V České republice ročně onemocní nádorem CNS zhruba 10-15 dětí ve věku 15 až 19 let. Ve FN v Motole jsme v letech 1997 - 2006 diagnostikovali mozkový nádor celkem u 421 dětí, z toho 73 pacientů bylo starších 15 let. Lehce častěji nádorem CNS onemocní chlapci než dívky (1,2:1). Stojí na druhém místě mezi příčinami smrti mladistvých (po úrazech).
Jednoznačnou příčinu vzniku nádorů CNS neznáme, prokazuje se však souvislost s některými endogenními (chromozomální abnormality - monozómie 22 + meningeom, vrozené syndromy -sy Li-Fraumeni, Hippel-Lindau + hemangioblastom mozečku, nádory sítnice, sy nevoidního bazocelulárního karcinomu + meduloblastom, sy mnohočetné endokrinní adenomatózy + nádory gl. pituitaris; fakomatózy - tuberózní skleróza + astrocytom, ependymom; neurofibromatóza typu 1, 2 + gliomy, meningeomy) i exogenními faktory (expozice ionizujícímu záření nebo organickým sloučeninám, transplacentární přenos léků, imunosuprese vrozená, např. sy Wiskott-Aldrich, i získaná - orgánová transplantace).
Centrální nervový systém je obzvláště zranitelné prostředí - označení nádorů jako „benigní“ a „maligní“ je u těchto onemocnění jen relativní - i „benigní“ nádor může ohrozit pacientův život útlakem nebo prorůstáním do životně důležitých struktur. Nádory mozku jsou rozlišovány podle buněčného původu (jen vzácně vznikají z neuronů) a stupně malignity (obr. 2). Téměř polovina primárních nádorů CNS vychází z gliálních buněk, ostatní z mening, chorioidálního plexu, nervových pochev, krevních cév, germinálních nebo primitivních embryonálních buněk. V našem souboru pacientů převažovaly gliální nádory, na druhém místě byly nádory germinálního a na třetím embryonálního původu. Na rozdíl od dospělých je u dětí více než polovina nádorů mozku uložena infratentoriálně a u většiny pacientů jde o primární nádor CNS - jen vzácně diagnostikujeme metastatické postižení CNS jiného solidního nádoru. Intrakraniální nádory se šíří především lokálně, biologicky agresivnější typy (PNET, meduloblastom apod.), a zejména nádory s intimním vztahem ke komorovému systému mohou uvolňovat nádorové buňky do mozkomíšního moku (implantační, tzv. „drop“ metastázy). Hematogenní extrakraniální metastázy (skelet, kostní dřeň, lymfatické uzliny, játra, plíce) jsou raritní.
Projevy nádorů CNS určuje spíše jejich lokalizace než histologický typ. Jejich klinický obraz vzniká dvojím způsobem - přímou infiltrací mozkových (míšních) struktur nebo zvýšením intrakraniálního tlaku (ICH). Příznaky se mohou projevovat poměrně dlouho - mozková tkáň má překvapivou toleranci ke kompresi a infiltraci, na druhé straně může být prvním příznakem akutní, život ohrožující stav (bezvědomí, kóma). Typickými příznaky jsou projevy zvýšeného nitrolebního tlaku (bolest hlavy, nauzea a zvracení, poruchy vidění, u malých dětí rozestup lebečních švů a zvětšování obvodu hlavy), neurologické příznaky (porucha vědomí, hemiparézy, mozečková symptomatologie, obrny a poruchy hlavových nervů, křeče), oční příznaky (Parinaudův syndrom, ztráta vizu, hemianopsie), endokrinologické abnormality (diabetes insipidus, pubertas praecox, poruchy růstu, diencefalický sy) a v neposlední řadě senzitivní a kognitivní poruchy (poruchy paměti, myšlení, osobnosti, řeči a vyjadřování, iritabilita).
