Roční incidence germinálních nádorů (GN) se uvádí mezi 3-6 onemocněními na milion dětí mladších 15 let, u adolescentů a mladých dospělých je však incidence vyšší a jsou po lymfomech nejčastějšími nádory v této věkové skupině. U mladých mužů do 35 let věku jsou germinální nádory varlete nejčastějším zhoubným nádorovým onemocněním. Nádory varlat mají celosvětově narůstající incidenci, zvláště v zemích severní Evropy. Meziroční nárůst incidence dosahuje až 2 %. U dívek se zvyšuje výskyt germinálních nádorů vaječníků v období nástupu puberty a incidence kulminuje kolem 19. roku života. Incidenci některých nádorů s vrcholem výskytu u adolescentů a mladých dospělých ukazuje obr. 1 (1).
S germinálními nádory se setkáváme nejen v oblasti gonád (varlata, vaječníky), ale i v jiných lokalizacích (extragonadálně). Nádory varlat a ovarií představují přibližně 20 % a 25 % germinálních nádorů u dětí a adolescentů. Z extragonadálně lokalizovaných nádorů jsou nejčastější nádory v sakrokokcygeální krajině, v předním mediastinu, retroperitoneu a vzácně i v dalších oblastech (oblast hlavy a krku, vagina, dutina břišní, malá pánev). Ačkoliv většinu extragonadálních GN nacházíme v časném dětském věku (< 5 let), germinální nádory mediastina nacházíme častěji u dospívajících chlapců (2).
S germinálními nádory se setkáváme i intrakraniálně, především v oblasti hypofýzy a v pineální krajině. Germinální nádory CNS představují 5 % všech germinálních nádorů, jsou však léčeny rozdílně od germinálních nádorů v jiných lokalizacích a řadí se obvykle k mozkovým nádorům. Relativní incidenci výskytu GN podle věku a histopatologického nálezu uvádí tab. 1.

Některé germinální nádory jsou geneticky podmíněny, například chlapci a mladí muži s Klinefelterovým syndromem (karyotyp 47, XYY) mají, kromě jiných typů nádorů, zvýšené riziko mediastinálních germinálních nádorů. Gonadoblastom i další maligní GN vznikají na podkladě dysgenetických gonád. Relativní riziko vzniku zhoubného nádoru u jedinců s dysgenetickými gonádami a přítomným chromozomem Y nebo jeho části se s věkem zvyšuje, proto je u těchto pacientů indikováno profylaktické odstranění dysgenetických gonád. Některé ovariální, testikulární a intrakraniální GN jsou familiární, jsou známy rodiny s častým výskytem uvedených nádorů. Vyšší riziko testikulárních nádorů mají chlapci a mladí muži s nesestouplými varlaty (kryptorchismus). Kryptorchismus anamnesticky zjišťujeme u 5-10 % pacientů, u kterých byl v pozdějším věku diagnostikován germinální nádor varlete (3).

Germinální nádory jsou velmi heterogenní skupinou nádorů. Jejich původ je odvozován z totipotentních buněk na úrovni buněk pohlavních nebo z multipotentních buněk tkání na úrovni časných stadií embryonálního vývoje. Histopatologická WHO klasifikace rozlišuje germinom, teratom (zralý, nezralý, s maligní komponentou), embryonální karcinom, nádor ze žloutkového váčku, choriokarcinom, gonadoblastom, polyembryom a germinální nádory smíšené.

Biologické chování GN je velmi rozdílné. Kolísá od benigních forem (zralý, diferencovaný teratom) přes nejisté chování u jiných (nezralý diferencovaný teratom, gonadoblastom) až po nádory vysoce maligní. Maligní GN charakterizuje infiltrativní růst a schopnost metastazovat lymfogenní a hematogenní cestou. Testikulární GN typicky metastazují do retroperitoneálních lymfatických uzlin. Ovariální GN nádory metastazují lymfogenně, u ovariálních nádorů navíc vznikají implantační metastázy diseminací nádoru na serózách. Kompletní chirurgický staging u pacientek s prokázaným nádorem ovaria zahrnuje cytologické vyšetření ascitu (případně peritoneální laváže) a pečlivou revizi dutiny břišní. Hematogenní metastázy prokazujeme u GN zejména v plicích a játrech. Vzácně prokazujeme metastatické postižení skeletu, mozku, případně jiných lokalizací.
Diagnostika germinálních nádorů se opírá o anamnestické údaje, klinický obraz, nálezy fyzikálního, laboratorních vyšetření a zobrazovacích metod. Zásadním předpokladem pro úspěšnou terapii germinálních nádorů je jejich přesná histopatologická klasifikace ze vzorku tkáně odebraného při probatorní biopsii nebo případně při kompletní resekci nádoru. Histopatologická diagnostika je komplexní, podle potřeby zahrnuje i imunohistochemické, případně elektronmikroskopické vyšetření. V diagnostice jsou využívána i molekulárně biologická a cytogenetické vyšetření, která mohou přispět k přesnému určení původu nádorového onemocnění (4).

