Mnohem více než dříve mluvíme o nutnosti preventivních opatření, která by mohla vést k redukci výskytu maligních onemocnění v naší populaci. Hledání nádorů v časném stadiu je cestou k redukci nádorové mortality. Ženy dlouho čekaly na regulérní možnost pravidelných mammografických kontrol, a nyní se úspěšně rozjíždí v několika diagnostických centrech mammografický screening. Doufejme, že velká většina našich žen bude mít dostatek informací o dostupnosti tohoto vyšetření a bude je každé dva roky využívat. Screening kolorektálního karcinomu pomocí Hemokult testu je nutné dostat do povědomí jako potřebné preventivní vyšetření vzhledem k vysokému riziku tohoto karcinomu v naší společnosti. Pokud by lidé byli informování o možnosti pravidelných preventivních kontrol u praktického lékaře, na které mají nárok po dvou letech, jistě by jich ráda určitá část populace využila.
Mezi námi však existují i lidé, kteří se musejí vypořádat s mnohonásobně vyšším rizikem nádorového onemocnění, než má ostatní populace. Jejich rizika jsou tak extrémní, že je nutné pro záchranu jejich života podniknout mnohem více, než jim poskytnout běžnou preventivní péči. Mají dědičné riziko, že onemocní malignitou určitého orgánu nebo více orgánů. Tuto dispozici k nádorům zdědili od jednoho ze svých rodičů jako dominantně přenosný znak a mohou jej předat 50 % svých potomků. Nejedná se o výjimečné případy. U některých typů nádorových onemocnění to může být 5-10 % ze všech. Jestliže je ročně diagnostikováno přes 7000 nádorů kolorekta, 5000 nádorů prsu a přes 1000 nádorů ovaria, dědičná etiologie může hrát roli u poměrně velkého počtu nemocných. Jejich sourozenci, děti i vzdálenější příbuzní mohou být také ve vysokém riziku stejného nádorového onemocnění. Je možné geneticky testovat pacienty s podezřením na dědičnou formu onemocnění a následně i jejich příbuzné. Pokud je dědičná etiologie potvrzena, je nutné všem přenašečům patogenní mutace poskytnout co nejefektivnější preventivní péči.
Nádorové onemocnění je vždy výsledkem genetických změn v buňkách. Pro normální funkci a dělení buňky jsou důležité geny ovlivňující buněčný cyklus a opravy chyb v DNA. Onkogeny jsou mutovanou formou protoonkogenů, které mají za úkol regulovat buněčné dělení a diferenciaci. Při mutaci v onkogeny je exprese genu zvýšená, což má za následek vyšší produkci různých růstových faktorů a rychlejší buněčné dělení. Tumor supresorové geny kontrolují buněčný cyklus a zastaví dělení buňky v případě poškození její DNA. To umožní opravu DNA a další dělení až tehdy, kdy je DNA v pořádku. Porucha této funkce se projeví v rychlejší buněčné kumulaci mutací. Mutátorové geny (MMR, mismatch repair) jsou potřebné k opravě spontánně vzniklých chyb v DNA. Poškození těchto genů vede k snadnému a rychlému nahromadění chyb v DNA. Všechny tyto geny se mohou účastnit na vzniku a vývoji jak sporadického, tak hereditárně podmíněného nádoru.
Vznik nádorového onemocnění je mnohastupňový proces kumulace mutačních změn genů důležitých především pro regulaci buněčného cyklu a opravu chyb v DNA. Tento řetězec je většinou spuštěn naprosto náhodně, v důsledku stárnutí organismu a nedostatečnosti reparace spontánně vzniklých chyb DNA, v důsledku nadměrné expozice karcinogenům nebo v důsledku dalších neidentifikovaných faktorů. Některé geny bývají poškozeny již v počátečních fázích vývoje nádoru, jiné spíše až při přechodu do maligního stadia nebo při metastazování. Sled a typy genových změn mohou být různé u různých typů nádorů.
Mechanismus vzniku dědičné dispozice byl v sedmdesátých letech 20. století popsán prof. Knudsonem. Zárodečná mutace jedné alely genu je zděděna a je přítomna ve všech buňkách jedince. Druhá alela genu funguje normálně a klinicky se mutace neprojeví až do té doby, než je vyřazena somatickou mutací a je porušena regulace buněčného cyklu nebo oprava chyb v DNA. Pravděpodobnost této druhé somatické mutace je vysoká a věk při výskytu nádoru se posouvá do mladších věkových kategorií.