Podezření na mozkový nádor lze často vyslovit už na základě anamnézy, fyzikálního, neurologického vyšetření a vyšetření očního pozadí. Nedílnou součástí diagnostiky mozkového nádoru je i cytologické a flowcytometrické vyšetření mozkomíšního moku, stanovení nádorových markerů a hormonů (AFP, beta-HCG v krvi a mozkomíšním moku - při podezření na nádor germinálního původu má jejich stanovení diagnostický a prognostický význam) a samozřejmostí je vyšetření extrakraniálních orgánů při podezření na vzdálené metastázy. Diagnózu nádoru CNS potvrdí některá ze zobrazovacích metod (posoudíme velikost nádoru, jeho strukturu a přesnou lokalizaci):
1. nukleární magnetická rezonance (MRI) nativně a po podání kontrastní látky, event. MR spektroskopie,
2. výpočetní tomografie (CT) - odhalí jen 95 % intrakraniálních lézí (5 % je izodenzních i po podání kontrastní látky) - zatěžuje radiací a lze ji akceptovat, jen když není dostupná MRI,
3. pozitronová emisní tomografie (PET) - na podkladě detekce metabolismu glukózy odhalí ložiska odlišné metabolické aktivity, je vhodnou metodou v případě, že nálezy standardních zobrazovacích metod jsou nepřesvědčivé, při nemožnosti histologické verifikace může napomoci k rozlišení gradu.
Definitivní diagnózu stanovuje neuropatolog erudovaný v dětské nádorové patologii - dnes není možné se spokojit s běžnou morfologickou histopatologickou diagnózou -, postupem lege artis je i podrobné imunohistochemické, molekulárně biologické (fluorescenční in situ hybridizace - FISH, polymerázová řetězová reakce - PCR, komparativní genomová hybridizace - CGH a další) a cytogenetické vyšetření nádorové tkáně.
Léčbou první volby je chirurgické odstranění nádoru. Rozsah resekce je přímo úměrný prognóze. Cílem neurochirurgického výkonu je nejen úplné odstranění nebo významné zmenšení nádoru (cytoredukce sama o sobě může prodloužit přežití a/nebo zvýšit efekt následné konzervativní léčby), úprava cirkulace mozkomíšního moku a s tím související zlepšení neurologických funkcí, ale i získání dostatečného množství nádorové tkáně k výše uvedeným laboratorním vyšetřením. Pro určení prognózy je nezbytné objektivně stanovit rozsah resekce určením objemu nádoru - zásadním požadavkem je provedení zobrazovacího vyšetření bezprostředně po operaci (nejpozději do 48 hodin - jen tehdy je možné odlišit reziduum nádoru od rozvíjejících se pooperačních změn).
Radioterapie má prokázaný účinek na většinu nádorů CNS. Faktorem limitujícím dlouhodobý efekt je tumoricidní dávka, která často překračuje toleranci tkáně CNS k radiaci (40-60 Gy) - rozhodující je dávka/frakce, nikoli celková dávka. Neurony nemají žádnou schopnost regenerace - jsou anatomicky značně radiorezistentní, ale funkčně výrazně senzitivní. Dalším důležitým faktorem je skutečnost, že myelinizace CNS je dokončena až ve věku 2-3 let, proto je v nižším věku ozáření obzvláště devastující. Ozařovacích způsobů je u dětí s nádory CNS několik - konvenční (v jedné denní frakci), hyperfrakcionované (dvě frakce denně, což umožní zvýšit celkovou dávku o 25-30 % bez eskalace rizika poškození okolní zdravé tkáně), intersticiální brachyterapie (stereotaktické umístění radiofarmaka J125, Ir192, Y90 nebo P32 do cystických lézí na dobu 3-6 dní), stereotaktická radiochirurgie a radioterapie (velká externí dávka záření v jedné frakci velmi přesně zacílená na ložisko indukuje nekrózu nádoru - cílem není jeho odstranění, ale zastavení růstu a přeměna v jizevnatou tkáň s event. regresí objemu).
Chemoterapie má v léčbě nádorů CNS omezenou roli. Z onkologického hlediska bychom předpokládali úspěch - lokalizovaný nádor, relativně malá nádorová masa, téměř nepřítomnost metastáz. Tyto faktory jsou zastíněny unikátní stavbou CNS - hematoencefalická bariéra brání průniku chemoterapeutik do mozkové tkáně. Existuje jen málo látek schopných prostoupit neporušenou hematoencefalickou bariérou (nitrosourea, hydroxyurea, diazoquinon). Průnik méně permeabilních cytostatik může být usnadněn intratékálním, intraarteriálním nebo intratumorózním podáním. Zlepšené přežití pozorujeme po vysokodávkované chemoterapii (2) u nádorů senzitivních již na konvenční dávky protinádorových léků (je známá závislost dávka - účinek).
