Při poruchách tvorby tohoto kolagenu jsou kosti lomivé, a to i když obsahují dostatek minerálu. Příkladem jsou nejenom zlomeniny u nemocných, kteří trpí osteogenesis imperfecta (důsledkem mutace v kódujícím úseku genu pro kolagen), ale také zlomeniny u jinak zcela zdravých žen, které jsou nositelkami nepříznivého genotypu COLIA1 (důsledkem nahrazení guaninu thyminem v prvním intronu genu, v místě rozpoznávaném transkripčním faktorem Sp1).
Dalším důvodem, proč se naše kosti nelámou, je pravidelné obnovování kostní hmoty (remodelace kosti). Celá naše kostra se postupně obměňuje během zhruba každých sedmi let. Obnovují se mikroskopické úseky kosti (tzv. kostní jednotky) a tento proces remodelace má vždy stejnou sekvenci dějů. Nejprve, během 3-4 týd-
nů, resorbují osteoklasty ve staré kosti kavitu. Během dalších 4-5 měsíců se vzniklý defekt vyplňuje organickou kostní matrix, tvořenou v osteoblastech. Do této matrix se pak ukládají krystaly kostního minerálu. Celý proces má řadu kritických míst a porucha v kterémkoli z nich může navodit zhoršení kvality kosti a tím i větší lomivost kosti. Pod pojmem kvality kosti rozumíme nejenom množství a kvalitu kolagenu a dalších složek kostní organické matrix, ale také množství a kvalitu krystalů kostního minerálu, množství a uspořádání kostních trámců, rychlost a stupeň kostní remodelace a vyváženost osteoresorpce a novotvorby. Pokud je aktivační frekvence nepřiměřeně vysoká (tzn.,
že osteoklasty jsou příliš často aktivovány k resorpci dané kostní jednotky) anebo pokud osteoklasty přežívají a hloubí kavitu příliš dlouho, nestačí osteoblasty vyplňovat vzniklé defekty v kosti a kostní trámce se nadměrně ztenčují, perforují a lámou (horní obr.). Takovou situací je například osteoporóza (řídnutí kostí) při nedostatku pohlavních hormonů (postmenopauzální osteoporóza u žen) nebo osteoporóza při nadbytku hormonů štítné žlázy (tyreotoxikóze). Pro kost je však nepříznivá i opačná situace. Pokud je aktivační frekvence nepřiměřeně nízká, kostní hmota se dostatečně často neobnovuje a stárnutím se zhoršuje kvalita organické i anorganické složky kosti. Navíc se ve tkáni hromadí mikropoškození, která vznikají při každodenním zatěžování kosti. I pak může být kost více lomivá. Takovou situaci může navodit dlouhodobé podávání antiresorpčních léků v dávkách, které nadměrně tlumí aktivační frekvenci.
Dvě třetiny všech žen a více než tři čtvrtiny mužů však nikdy žádnou zlomeninu neutrpí. Více než polovina všech žen má ještě v 70 letech velmi dobré kosti. Jistě je zajímavé vědět, jaké ženy to jsou.
Především tyto ženy říkají, že ani jejich matka se nehrbila a neměla zlomeniny - mají tedy dobrý genetický vklad. Za druhé, tyto ženy se nevyhýbají mléčným výrobkům. V půl litru nízkotučného mléka nebo ve dvou jogurtech tak denně získávají kolem 500 mg vápníku navíc ke zhruba
500 mg, které jsou v ostatní běžné denní stravě. To pak stačí k zachování rovnováhy mezi přívodem a ztrátami vápníku. V krvi se musí koncentrace vápníku přesně udržovat, a pokud není dostupný vápník z potravy, stává se zdrojem kost. Ještě důležitější je dostatečný přívod vápníku potravou v dětství a v dospívání. Pro potřeby růstu skeletu se musí v organismu akumulovat od narození do dospělosti přes jeden kg vápníku. Znamená to, že každý den se do kostí zabuduje
100-180 mg vápníku. Denní potřeba vápníku je u dětí ve věku do 6 let
600 mg, mezi 6-10 lety 800 mg a v pubertě 1,0-1,5 g. Důležité jsou i další minerály a vitaminy. Vitamin D vzniká v kůži vlivem slunečního záření, ale v zimě bychom v naší geografické oblasti měli všichni denně přijmout kolem 800 jednotek vitaminu D ve vhodném přípravku (potraviny nejsou vitaminem D fortifikovány).