Poměrně často se můžeme setkat s dědičnou dispozicí k nádorům prsu a ovaria. V letech 1994 a 1995 byly objeveny tumor supresorové geny BRCA1 (chromozom 17q) a BRCA2 (chromozom 13q), které jsou zodpovědné za asi 80 % těchto dědičných forem. Předpokládá se existence ještě dalších genů, které mohou být příčinou dědičné dispozice u zbývající části rodin. Existují rodiny, kde se vyskytují pouze nádory prsu, rodiny pouze s nádory vaječníků a rodiny s kombinací obou nádorů. Pacientky s nádorovou duplicitou karcinomu prsu a ovaria jsou ve většině případů nositelkami zárodečné mutace v genu BRCA1.
Nositelka zárodečné mutace v genu BRCA1 má až 85% celoživotní riziko onemocnět nádorem prsu a až 60% riziko onemocnět nádorem vaječníků. Pravděpodobnost vzniku i jiných nádorů může být zvýšená, například nádorů kolorekta asi 4x u obou pohlaví, nádorů prostaty u mužů ve vyšším věku 3x. Nositelka zárodečné mutace v BRCA2 genu má stejně vysoké riziko nádorů prsu, riziko nádoru vaječníků je až 20%. Kromě toho se u obou pohlaví zvyšuje pravděpodobnost nádorů kolorekta 4x, žlučníku a žlučových cest 5x, slinivky 3,5x, žaludku 2,5x, melanomu 2,5x a u mužů prostaty 3x. Nádor prsu u muže se vyskytuje s 6% celoživotním rizikem. Sekundární nádor prsu je velmi častý. Vzhledem k těmto dispozicím je potřebné u zachycených přenašečů mutace začít s cíleným screeningem nádorů již v mladém věku od 20 let. Ženu je nutné sledovat mammograficky od 30 let, od 20 do 30 let se doporučuje každoročně ultrazvuk prsou. Dále jsou potřebné každého půl roku gynekologické kontroly včetně ultrazvuku. Vyšetření stolice Hemokult testem od 45 let každoročně, koloskopie po 3-5 letech, UZ břišních orgánů, kožní kontroly, u mužů kontroly prsou a kontroly prostaty jsou doporučovány.
Mezi primární prevenci je nutno počítat preventivní chirurgické zákroky. U žen s výraznou motivací je možné, aby byla provedena profylaktická mastektomie s rekonstrukcí prsou i preventivní adnexektomie. Snížení rizika onemocnění je na 1-5 %.
Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (Lynchův syndrom, HNPCC) je autosomálně dominantně dědičná forma kolorektálního karcinomu, která se projevuje nádory spíše v pravé části kolon (asi v 70 %) a malým množstvím polypů. Častý je výskyt metachronních a synchronních nádorů. V roce 1992 byl objeven první gen pro Lynchův syndrom. Od té doby bylo objeveno několik genů, které patří do skupiny mutátorových (MMR) genů, opravujících chyby v DNA - MLH1 (3p21), MSH2 (2p16), MSH6 (2p16), PMS1 (2q31) a PMS2 (7q22). Tyto geny jsou nazývány „caretaker genes“, neboť kontrolují integritu genomu korigováním spontánních mutací. Identifikují, odstraňují a opravují chyby DNA, které vznikají při replikaci. Jedná se o geny s vysokou penetrancí a výrazným rizikem k nádorovému zvratu. Předpokládá se existence ještě dalších genů predisponujících k HNPCC. V rodinách s familiárním výskytem ve vyšším věku mohou hrát roli geny s nízkou penetrancí, tzv. low-penetrance genes. Klinicky se testují geny MLH1 a MSH2, které jsou zodpovědné za většinu geneticky prokázaných HNPCC.
Nádory pacientů s HNPCC vykazují asi v 90 % mikrosatelitovou instabilitu - MSI. Mikrosatelity jsou repetitivní úseky DNA neznámé funkce nacházené v průběhu celého genomu. Mohou být součástí genů i mimo ně. MSI je prokázána, pokud se délka repetitivních úseků DNA liší v tumoru a ve zdravé tkáni. Jedná se o fenotypický znak genetického defektu, tj. poruchy genů udržujících integritu DNA. Testování MSI je možné použít jako screeningový test ke zjištění suspektní heredity kolorektálního nádoru. Dále je možné použít imunohistochemické stanovení proteinů MLH1 a MSH2 v tumoru. Molekulárně genetické testování genů MLH1 a MSH2 se provádí pomocí screeningových metod k vyhledání úseku DNA se suspektní mutací a sekvenováním tohoto úseku.