Imunoterapie - pacienti s maligními gliomy vykazují sníženou imunokompetenci postihující buněčné i humorální mechanismy - předpokládáme aktivní znovunastolení pasivní a získané imunity imunizací frakcemi buněčné stěny BCG, intratumorózním a intratékálním podáním ß interferonu, depozicí autologních, lymfocyty aktivovaných zabíječů (LAK buňky) a použitím monoklonálních protilátek (probíhají klinické studie).
Bioterapie - podávání retinoidů jako látek indukujících diferenciaci.
Genová terapie je u mozkových nádorů ve fázích klinických zkoušek: např. transdukcí virovým vektorem obsahujícím gen pro thymidin kinázu viru herpes simplex dosáhneme zvýšení senzitivity ke gancykloviru.
Efekt protinádorové léčby a prognózu přežití pacienta lze odhadnout na základě dnes již známých prognostických faktorů: demografických (věk, pohlaví - mírně lepší přežívání u děvčat), s nádorem spojených (rozsah primárního nádoru, přítomnost metastáz, cytogenetické a molekulárně biologické znaky - DNA analýza, trkC, amplifikace onkogenu C-myc, N-myc delece genu p53, zvýšená exprese PDGF a další) a léčebné taktiky (míra cytoredukce, rozsah radioterapie, podání chemoterapie apod.).
Neoddělitelnou součástí péče o onkologické pacienty je podpůrná léčba:
1. úprava nitrolební hypertenze - způsobí okamžité a dramatické zlepšení klinického stavu a neurologických funkcí, má i paliativní funkci u pacientů s progresí, u kterých může alespoň dočasně maximalizovat reziduální neurologické funkce
2. řešení obstrukce mokových cest u 25-33 % pacientů
3. hormonální substituce
4. antiepileptická medikace - preventivní nebo u již existující sekundární epilepsie
5. psychologická péče (diagnostika kognitivních, mnestických a exekutivních funkcí s doporučením individuálních vzdělávacích a výchovných postupů), rehabilitace a resocializace nemocných (4)
6. dlouhodobá dispenzarizace nemocných s cílem časného záchytu recidivy nebo relapsu základního onemocnění a také prevence, včasného rozpoznání a léčby pozdních komplikací (3).

Nádorová onemocnění centrálního nervového systému jsou onemocněními závažnými, život dítěte mnohdy bezprostředně ohrožujícími, nicméně léčitelnými a v řadě případů vyléčitelnými. V průběhu let, po která žije svébytný obor dětské onkologie, se díky dalšímu a dalšímu zdokonalování komplexní péče o děti nemocné nádory - díky zlepšení chirurgických technik (navigované operace), zkvalitnění a zpřesnění plánování a provádění radioterapie, díky pokroku v poznání biologických vlastností jednotlivých typů nádorů - daří individualizovat protinádorovou léčbu a tím zvyšovat šanci dětských pacientů nejen na dlouhodobé, ale hlavně plnohodnotné přežití.

Klinika dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN Motol, Praha
Podpořeno výzkumnými záměry MZO 00064203

Literatura
1. Pizzo P.A. &Poplack D.G. (Eds.), Principles and practice of pediatric oncology 4th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
2. J. Koutecký a spol., Nádorová onemocnění dětí a mladistvých, Karolinum, Praha 1997.
3. Strother D, Ashley D, Kellie SJ, et al. Feasibility of Four Consecutive High-Dose Chemotherapy Cycles With Stem-Cell Rescue for Patients With Newly Diagnosed Medulloblastoma or Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor After Craniospinal Radiotherapy: Results of a Collaborative Study. Journal of Clinical Oncology 2001;19(10): 2696-2704.
4. Morris EB, Gajjar A, Okuma JO, et al. Survival and late mortality in long-term survivors of pediatric CNS tumors. Journal of Clinical Oncology 2007;25(12):1532-8.
5. Briere ME, Scott JG, McNall-Knapp RY, et al. Cognitive outcome in pediatric brain tumor survivors: Delayed attention deficit at long-term follow-up. Pediatr Blood Cancer. 2007 (DOI 10.1002/pbc.21223).