Dalším typickým rysem žen se zdravými kostmi je trvalá pohybová aktivita. Tyto ženy si už v dětství vytvořily dostatečnou kostní hmotu. Mechanická zátěž navozená pohybem je v kosti registrována sítí osteocytů, které pak stimulují osteoblasty ke zvýšené produkci organické kostní matrix.
Čtvrtým pilířem, na kterém záleží zdraví našich kostí, je přiměřená produkce hormonů. Estrogeny chrání kost před mnoha nepříznivými vlivy životního prostředí. V kosti má estradiol dvě důležité úlohy. Především v osteo-
blastech, kde má receptory, stimuluje produkci osteoprotegerinu (OPG), který je solubilním receptorem pro cytokin RANKL (RANK ligand). Tento cytokin patří do velké skupiny cytokinů TNF. Tvoří se také v osteo-
blastech a tam jeho produkci stimuluje např. parathormon, kalcitriol nebo prednison. RANKL se po vazbě
s osteoprotegerinem inaktivuje a není už schopen vazby na svůj receptor RANK, lokalizovaný na osteoklastech a jejich prekurzorech. Schematicky to znázorňuje následující obrázek. Pokud k vazbě na RANK dojde, aktivuje se jaderný faktor kappa B (NF ęB). To je ostatně vyjádřeno zkratkou RANK (receptor aktivující NF ęB). Důsledkem zmíněné aktivace je jednak tvorba osteoklastů z jejich prekurzorů, jednak přichycení osteoklastů na kostní povrch a osteoresorpce. Kromě toho estrogeny negenomicky aktivují metabolickou cestu ERK a tím brání apoptóze osteoblastů a osteocytů. Antiapoptotický účinek estrogenu tedy nevyžaduje vazbu na DNA. Stejně účinkuje i 5ę-dehydrotestosteron. Při dostatečné koncentraci hormonů se prodlužuje životnost osteoblastů a osteocytů a v důsledku toho se může dostatečně uplatnit anabolický efekt fyzické aktivity na kost.
Prudkým poklesem ovariální sekrece estradiolu u žen po přechodu je navozeno zrychlení úbytku kostní hmoty. Snižuje se totiž produkce osteoprotegerinu v osteoblastech a současně se
zrychluje apoptóza osteoblastů a osteocytů. Za této situace se nemůže ani značná fyzická aktivita uplatnit osteoanabolicky. Ženy ztrácejí po přechodu 2-6 % kostní hmoty za rok. Osteopenie (snížení kostní hmoty o zhruba 10-25 % proti průměru u zdravých žen před menopauzou) představuje u žen po menopauze zvýšené riziko osteoporózy. V této situaci je proto léčbou první volby k prevenci osteoporózy substituce estrogeny (u žen se zachovaným endometriem vždy v kombinaci s progestinem), případně léčba tibolonem nebo raloxifenem. Těmito léky se dosahuje takového stupně kostní remodelace a rovnováhy mezi funkcí osteoblastů a osteoklastů, jako tomu bylo před menopauzou. Zvyšování denzity kostního minerálu u léčených žen je podmíněno přibýváním kostní hmoty, nikoli jen samotného minerálu.
