2006; 15 (2): 5-17.
3. Havrdová E. a kol.: Neuroimunologie. Praha, Maxdorf 2001, 451 str.
4. Chavaria A., Alcocer-Varela J.: Is damage in central nervous system due to inflammation? Autoimmunity Rev. 2004; 3: 251-260.
5. Lucas S-M. Rothwell N. J., Gibson R. M.: The role of inflammation in CNS injury and disease. Brit. J. Pharmacol. 2006; 147: S232-S240.
6. Perry V. H.: The influence of systemic inflammation and inflammation in the brain: Implication for chronic neurodegenerative disease. Brain Behavior Immunity 2004; 18: 407-413.
7. Streit W. J., Mrak R. E., Griffin W. S. T.: Microglia and neuroinflammation: a pathological perspective. J. Neuroinflammation 2004; 1: 1-10.
8. Wrona D.: Neural-immune interactions: An integrative view of the bidirectional relationship between the brain and immune systems. J. Neuroimmunol. 2006; 172: 38-58.