Súhrn: Enzýmy sú látky bielkovinovej povahy účastniace sa esenciálnych biologických pochodov a ako také majú veµmi široké využitie v rade odvetví. V medicíne sa tradične používajú ako digestíva. Po podaní dôkazov o systémovej využiteµnosti enzýmov po ich orálnom podaní sa od polovice 20. storočia rozvíja liečebná metóda nazvaná systémová enzýmoterapia (SET). Vzhµadom k pôsobeniu enzýmov v imunitnom systéme, ktoré možno zhrnúť pojmom imunonormalizácia, má SET potenciál širokého liečebného využitia. Prehµadný článok poskytuje realistický pohµad na možnosti klinického využitia SET.
Kµúčové slová: enzýmy, systémová enzýmová terapia

Enzýmy v medicíne
Úloha enzýmov pri digescii je najznámejšia. Menej často si uvedomujeme ďalšie rovnako významné účinky enzýmov. Väčšina pôsobkov sa v živých organizmoch nachádza v neaktívnej podobe, pretože ich aktivita je žiaduca iba za istých konkrétnych okolností. Typickým príkladom sú komplementový a hemokoagulačný systém, ktoré sa do aktívnej podoby dostávajú práve až pôsobením enzýmov vtedy, keď si to aktuálna situácia vyžaduje. Ešte menej je známa imunomodulačná / protizápalová aktivita prirodzene sa vyskytujúcich enzýmov. V organizme neustále vzniká väčšia alebo menšia zápalová reakcia ako základný obranný mechanizmus, ktorým telo reaguje na akúkoµvek noxu. Enzýmy pomáhajú zápalovú reakciu aktiváciou rozmanitých mediátorov štartovať, ale súčasne rozkladajú rôzne zápalové mediátory tak, aby ich činnosť včas ukončili a zabránili tak nežiaducim účinkom zápalu. Príkladom môže byť systém proteáz a anti-proteáz. Súhrnne sa dá povedať, že enzýmy kontrolujú zápal tak, aby prebiehal ako ochranný, a nie poškodzujúci.

Mechanizmy účinku SET
Systémový účinok enzýmov sa využíva tak po venóznom podaní (systémová trombolýza) ako aj pri orálnom použití - liečebná metóda sa nazvala systémová enzýmoterapia (SET). Orálne podanie enzýmov s využitím ich systémových účinkov sa však opakovane spochybňovalo (a dodnes niekedy spochybňuje) pre nie celkom objasnené mechanizmy účinku. V súčasnosti máme dostatok dôkazov, ktoré popierajú tradovanú dogmu o nevstrebateµnosti makromolekúl (včítane enzýmov) črevnou stenou. Patrí k nim napríklad štúdia, ktorá po podaní bromelainu per os dokázala jeho prítomnosť v sére (monoklónovou protilátkou), a navyše aj zachovanú proteolytickú aktivitu k špecifickému substrátu. (3). Nepriame dôkazy o vstrebávaní orálne podaných enzýmov a ich ďalšej aktivite, resp. systémovom účinku podali viaceré štúdie. Napríklad práca, v ktorej sa merala hladina antibiotík (ATB) v telesných tekutinách - pri súčasnej SET sa dosiahla významne vyššia hladina ATB (13). Systémovú účinnosť orálne podaného bromelainu potvrdila aj štúdia, pri ktorej sa po podaní zaznamenala významne znížená agregabilita trombocytov (8).
Vďaka prudkému rozvoju imunológie a molekulovej biológie / biochémie a overeniu účinku v desiatkach kontrolovaných klinických štúdií sa pohµad na SET ako neoverenú liečebnú metódu mení. Za klinickým účinkom SET stojí rad jemných zásahov do regulačných biochemických a imunologických sietí, ktoré môžeme zhrnúť pod pojem optimalizácia. Enzýmy sa po vstrebaní viažu s krvnými antiproteázami (najčastejšie alfa-2-makroglobulín) a takto chránené sa dostávajú do miesta imunopatologického procesu. V tejto väzbe si enzýmy zachovávajú substrátovo obmedzenú proteolytickú aktivitu. Naviac komplexy proteáza-antiproteáza majú zvýšenú schopnosť väzby prozápalových a fibrotizačných pôsobkov, ktoré sa potom odstraňujú prostredníctvom aktivovaných makrofágov (4). Proteázy tak zasahujú do cytokínovej siete, prispievajú k degradácii imunokomplexov, ovplyvňujú expresiu adhezívnych molekúl a receptorov na povrchu buniek (7) a ovplyvňujú aktiváciu / proliferáciu T-lymfocytov i ďalších buniek (15).