Z uvedených léků je při už zjištěné postmenopauzální osteoporóze jediným ověřeným lékem raloxifen, selektivní modulátor receptorů pro estradiol. Léčba by měla být zahájena dříve, než vznikne první zlomenina obratle. Během dalšího roku po prodělání zlomeniny je totiž riziko komprese dalšího obratle řádově zvýšeno. Raloxifen ovlivňuje kostní remodelaci stejným mechanismem jako estradiol. V porovnání s výsledky u 1924 žen na placebu se u 3977 žen léčených 3 roky raloxifenem ve dvojitě zaslepené klinické studii prokazatelně zvýšilo množství kostní hmoty v páteři a počet nových zlomenin obratlů klesl na polovinu. Tento příznivý efekt pokračoval i ve čtvrtém roce. Raloxifen snižuje také (podobně jako estradiol) koncentraci LDL cholesterolu. Na prsní žlázu a na endometrium však působí jako antiestrogen. Po 4 letech léčby raloxifenem se u žen s postmenopauzální osteoporózou snížilo riziko nádorového onemocnění prsu o 90 % v porovnání s neléčenými ženami. To je jedním z důvodů, proč na léčbě raloxifenem dlouhodobě setrvává většina pacientek. Dalšími důvody jsou snadnost užívání léku, minimální výskyt nežádoucích účinků (tromboembolie, návaly horka) a nepřítomnost krvácení. V substituční léčbě estrogeny naproti tomu pokračuje déle než 2 roky jen kolem 10 % žen. Vysazení hormonální substituční léčby však navozuje úbytek kostní hmoty ve stupni, který je obdobný úbytku bezprostředně po menopauze. Po několika dalších letech od vysazení léčby se proto stírá rozdíl stavu kosti u léčených a neléčených žen. Na úspěchu léčby (odvrácení zlomeniny) se podílí nejenom účinnost samotné léčby, ale také compliance a ochota žen doporučenou léčbu dlouhodobě užívat. Prevence první osteoporotické zlomeniny, současně nabízející významné snížení rizika nádorového onemocnění prsu, může být přijatelnou dlouhodobou strategií nejenom pro ženy, ale i pro poskytovatele zdravotní péče.
Vyjmenovanými léky však možnosti léčby postmenopauzální léčby nekončí. Riziko nových zlomenin obratlů se snižuje, srovnatelně s předchozími léky, i při léčbě kalcitoninem nebo bisfosfonáty (alendronátem, risedronátem). Mechanismem účinku se tyto antiresorpční léky od estradiolu nebo raloxifenu zásadně liší, protože působí přímo na osteoklasty. Bisfosfonáty (biologicky nehydrolyzovatelná analoga pyrofosfátu) prodloužením aktivační frekvence zvyšují obsah minerálu v kosti a po 3 letech léčby snižují také riziko zlomenin proximálního femoru. V příštích letech může být zvratem v léčbě osteoporózy parathormon. Nedávno publikované výsledky prokázaly, že už během zhruba jednoho roku léčby parathormonem přibývá kostní hmoty o více než 10 % a že výrazně klesá riziko zlomenin obratlů.
Dnes již není pochyb, že osteoporóza je chronickým onemocněním masového výskytu. Je jí postiženo 6 % všech obyvatel České republiky. Převážně to jsou ženy starší 50 let a muži starší
65 let. V tomto věku je v České republice skoro 2,5 milionu osob a z nich trpí osteoporózou celá čtvrtina (400 000 žen a 200 000 mužů). Z tohoto počtu kolem 6 % lidí utrpí během jednoho roku zlomeninu. Jen hospitalizací pro zlomeninu kyčle je každoročně v ČR přes
17 000 a z toho celá třetina postihuje muže. Od roku 1965 se počet zlomenin proximálního femoru v České republice zdvacetinásobil a podle demografických údajů se bude dále zvyšovat. Předpokladem úspěchu všech uvažovaných strategií k zastavení tohoto procesu je jednak vyjasnění metodických problémů klinické diagnostiky osteoporózy a monitorování stavu skeletu, jednak usměrnění léčebných intervencí k obnově fyziologické rovnováhy remodelace kostní hmoty a zajištění dlouhodobé bezpečnosti léčby a tím i její akceptovatelnosti nemocnými.

Literatura u autora.
 
III. interní klinika
1. LF UK a VFN, Praha