Diferenciální diagnóza zahrnuje většinu dětských nádorových onemocnění. V případě nádorů varlat nejčastěji sarkomy měkkých tkání (paratestikulární rabdomyosarkom), nádory gonadálně stromální, případně infiltraci testes při lymfomu či leukemii. U nádorů vaječníků se setkáváme rovněž s nádory gonadálně stromálními
a nádory epiteliálními (karcinomy).
Je smutnou skutečností, že zvláště ve skupině adolescentů s nádory varlat, které jsou vzhledem ke své lokalizaci a snadné přístupnosti lehce odhalitelné, je diagnóza onemocnění často pozdní. Nemocní přicházejí s pokročilým onemocněním, nádory extrémní velikosti s lymfogenními a hematogenními metastázami (obr. 2, 3 a 4). Obvyklá je anamnéza nebolestivého zvětšování varlete trvající řadu měsíců, bagatelizace či vědomé skrývání obtíží. Nejsou výjimkou mladí muži, kteří jsou opakovaně vyšetřováni pro obtíže podmíněné až metastázami onemocnění (dechové obtíže, bolesti, gynekomastie) a primární nádor varlete u nich zůstává před přijetím na onkologické pracoviště neodhalen. Ačkoliv jsou germinální nádory vysoce chemosenzitivní a řadu pacientů se daří zcela vyléčit, v případě pokročilých onemocnění s extrapulmonálními metastázami je prognóza pacientů významně horší.
U dívek se nádory vaječníků projevují nejčastěji bolestí břicha (80 %). Obvykle se jedná o dlouhodobé nevýrazné obtíže, vzácněji (v 10-30 % případů) se nádory ovarií mohou projevit pod obrazem náhlé příhody břišní, většinou podmíněné torzí nádorově změněného ovaria. Další z možných příznaků nádorů vaječníků zahrnují nález nebolestivé rezistence v dutině břišní, případně pozorování nebolestivého zvětšování břicha. Mohou být přítomny teploty, obstipace, dysurické obtíže, poruchy menstruačního cyklu včetně krvácení mimo cyklus a řada dalších (5). Klinické příznaky řazené podle lokalizace GN uvádí tab. 2.

U germinálních nádorů můžeme využít průkaz nádorových markerů v krvi. Při podezření na germinální nádor je nezbytné stanovení hladin alfa1-fetoproteinu (AFP), beta podjednotky lidského choriového gonadotropinu (beta-hCG) a laktát dehydrogenázy (LDH) před operací. Průkaz nádorových markerů má diagnostický význam, absolutní hodnoty markerů mají význam prognostický. Sledování hladin v průběhu terapie umožňuje monitorovat odpověď na protinádorovou léčbu a po ukončení léčby může pomoci identifikovat časný relaps onemocnění. Mimo novorozenecký věk a kojence do jednoho roku věku, kdy je hladina AFP zvýšená fyziologicky, je zvýšení hladiny AFP>100 µg/l vysoce suspektní z přítomnosti maligního germinálního nádoru se složkou nádoru ze žloutkového váčku. Musíme vyloučit akutní onemocnění jater, epiteliální nádory jater produkující AFP (hepatoblastom, hepatocelulární karcinom), některé další vzácné nádory (např. pankreatikoblastom), případně další vzácná onemocnění provázená zvýšením hladiny AFP (ataxia teleangiectasia, hereditární tyrosinémie atd.). Zvýšení hladiny b-hCG provází přítomnost trofoblastu a mimo těhotenství, některá nenádorová onemocnění (chronická renální insuficience) může znamenat přítomnost choriokarcinomu (6).
Mimo stanovení markerů je při potvrzení diagnózy samozřejmé stagingové vyšetření plic, břicha a skeletu ke stanovení iniciálního rozsahu onemocnění. Podle klinického nálezu, prokázaného metastatického postižení a hladin markerů je možné doplnit další cílená vyšetření, například nukleární magnetickou rezonanci (MRI) CNS, vyšetření kostní dřeně a další.