Proteinázy odštepujú povrchové receptory na imunokompetentných bunkách (CD44, CD45RA, CD6, CD7 a mnohé ďalšie) a súčasne zvyšujú expresiu molekúl hlavného histokompatibilitného systému I. triedy a tiež (-integrínov CD11 a-c. Takto na jednej strane pomáhajú aktivovať zápalovú obrannú reakciu na jej samom začiatku, na druhej strane bránia jej chronifikácii a pomáhajú ju včas ukončiť. Za kµúčový považujeme duálny aktivačne-inhibičný efekt proteináz na T-bunky. Napríklad na jednej strane sa účinkom bromelainu (in vitro aj in vivo) zistila zvýšená proliferácia T-buniek sprostredkovaná kooperujúcimi bunkami (napr. B-lymfocytmi) na T-bunkový receptor a molekulu CD28, ako aj zvýšená T-bunkami sprostredkovaná antigén-špecifická aktivácia B-buniek, na druhej strane účinkom bromelainu klesala produkcia IL-2 v CD4+ bunkách (5).
Klinicky markantným mechanizmom účinku SET (overené pre trypsín, chymotrypsín, bromelain, papain) je najmä protiedémové pôsobenie (10). S týmto účinkom sa veµmi vhodne dopĺňa antitrombotický efekt, na ktorom participuje viacero reakcií: proteinázy štiepia bielkoviny trombu, zvyšujú v krvi koncentráciu plazminogénu a znižujú tvorbu fibrínu a tromboxánov, pozoroval sa tiež antiagregačný efekt. Aj antitrombotický efekt SET je predovšetkým normalizačný - ani pri maximálnych odporučených terapeutických dávkach sa nepozoroval zvýšený sklon ku krvácaniu (6, 12).

Klinické využitie SET
V užšom slova zmysle sa pod pojmom SET myslí používanie proteolytických rastlinných (bromelain, papain) a živočíšnych (pankreatín, trypsín, chymotrypsín, lipáza, amyláza) enzýmov v acidorezistentných enterosolventných tabletách. Ich kombinácia sa volí tak, aby sa účinky navzájom dopĺňali a umocňovali. Široké indikačné spektrum vedie k spochybňovaniu SET ako liečebnej metódy. Pestrosť indikácií SET však vyplýva z opísaných mechanizmov účinku - zásah do regulačných sietí imunitného, ale aj ďalších systémov (hemokoagulačný) má potenciál uplatniť sa vo všetkých oblastiach medicíny (tabuµka).
Jednou z významných indikácií SET sú infekčné ochorenia, najmä vo svojej chronickej, resp. recidivujúcej podobe, vrátane ložiskovej infekcie. Orálne podané enzýmy sa však uplatnia aj pri akútnych infekciách, najmä pri ochoreniach charakterizovaných zvýšenou tvorbou hlienu a jeho stagnáciou - napríklad akútny zápal stredného ucha alebo akútna rinosinusitída (2). Okrem imunomodulačného účinku je dôležitá skutočnosť, že proteolytické enzýmy zvyšujú využiteµnosť antibiotík (ATB). Podiel vyliečených pacientov je signifikantne vyšší a celkový priebeh ochorenia kratší, ak sa k ATB pridá SET. Okrem uvedených mechanizmov sa priaznivý efekt SET pri ATB liečbe vysvetµuje ovplyvnením hladiny ATB v organizme - pri súčasnej SET sa dosiahne významne vyššia hladina (13).