Genetické poradenství je potřebné navrhnout všem rodinám s výskytem nádoru kolorekta/dělohy nejméně u dvou příbuzných prvního stupně. Genetické testování se provádí při výskytu dvou a více příbuzných s nádorem kolorekta/endometria, jeden z nich diagnostikován v mladém věku pod 50 let. Duplicita nádoru endometria a kolorekta je velmi často nacházena u Lynchova syndromu. Pacienti s nádorem kolorekta ve velmi mladém věku pod 35 let, především pravostranně uloženým, jsou také velmi suspektní pro HNPCC.
Přenašeč zárodečné mutace má až 75% riziko onemocnět nádorem kolorekta a ženy mají 40 - 60% riziko nádoru endometria. Zvýšené riziko může být i pro nádory ovaria, žaludku, tenkého střeva, močového a hepatobiliárního systému, mozku. U syndromu Muir-Torre se vyskytují i kožní sebaceózní nádory, u Turcotova syndromu nádory CNS.
S primární i sekundární prevencí je důležité začít v mladém věku 20 let. Nádory se objevují velice časně. Koloskopické vyšetření je vhodné po 1-2 letech od 20-25 let a odstranění všech polypů nebo adenomů je nutné, dále je doporučována gastroduodenoskopie od 30 let v 1-2letých intervalech, gynekologické vyšetření včetně vaginálního ultrazvuku nebo endometriální biopsie každoročně od 25 let, mammologické vyšetření včetně UZ, později mammogramu, UZ vyšetření břišních orgánů, kožní kontroly, vyšetření moče. Při provádění preventivního screeningu je možné snížit incidenci nádorů kolorekta o 65 %.
Vzhledem k vysokým rizikům onemocnění je možné v primární prevenci indikovat profylaktickou operaci. Je prováděna profylaktická kolektomie s ponecháním konečníku jak u bezpříznakových nositelů mutace, tak u pacientů po úspěšně odstraněném nádoru kolorekta s dobrou prognózou, neboť riziko sekundárního nádoru je vysoké. Pro snížení rizika endometriálního a ovariálního karcinomu je vhodné uvažovat po ukončení plánovaných gravidit o profylaktické hysterektomii s ovarektomií. Chemoprevence vzniku kolorektálního karcinomu je zatím prováděna v rámci studií.
Existují další syndromy s rizikem vzniku kolorektálního karcinomu. Familiární adenomatózní polypóza je autosomálně dominantně dědičné onemocnění, způsobené mutacemi v genu APC. Zodpovídá asi za 1 % kolorektálních karcinomů. Mnohočetné polypy se objevují časně v distální oblasti tlustého střeva a v konečníku. Mohou růst i v tenkém střevu a v žaludku. Nádor tlustého střeva se mnohdy objevuje již v dospívání. Mohou vzniknout i nádory tenkého střeva a žaludku. Riziko i jiných nádorů může být zvýšené, například papilárních nádorů štítnice, sarkomů, nádorů mozku. Gardnerova varianta znamená výskyt epidermoidních cyst kůže, osteomů čelisti, malformace zubů, kongenitální hypertrofie retiny. U Turcotova syndromu se mohou objevit nádory CNS. Screening je nutno začít v 10-12 letech pomocí sigmoideoskopie ročně, od 20 let koloskopie. Gastroduodenoskopie se provádí po roce po záchytu FAP. Preventivní sledování štítnice je doporučováno. Profylaktická subtotální kolektomie s ileorektální anastomózou je nezbytným operačním zákrokem. Genetické testování APC genu se provádí již od dětského věku vzhledem k časným rizikům.
Juvenilní střevní polypóza je způsobena mutací genu PTEN. Tvorba difuzních hamartomatózních polypů tlustého střeva, někdy i tenkého střeva a žaludku začíná brzy a riziko kolorektálního karcinomu je vysoké. Preventivní koloskopie je nutné provádět od 10-12 let a profylaktická subtotální kolektomie by měla být provedena při potvrzení nemoci a prvních polypů. Genetické testování PTEN genu je vhodné, ale v ČR není prováděno.
Gen STK11 je zodpovědný za vznik dominantně dědičného Peutz-Jeghersova syndromu, jehož součástí je tvorba polypů v žaludku, tenkém i tlustém střevu, které mohou malignizovat. Zvyšuje se i riziko nádorů čípku, ovarií a testes. Výrazné pigmentace okolo rtů a na sliznicích jsou důležitým diagnostickým znakem. Koloskopie a gastroduodenoskopie je nutno začít v časné dospělosti. Preventivní subtotální kolektomie je možná u mnohočetných polypů. Testování genu STK11 není v ČR zatím prováděno.
