prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc., MUDr. Ivo Novotný, CSc.
Interní hepatogastroenterologická klinika FN Brno

Chronická pankreatitida je definována jako trvale progredující onemocnění, kdy je postupně funkční parechym žlázy nahrazen vazivem a tato změna v terminálních stádiích nemoci vyvolává exokrinní i endokrinní pankreatickou funkční insuficienci. Proces fibrogeneze lze proto právem označit jako základní patogenetický fenomen onemocnění.

Epidemiologická data poslední doby prokazují mírný vzestup nemoci v evropských zemích, i když tato srovnání jsou do jisté míry problematická, vzhledem ke zpřesnění diagnostických metod v pankreatologii obecně a tím i možnému vyššímu diagnostickému záchytu chronické pankreatitidy. Incidence nemoci v České republice, posuzována regionem jižní Moravy je srovnatelná např. s incidencí v Německu (region Luneberg) nebo v Maďarsku a činí 7,9 nově diagnostikovaných případů na 100 000 obyvatel za kalendářní rok (1, 2). Nejvyšší incidence byla zaznamenána paradoxně v zemích s prohibicí, jako je Dánsko a především Finsko, kde incidence je 23. Na incidenci nemoci se nepochybně podílí dietní návyky, především konzumace alkoholu, ale nepochybný význam mají i faktory genetické. V české studii byl alkohol jako faktor indukce chronické pankreatitidy prokázán až u 80% všech mužů s chronickou pankreatitidou.
Přestože je alkohol nejčastějším vyvolávajícím faktorem chronické pankreatitidy, především v průmyslově vyspělých zemích, nejsou další etiologické faktory méně významné. Současná klasifikace etiologických forem chronické pankreatitidy, označená jako TIGAR-O, odráží naše současné poznatky o etiologických faktorech, s chronickou pankreatitidou spojených (3).
 
TIGAR-O klasifikace:
T - toxicko-metabolická forma
I - idiopatická forma
G - geneticky indukovaná forma
A - autoimunitní forma
R - rekurentní akutní pankreatitida u osob s CH.P.
O - obstruktivní forma
 
Kromě toxicko-nutritivní formy, kam samozřejmě patří pankreatitida alkoholická, je sem nutno zařadit pankreatitidu při chronické urémii nebo dyslipidémii, zvláště pak při významné hypertriglyceridémii.
Idiopatická forma nemoci je poměrně často zastoupena mezi všemi formami chronické pankreatitidy, a to až v 10% případů. Dle  klinických symptomů ji dělíme na formu mladistvých, s průměrným věkem, kdy je nemoc diagnostikována, 20-25 let a na formu starších osob - průměrný věk, kdy diagnóza je stanovena často až po 50. roce života (4). Zatímco forma mladistvých je vždy klinicky výrazně bolestivá, u formy „stařecké“, bývá prvým znakem až exokrinní pankreatická nedostatečnost a morfologicky výrazně pokročilé změny, přitom klinicky průběh je buď zcela nebolestivý, anebo nemocní udávají nepříliš významný břišní dyskomfort.
Genetická forma chronické pankreatitidy je neobyčejně intenzivně sledovanou oblastí. Zcela jednoznačně byla identifikována genetická aberace pro kationický tryposingen u hereditární formy nemoci (5). Kationický trypsinogen, označený jako protease serine 1 (PSSR1) s prokázanými mutacemi označenými jako R122 H nebo N211, jsou nejčastěji identifikovány.
Druhým významným faktorem je nález  SPINK 1 genu a s ním spojených mutací, hrajících zásadní roli v možné autoaktivaci trypsinogenu na enzymaticky aktivní enzym. Obě výše uvedené genetické aberace vedou ve své podstatě k autoaktivaci trysinogenu na aktivní trypsin, který svým účinkem vede ke vzniku ložiskových nekróz pankreatické tkáně s následnou fibrotizací a přestavbou žlázy (6, 7).
Ne zcela jasná je úloha a mechanizmus indukce chronické pankreatitidy u osob s pozitivitou  CFTR mutace, která je dobře známá jako etiologický faktor u dětí s mukoviscidózou. Mutace je častým nálezem u výše zmíněné idiopatické formy chronické pankreatitidy, avšak zřejmě se etiopatogeneticky uplatní v součinnosti s působením dalších zevních faktorů, vedoucích k vazivové přestavbě žlázy, např. častější bývá společný nález CFTR mutace a SPINK 1 mutace (7, 8).
Zvláštní a novou formou je autoimunně indukovaná chronická pankreatitida (AIP). Nemoc byla poprvé popsána v Asii a dosud největší soubory nemocných jsou právě v Asii publikovány (9, 10). Avšak již prvá zmínka o této nemoci je z r. 1966, kdy byla popsána nemocná s typickým obrazem chronické pankreatitidy a extrémně vysokou hodnotou IgG v krevním séru.
Automunitní forma pankreatitidy se odlišuje od ostatních forem především histologickým obrazem. Typickým nálezem je masivní infiltrace parechymu žlázy lymfoplazmatickými buňkami, infiltrace může být v rozsahu segmetálním, fokálním nebo difuzním. Segmentální infiltrace je velice  obtížně zobrazovacími metodami odlišitelná od pankreatického nádoru.
Klinické symptomy u této formy nemoci nebývají výrazné, spíše se jedná o břišní dyskomfort, nebývají přítomny výraznější ataky abdominálních bolestí. Vzácně jsou přítomny cystoidy nebo kalcifikace pankreatického parenchymu. Typickým nálezem je přítomnost protilátek -revmatoidního faktor, protilátek proti pankreatickým vývodům, proti hladkými svalům apod. Nemoc je v naprosté většině případů spojena s jinou autoimunitní nemocí - např. primární jaterní cirhózou, sklerotizující cholangitidou, autoimunní hepatitidou, sialoadenitidou, nebo s nespecifickými střevní záněty.
Akutně recidivující forma chronické pankreatitidy se vyznačuje opakovanými bolestivými atakami typu akutní pankreatitidy s postupnou přestavbou žlázy. Příčinou může být například dysfunkce Oddiho svěrače.  Diagnóza je dosti obtížná a řídíme se klinikou - tj. epigastrální bolesti provázené  zvýšením, většinou krátkodobým, amyláz a lipázy v krevním séru.
Obstruktivní forma chronické pankreatitidy je poměrně častou formou nemoci. Podstatou je porucha odtoku pankreatického sekretu pro stenozující změny vývodných cest pankreatických. Stenóza pankreatických cest může být v oblasti Vaterovy papily a dále v celém průběhu Wirsungova vývodu. Příčinou může být benigní i maligní obstrukce Vaterovy papily, konkrementy v pankreatickém vývodu, jizvy po prodělané akutní pankreatitidě, útlak pankreatického vývodu cystoidem, nádorem apod.