Pri preventívnom podávaní sa znižuje počet recidív ochorení a celková spotreba antibiotík. Podrobnejšie sa indikácie pri infekčných chorobách uvádzajú v tabuµke. SET môže byť vhodným doplnkom a niekedy aj alternatívou imunomodulačnej liečby pomocou bakteriálnych imunomodulátorov. Najviac skúseností sa získalo v prevencii recidivujúcich respiračných infekcií dýchacích ciest (RRI). Štandardne sa u pacientov s RRI používajú rôzne bakteriálne imunomodulátory (BIM). Zaujímavé výsledky priniesli práce českých autorov, ktorí odskúšali SET u detí a adolescentov s RRI vo veku 3-15, resp. 3-18 rokov, pričom v oboch prípadoch dosiahli významné zníženie frekvencie aj trvania jednotlivých infektov, pokles antibiotickej liečby aj ostatnej sprievodnej medikácie (1, 9). V druhom ramene, ktoré slúžilo ako kontrolné, sa použil bakteriálny imunomodulátor. Hoci v prvej štúdii bola bakteriálna imunoterapia efektívnejšia na frekvenciu infekcií a spotrebu ATB, enzýmy boli účinnejšie na skrátenie trvania jednotlivých infekčných epizód a tiež aj signifikantne viac ovplyvnili spotrebu antitusík a expektorancií, čo poukazuje na efekt SET na množstvo a viskozitu hlienu a na syndróm zatekania hlienov (postnasal drip) (1). V druhej štúdii sa dosiahlo za sledované obdobie významnejšie zníženie ATB kúr pomocou SET (9).
Z pohµadu alergóz je najvýstižnejšie mechanizmus účinku SET pomenovať ako imunonormalizačný (optimálny zásah do chronickej zápalovej reakcie), predpokladáme, že pozitívne sa môže uplatniť najmä proteolytický efekt na adhezívne molekuly a receptory buniek a zásah do siete cytokínov. Pochopiteµne, pri liečbe alergických ochorení (alergická rinokonjunktivitída, priedušková astma, atopická dermatitída, prípadne iné) ide o doplnkovú, podpornú liečbu; SET v žiadnom prípade nenahrádza antialergickú protizápalovú liečbu (antihistaminiká, topické a celkové kortikosteroidy) a alergénovú vakcináciu. V mnohých chronických a na štandardnú liečbu rezistentných prípadoch však prispieva k zníženiu aktivity ochorenia a k zníženiu spotreby základných farmák (1).
Okrem RRI sa klinický imunológ - alergológ vo svojej praxi často stretá s pacientmi s recidivujúcimi infekciami uropoetického systému. Anatómia prispieva k tomu, že ženy tvoria v tejto skupine väčšinu. Nekomplikované infekcie dolných ciest močových väčšinou nebývajú terapeuticky problematické; v prípade, že nejde o pacientku so zrejmou imunodeficienciou, väčšinou vystačíme s bežnými bakteriálnymi imunomodulátormi. V prípade chronickej intersticiálnej nefritídy, resp. chronickej pyelonefritídy to tak jednoduché nebýva, ochorenie sa správa ako typická fokálna infekcia, ktorú sa nedarí ani opakovanou a prolongovanou ATB liečbou zlikvidovať, bakteriálne imunomodulátory taktiež celkom v prevencii vzplanutí infekcie nepomôžu. SET býva v mnohých prípadoch tým potrebným doplnením liečby, ktoré pomáha navodiť remisiu, prípadne až vyhojenie ochorenia.
Viac ako 50 % žien vo fertilnom veku má skúsenosť s chronickou relabujúcou vulvovaginitídou. V ambulanciách s touto diagnózou pribúdajú ženy, resp. ešte dievčatá, pediatrického veku. Príčiny sú komplexné - porucha imunity býva príčinou menej často, ako častý je výskyt tohto problému. Jednou z rozhodujúcich príčin je dlhodobo narušená mikroflóra celého organizmu (k čomu prispieva nevhodne volená a opakovaná celková aj lokálna antimikrobiálna liečba), na probléme ale participuje rad ďalších faktorov ako pošvové pH, alergický zápal sliznice (kontaktná, potravinová alergia a atopia ako taká), hormonálny profil riadiaci kvalitu pošvového sekrétu a niektoré ďalšie. Liečba preto musí byť komplexná - imunoterapia sama o sebe (žiaµ bežná predstava kolegov gynekológov) tento problém nevyrieši; pacientkám podávame bakteriálne lyzáty, probiotiká orálne aj lokálne do pošvy (vhodný je prípravok s obsahom laktobacilov, laktózy a nízkej dávky estriolu), antihistaminiká, a v neposlednom rade SET. Samozrejmosťou by malo byť vyšetrenie a prípadná liečba sexuálneho partnera. Ďalšou gynekologickou indikáciou SET môžu byť rôzne formy akútnej, ale najmä chronickej adnexitídy.