Mezi další dědičné syndromy s vysokým rizikem nádorových onemocnění patří například velice vzácný a závažný Li-Fraumeni syndrom. Autosomálně dominantně dědičná dispozice k různým typům nádorů je u velké části případů způsobena zárodečnou mutací v p53 genu. V rodinách je vysoké riziko leukemií, nádorů CNS, sarkomů, adrenokortikálních nádorů, nádorů prsu. Některé nádory se objevují již v dětském věku. Komplexní onkologická prevence je nutná se zaměřením na známá rizika. Testování p53 genů v rodinách je možné v dospělosti.
Cowdenův syndrom je způsoben mutací v PTEN genu. Jeho příznaky jsou intestinální hamartomy a kožní změny jako faciální trichilemomy, papilomatózní papuly a akrální keratózy. Asi u 50 % případů může být přítomna makrocefalie a mentální subnormalita. Riziko některých nádorů může být zvýšené, například nádorů prsu, štítnice, především folikulárního typu, pravděpodobně i nádorů kolorekta, ledvin, ovaria, endometria a melanomu. Testování PTEN genu se v ČR zatím neprovádí, je možné v zahraničí.
U von Hipple-Lindau syndromu vede dědičná systémová porucha ke vzniku hemangioblastomů retiny, CNS a vysokému riziku vzniku nádorů ledvin, feochromocytomů a nádorů slinivky. VHL gen je tumor supresorový gen na chromozomu 3p a jeho testování je u podezření na syndrom možné.
Existuje mnoho syndromů a familiárních forem nádorů. Existují dědičné formy nádorů dětského věku jako Wilmsův nádor ledviny a retinoblastom. Existují rodiny s opakovaným výskytem nádorů prostaty, ledvin, slinivky, žlučových cest, endokrinních orgánů i melanomů. U některých je možné provádět genetické testování, u jiných genetická podstata zatím není známá. Je pravděpodobné, že některé z těchto familiárních forem budou monogenně dědičné, jiné budou způsobeny kombinací více genů.
Rozpoznání familiárního výskytu nádorového onemocnění znamená možnost včasné prevence u nejbližších příbuzných pacienta. Výskyt nádoru u rodiče nebo sourozence zvyšuje pravděpodobnost onemocnění. Již tam je vhodné informovat příbuzného o možnosti mírně zvýšeného rizika a doporučit přiměřené sledování, začínající většinou 10 let před výskytem onemocnění u příbuzného.
Genetické vyšetření je možné indikovat všude tam, kde je předpokládaná dědičná etiologie. Genetické vyšetření se skládá z genetického poradenství, a pokud je to možné a indikované, i z testování genů. Při poradenství se podrobně hodnotí rodokmen 4 a více generací. Klinický genetik rozhodne, zda by se mohlo jednat o některý z dědičných syndromů a které geny vyšetřovat. K molekulárně genetickému testování je potřebný informovaný souhlas testované osoby a většinou začíná u pacienta s nádorovým onemocněním. Samotné genetické testování probíhá v několika stupních. Po odběru nesrážlivé krve je z bílých krvinek izolována DNA. Hledání mutace v genu je časově i technicky náročné a znamená postupně vyšetřit všechny části genu, které se přepisují do proteinu. K tomu existují různé screeningové metody. Pokud některý úsek genu signalizuje možnou mutaci, je nutné ji prokázat pomocí sekvenování DNA. Jestliže je prokázáno, že daná chyba v genu zapříčiňuje poruchu tvorby bílkoviny, jedná se o patogenní mutaci. Byla nalezena příčina dědičné dispozice k nádorovému onemocnění a je možné testovat zdravé příbuzné.
Testování u familiárních onkologických onemocnění se bude rozšiřovat. Je nutné, aby lékaři primární péče i specialisté byli seznámeni s možnostmi genetického vyšetření a byli schopni je správně indikovat. Jedná se pravděpodobně o 10 % pacientů s onkologickým onemocněním, kteří by vyžadovali genetickou konzultaci a testování. Jako preventivní obor má genetika v onkologii možnost směřovat prevenci do těch nejrizikovějších skupin populace.
Masarykův onkologický ústav se věnuje genetickému vyšetření a testování u rizikových pacientů od roku 1997. Bylo konzultováno mnoho rodin s podezřením na hereditární dispozici. Testováním bylo potvrzeno vysoké riziko u mnoha příbuzných pacientů. Především pro jejich sledování byla založena riziková ambulance. Pro snížení vysoké pravděpodobnosti onemocnění nádorem je nutné rozvíjet a zlepšovat uvedené služby a podporovat tyto většinou mladé lidi.

Oddělení epidemiologie
 a genetiky nádorů MOÚ, Brno