Terapie
Pro terapii chronické pankreatitidy platí, že nemoc umíme léčit, ale neumíme vyléčit (výjimkou mohou být některé formy obstruktivní pankreatitidy a pankreatitidy autoimunní).
Konzervativní terapie spočívá v opatřeních dietetických a v léčbě medikamentózní. Zákaz alkoholu je alfou a omegou úspěšné léčby. Nespolupracuje-li nemocný v dodržování tohoto opatření, je realizace další léčby více než diskutabilní. Dieta má být bohatá na bílkoviny, cukry omezujeme pouze v případě přítomného diabetu. Omezujeme však tuky, živočišné zcela nahrazujeme tuky rostlinnými. Jestliže však kalorický příjem výrazně  poklesl pod kalorickou potřebu nemocného, je plně indikována enterální výživa event. sipping.
V případě léčby bolesti je vhodný tzv. kaskádovitý přístup volby analgetik (11). Často je ovlivněna bolest tím, že nemocný přestane pít alkohol. Z analgetik na prvém místě je vhodný např. paracetamol, při jeho neúspěchu podáváme léky typu synaptických blokátorů přenosu bolesti, např. tramadol. Opioidy jsou následnou léčbou, a dle mého názoru, neměli bychom léčbu bolesti dovést  do chronického používání  silných opiátů. Analgetický efekt u části osob mají i pankreatické  enzymy, zvláště léky s vysokých obsahem proteáz (12). Toto platí však jen pro asi 20% osob s chronickou pankreatitidou.Základním lékem u autoimunitníformy jsou kortikoidy.
V terapii chronické pankreatitidy mají zásadní význam léky s obsahem pankreatinu - pankreatických působků  amylázy, lipázy a proteáz (13).
V terapii pankreatické nedostatečnosti a v korekci pankreatické malabsorbce je efektní forma kapslí, obsahující mikročástice s acidorezistentním obsahem. Mikročástice obsahující vlastní pankreatické enzymy, z  nichž největší význam má lipáza, z čehož logicky vyplývá, že v korekci pankreatické malasobrbce podáváme léky s vysokým obsahem lipázy. Velikost mikročástic je optimální v rozmezí 1,0-1,5 mm. U těžších forem nemoci je nutno podávat pankreatické enzymy ke každému jídlu v dávce 25.000 - 50.000 jednotek. U osob s hyperaciditou žaludeční efekt enzymů podporuje podávání blokátorů kyselé žaludeční sekrece (13, 14).
Jak bylo uvedeno, chronickou pankreatitidu umíme léčit, ale až na výjimky neumíme vyléčit. Na toto onemocnění je vždy třeba pomýšlet u osob s jinak nevysvětlitelnými gastrointestinálními symptomy a nezapomenout na existenci některých z výše uvedených „novějších“ forem onemocnění. V diagnostice je nutno postupovat racionálně od neinvazivních zobrazovacích metod k metodám invazivním. Terapie, kromě zcela zásadních opatření dietetických, spočívá v léčbě nemoc provázejících symptomů - bolesti a pankreatické maldigesce. Podezření na autoimunní formu patří v současné době gastroenterologům, neboť jak diagnostika, tak terapie má od ostatních forem některé odlišnosti (terapie kortikoidy u osob s autoimunní formou). Pankreatická bolest provází asi 85% osob s chronickou pankreatitidou a bývá  velmi intenzivní. Přesto v její léčbě bychom neměli dovést nemocné k chronické léčbě opiáty, ale včas nabídnou léčbu endoskopickou nebo chirurgickou (15).
  