U mužov prebieha uroinfekcia (vrátane prostatitídy) často asymptomaticky, a tak sa na ňu málokedy myslí - väčšinou práve až v súvislosti s partnerkou trpiacou na relabujúcu kolpitídu. Chronická prostatitída však môže byť rovnako obťažujúcim, úporným a na liečbu rezistentným ochorením. Aj príčiny tohto ochorenia sú komplexné a často nejasné. Veµkým problémom je zlý prienik antibiotík do tkaniva prostaty - a tu sa veµmi vhodne uplatní SET ako doplnok ATB liečby. Po skončení ATB je vhodné v SET pokračovať minimálne po dobu 6 týždňov, väčšinou spolu s bakteriálnym imunomodulátorom, resp. podµa výsledku imunologického vyšetrenia aj s ďalšou imunomodulačnou liečbou.
V dermatologických indikáciách možno využiť liečebný potenciál SET pri liečbe chronických zápalových ochorení kože (atopická a kontaktná dermatitída, psoriáza a iné) a ako podpornú liečbu pri infekciách kože a podkožného väziva (impetigo, pyodermie, furunkulóza, abscesy, gangrény) a pri akne. Chronická relabujúca furunkulóza (často s kultivačným nálezom Staphylococcus aureus) býva na bežnú ATB liečbu rezistentná, pri opakovanom podávaní antibiotík sa pacienti nevyhnú komplikáciám ATB liečby (kandidóza). Príčina chronickej furunkulózy ostáva u väčšiny postihnutých nejasná, bežným imunologickým vyšetrením sa zvyčajne nezistí porucha imunity, imunomodulačná liečba je teda čisto empirická a často neúspešná. Autor článku dosiahol veµmi dobré výsledky vrátane trvalej remisie dlhodobým podávaním SET spolu s aplikáciou stafylokokovej vakcíny.
Vhodná je SET pri liečbe systémových spojivových ochorení, kde enzýmy využívame na doplnenie protizápalového účinku nesteroidových antiflogistík, kortikosteroidov aj imunosupresív. Na efekte sa tu zrejme podieµa regulačná úloha enzýmov pri zápale, odbúravanie imunokomplexov a antiedémový účinok. U pacientov, u ktorých systémové ochorenie komplikuje koagulopatia (častá komplikácia napr. pri SLE, vaskulitídach), sa uplatní hemoreologický a antitrombotický účinok SET. Tento účinok SET má však oveµa širšie uplatnenie v celej internej medicíne: uplatní sa všade tam, kde sú prítomné poruchy mikro- a makrocirkulácie (diabetická angiopatia, vredy predkolení, tromboflebitída, flebotrombóza, lymfedémy).
Frekventným medziodborovým problémom gynekológov-pôrodníkov a internistov je gestóza. Jej príčiny sú nejasné, predpokladá sa genetické pozadie (do gravidity klinicky nemá vrodená trombofília), účasť hyperkoagulácie je však zrejmá. Zvládnutie gestózy býva problematické a často tento proces vedie k indikácii predčasného ukončenia tehotenstva sekciou - o to zaujímavejšie sú výsledky ruských autorov, ktorí u pacientiek s gestózou orálnou SET dosiahli remisiu gestózy a predĺženie gravidity až do normálneho termínu pôrodu (14).
Indikácie SET sú oveµa širšie, presahujúce rámec indikácií klinického imunológa, preto ďalšie možné indikácie SET uvádzame iba heslovito v tabuµke.

Spôsob podania SET,
nežiaduce účinky
Orálne použitý enzým sa môže spotrebovať pri trávení črevného obsahu, preto je dôležitou zásadou SET podanie na lačno. Pre zabezpečenie účinnosti je dôležitá galenická forma tablety (prechod žalúdkom a dvanástorníkom bez straty účinnosti). Na zabezpečenie účinku je potrebné dostatočné dávkovanie. Nežiaduce účinky sa významne nelíšia od placeba, o málo viac ako pri placebe sa vyskytuje (iba prechodne) redšia stolica, prípadne nadúvanie, veµmi vzácne alergická reakcia. SET vzhµadom k svojej výnimočnej bezpečnosti s výnimkou akútnych krvácavých stavov nemá zvláštne kontraindikácie a ani vekové obmedzenia, je vhodná aj v pediatrickej praxi - od veku, kedy dieťa z dojčenia prejde na bežnú stravu dospelých, a rovnako aj v geriatrickom veku.