Léčba je modifikována histologickým typem, lokalizací nádoru, klinickým stadiem onemocnění, věkem pacienta a hladinou nádorových markerů. Stratifikace do prognostických skupin je dobře definována především u pacientů s nádory varlat, u dětských pacientů jsou prognostické faktory definovány méně přesně.
Chirurgické odstranění nádoru je kurativní u zralých teratomů, nezralých teratomů nízkého gradu a některých testikulárních a ovariálních germinálních nádorů 1. klinického stadia s pozitivními markery, jejichž hladina se plynule normalizuje po operaci. Primárním léčebným výkonem u testikulárních GN nádorů je vysoká inquinální orchidektomie, u ovariálních nádorů je důležité důkladně prohlédnout druhostranné ovarium (bilaterální nádory). V případě abnormálního nálezu je nutná klínovitá resekce a biopsie druhostranného ovaria, biopsie makroskopicky normálního ovaria se neprovádí, cílem je zachování fertility pacientky. Chirurgická léčba se využívá i k odstranění reziduí nádoru po ukončení chemoterapie.
U maligních nádorů je zásadní léčba chemoterapií. Moderní léčebná schémata zahrnující platinové deriváty v kombinaci s dalšími vysoce účinnými cytostatiky zajišťují vysoké procento vyléčení u dříve obvykle fatálních nádorů. Léčba germinálních nádorů u dětí a adolescentů je vždy vedena s KURATIVNÍM záměrem. Prognóza je výborná u benigních nádorů, které při radikálním odstranění nerecidivují. U maligních GN je určena histologickým typem, klinickým stadiem a lokalizací, celkově je však i u této skupiny velmi dobrá a vyléčit se daří více než 80 % nemocných, včetně pacientů s pokročilým, primárně generalizovaným onemocněním (7).
V léčbě maligních GN využíváme kombinací platinových derivátů, etoposidu, vinkaalkaloidů, bleomycinu a ifosfamidu ve standardních léčebných schématech (PVB, BEP, VeIP, PEI) podle zkušeností severoamerických a evropských skupin dětské onkologie. Některé z používaných léčebných schémat uvádí tab. 3. V léčbě vysoce nepříznivých nebo recidivujících onemocnění se uplatňuje i vysokodávkovaná chemoterapie s následnou autologní transplantací hematopoetických progenitorových buněk.
Protože s použitím současných léčebných postupů dosahujeme vysokého procenta vyléčených pacientů, soustřeďuje se pozornost na omezení možných poléčebných následků protinádorové léčby a zachování vysoké kvality života.

Závěr: Germinální nádory u dětí a adolescentů jsou onemocnění relativně vzácná. Varující je vzestup incidence ve skupině adolescentů a mladých dospělých a rovněž jejich častá pozdní diagnostika.

Klinika dětské hematologie a onkologie 2. LF UK
a FN Motol, Praha
Podpořeno výzkumným záměrem
MZO 00064203

Literatura
1. Reaman G., H., Bleyer W.A., Infants and Adolescents with Cancer: Special Considerations, Pizzo P.A., Poplack D.G.(editors), Principles and Practice in Pediatric Oncology, 5th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
2. Billmire D., Vinocur C., Rescorla F. et al., Malignant mediastinal germ cell tumors: an Intergroup Study, J Pediatr Surg., 36: 2001, s. 18-24.
3. Pettersson A., Richiardi L., Nordenskjold A. et al., Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med. 356: 2007, s. 1835-1841.
4. Sumerauer D., Vicha A., Zuntova A. et al., Teratoma in an adolescent with malignant transformation into embryonal rhabdomyosarcoma: case report. J Pediatr Hematol Oncol. 28: 2006, s. 688-692.
5. Billmire D., Vinocur C., Rescorla F. et al., Outcome and staging evaluation in malignant germ cell tumors of the ovary in children and adolescents: an intergroup study. J Pediatr Surg., 39: 2004, s. 424-429.
6. Schneider D., Calaminus G., Göbel U., Diagnostic value of alfa1-fetoprotein and beta-human chorionic gonadotropin in infancy and childhood, Ped Hematol Oncol., 18: 2001, s. 11-26.
7. Cushing B., Giller R., Cullen J.W. et al., Randomized comparison of combination chemotherapy with etoposide, bleomycin, and either high-dose or standard-dose cisplatin in children and adolescents with high-risk malignant germ cell tumors: a pediatric intergroup study-Pediatric Oncology Group 9049 and Childrens Cancer Group 8882., J Clin Oncol., 22: 2004, s.691-700.