SOUHRN
Chronická pankreatitida patří mezi onemocnění jejichž včasná diagnostika je stále svízelná a o nichž lze tvrdit, že je umíme léčit, ale neumíme vyléčit. Nové poznatky o etiologických faktorech vzniku chronické pankreatitidy však znamenají nepochybný posun především v oblasti zefektivnění diagnostiky a do jisté míry i terapie. Zásadou však stále je, že v praxi musí na toto onemocnění především myslet. Přestože stále je hlavním etiologickým faktorem alkohol, nové formy, především hereditární forma a geneticky indukovaná forma nemoci, stejně tak jako forma autoimunitní jsou nejen výzvou, ale především z pohledu racionální diagnostiky a zvláště pak terapie skutečností.
Při podezření na chronickou pankreatitidu má své nepochybné postavení břišní ultrazvukové vyšetření, mnohem přesnější je však vyšetření počítačovou tomografií a zvláště pak slibné výsledky přináší endosonografie. Diagnostické zobrazení vývodných cest pankreatu je umožněno neinvazivní NMR cholangio-pankreatografií, zatímco invazivní ERCP má být věnována případům, kde předpokládáme současně terapeutický výkon. V terapii exokrinní nedostatečnosti preferujeme preparát v galenické úpravě kapsle, obsahující mikročástice s enzymy, kryté acidorezistentním obalem. Klasické „kompaktní“ tablety, ale s řízeným uvolňováním enzymů, mohou být použity v terapii pankreatické bolesti. V léčbě pankreatické bolesti používáme tzv. kaskádovitý přístup od nejméně silných a nejméně návykových analgetik až k opioidům, neměli bychom však dospět k trvalé léčbě opiáty. Tam, kde tato  terapie selhává, je nutno zvolit další alternativu terapie algické formy chronické pankreatitidy, kterou je léčba endoskopická. Při jejím neúspěchu je indikována léčba chirurgická, buď resekční anebo drenážní výkon.

Literatura :
1)
Dite,P., Stary,K., Novotny,I. a spol.:
Incidence of chronic pancreatitis in Czech republic.
Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. 2001, 13 : 749-750
2)
Lévy,P., Barthet,M., Mollard,B.R. a spol.:
Estimation of the prevalence and incidence of chronic pancreatitis and its complication.
Gastroenterol.Clin. Biol. 2006, 30: 838-844
3)
Etemad,B., Whitcomb,D.C.:
Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments.
Gastroenterology 2001, 120, 682 - 707
4)
Layer,P., Yamamoto,H., Kalthoff,L. a spol.:
The different courses of early- and late-onset idiopathic and alcoholic chronic pancreatitis.
Gastroenterology 1994, 107, 1481 - 1487
5)
Whitcomb,D.C.:
Hereditary pancreatitis: new insights into acute and chronic pancreatitis.
Gut 1999, 45, 317 - 322
6)
Whitcomb,D.C., Gorry,M.C., Preston,R.A. a spol.:
Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene.
Nat. Genet. 1996, 14, 141 - 145
7)
Noone,P.G., Zhou,Z., DSilverman,L.M. a spol.:
Cystic fibrosis gene mutations and pancreatitis risk: relation to epithelial ion transport and trypsin inhibitor gene mutations.
Gastroenterology 2001, 121, 1310 - 1319
8)
Schneider,A., Whitcomb,D.C.:
Hereditary pancreatitis: a model for inflammatory diseases of the pancreas.
Best Clin.Practice Res.Clin.Gastroent. 2002, 16 : 347 – 363
9)
Okazaki,K., Chiba,T.:
Autoimmune related pancreatitis.
Gut 2002, 51, 1 - 4
10)
Yoshida,K., Toki,F., Takeuchi,T. a spol.:
Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality. Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis.
Dig. Dis. Sci. 1995, 40, 453 - 464
11)
Mullhaupt,B., Truninger,K., Ammann,R.:
Impact of etiology on the painful early stage of chronic pancreatitis. A long-term prospective study.
Z.Gastroenterol. 2005,43 : 1293-1301
12)
Warshaw,A.L., Banks,P.A., Fernandez-del Castillo,C.:
AGA technical review. Treatment of pain in chronic pancreatitis.
Gastroenterology 1998, 115, 765 - 776
13)
Layer,P., Go,V.L., DiMagno,E.P.:
Fate of pancreatic enzymes during small intestinal aboral transit in humans.
Am. J. Physiol. 1986, 251, G475 - G480
14)
Bruno,M.J., Rauws,E.A., Hoek,F.J., Tytgat,G.N.:
Comparative effects of adjuvant cimetidine and omeprazole during pancreatic enzyme replacement therapy.
Dig. Dis. Sci. 1994, 39, 988 - 992
15)
Dite,P.:
Chronická pankreatitida.
Galén 2003