Záver
SET má široké terapeutické využitie vyplývajúce z jej mechanizmov účinku, ktoré možno súhrnne nazvať ako imunonormalizačné, regulujúce zápal. Je to liečebná metóda, ktorá vo väčšine prípadov nenahrádza bežnú liečbu uvedených nozologických jednotiek. Pri správnej indikácii však pomáha zvýšiť efekt „klasickej“ liečby, pomáha skracovať dobu liečenia a významne obmedzuje počet relapsov ochorení, ktoré majú sklon recidivovať. SET môže významne prispieť ku zvýšeniu kvality života mnohých pacientov. Vzhµadom k dokázaným mechanizmom účinku SET v žiadnom prípade nepatrí medzi alternatívne liečebné metódy, ale má svoje miesto v alopatickej medicíne založenej na dôkazoch.

OKIA OÚSA, Bratislava.
e-mail: mahrubis@ousa.sk

Literatúra
1. Bartošíková L, Nečas J, Bartošík T a spol. Systémová enzymoterapie v léčbě infekcí horních cest dýchacích. Klin Imunol Alergol 2006; 15(2):18-27.
2. Braun JM, Schneider B, Beuth HJ. Therapeutic Use, Efficiency and Safety of the Proteolytic Pineapple Enzyme Bromelain-POS( in Children with Acute Sinusitis in Germany. In vivo 2005;19:417-422.
3. Castell JV. Intestinal absorption of undegraded bromelain in humans. In: Gardner MLG, Steffens KJ, (eds), Absorption of orally administered enzymes. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New-York, London, Paris, Tokyo, Hong Kong, Barcelona, Budapest, 1995, 47-60.
4. Desser L, Holomanova D, Zavadova E et al. Oral therapy with proteolytic enzymes decreases excessive TGF-ß levels in human blood. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2001; 47: S10-S15.
5. Engewerda CR, Andrew D, Ladhams A, Mynott TL. Bromelain Modulates T Cell and B Cell Immune Responses in Vitro and in Vivo. Cellular Immunology 2001; 210: 66-75.
6. Guggenbichler JP. Einfluß hydrolytische Enzyme auf Thrombusbildung und Thrombolyse. Die Medizinische Welt 1988; 39: 277.
7. Hale LP, Haynes BF. Bromelain treatment of human T cells removes CD44, CD45RA, E2/MIC2, CD6, CD7, CD8 and Leu 8/LAM1 surface molecules and markedly enhances CD2-mediated T cell activation. Journal of Immunology 1992; 149 (12): 3809-3816.
8. Heinicke RM, van der Wal L, Yokoyama M. Effect of Bromelain (Ananase() on Human Platelet Aggregation. Experientia 1971; 28(7):344-45.
9. Honzíková M. a kol. (skupina praktických lékařů pro děti a doprost). Systémová enzymoterapie v komplexní léčbě recidivujících zánětů dýchacích cest u dětí - postregistrační retrospektivní multicentrické hodnocení. Česko-Slovenská pediatrie 2004; 59 (10): 513-21.
10. Klein MW. Evidence of the efficacy of an enzyme combination preparation using the method of artificial hematomas in combination with a pressure meter: A placebo controlled, randomised, prospective, double blind study. Journal of Clinical Research 1998; 1: 87-102.
11. Kolac C, Streichhan P, Lehr CM. Oral Bioavailability of Proteolytic Enzymes. Eur J Pharm Biopharm 1996; 42 (4): 222-232.
12. Linder A, Förster O. Bericht über den Einfluß von Wobenzym auf verschiedene Ratenpfotenödeme. Wissennschaftliche Monografie.
13. Luerti M, Vignali ML. Influence of bromelain on penetration of antibiotics in uterus, salpinx and ovary. Drugs Exptl. Clin. Res. 1978; 4 (1): 45-48.
14. Repina MA, Korzo TM, Kornilova YaA. Systemic enzyme therapy in treatment of gestosis. Voprosy ginekologii, akušerstva I perinatologii 2005;4(1): 100-103.
15. Závadová E, Desser L. Proteolytic enzymes stimulate the cytotoxic activity of human granulocytes in vitro and in vivo. International Journal of Immunotherapy 1997; XIII (3/4): 147-151.