Termín „inborn error of metabolism“ poprvé použil sir Archibald Garrod již v roce 1908, kdy popsal čtyři nemoci - alkaptonurii, albinismus, cystinurii a pentosurii. Mezi lysozomálními chorobami je podskupina biochemicky si podobných nemocí, jejichž společným jmenovatelem je defekt enzymu uplatňujícího se v katabolismu glykosfingolipidů (schéma). Některé z těchto chorob jsou doménou pediatrů, u některých se hlavní příznaky rozvíjejí až v dospělosti. Mezi tyto nemoci patří například metachromatická leukodystrofie, gangliosidózy GM1 a GM2, Gaucherova nemoc a Fabryho nemoc. Prognóza všech těchto nemocných byla dosud limitovaná, protože kauzální léčba, napravující jejich příčinu, tzn. nahrazující vadný enzym, nebyla dostupná. Příkladem nemocí, kde výzkum terapie postupuje v současnosti velmi rychle, je Gaucherova a Fabryho nemoc.

Fabryho-Andersonova nemoc
V roce 1898 dva dermatologové nezávisle na sobě - Anderson v Anglii a Fabry v Německu - popsali pacienty s kožními změnami, které nazvali angiokeratomy (obr.). Prvým popsaným případem byl 39letý muž, u kterého kromě kožních abnormit byla zjištěna proteinurie, deformace prstů rukou, varikozity žil na končetinách a otok charakteru lymfedému. Anderson na základě těchto znaků předpokládal celkové onemocnění, které by mohlo být charakteristické abnormálními cévami nejen v kůži, ale i v ledvinách. Fabry popsal své pozorování u 13letého chlapce s nodulární purpurou, kterého pak 30 let sledoval. Další autoři následně přidávali podle svých pozorování i jiné charakteristické znaky choroby, například snížené pocení při atrofii potních žláz, a podali průkaz aneurysmatické dilatace kapilár. Pompen se spolupracovníky zjistili na základě vyšetření nekroptických vzorků dvou bratrů zemřelých na selhání ledvin, že v cévních strukturách těla se nacházejí abnormální vakuoly, a prvně vyslovili teorii, že se jedná o střádavou nemoc. Scriba jako prvý odhalil, že jde o substanci lipidové povahy, a její chemickou podstatu (neutrální glykosfingolipidy) popsali jako první Sweeley a Klionsky v roce 1963. Brady v roce 1967 odhalil i příčinu střádání těchto látek, a sice defekt v aktivitě konkrétního enzymu - alfa galaktosidáze A. Chorobu dnes nejčastěji označujeme jako Fabryho nemoc /FN/.
Patofyziologie nemoci: Fabryho nemoc (podle kožních znaků též nazývaná angiokeratoma corporis diffusum) je vrozená choroba charakterizovaná multiorgánovým postižením při metabolickém defektu degradace glykosfingolipidů (zejména globotriaosylceramidu, méně galaktosylglukosylceramidu), vedoucí k jejich střádání v lysozomech organismu. Podkladem je nedostatečná aktivita lysozomálního enzymu đ-galaktosidázy A. Gen pro tento enzym je lokalizován v dlouhém raménku chromozomu X, v chromozomální oblasti Xq 22.1. Defekt je předáván recesivně, vázán na chromozom X. Výskyt choroby je odhadnut na 1 případ na 40 tisíc jedinců. V současné době je rozpoznáno více než 100 různých mutací podmiňujících enzymatický defekt. Rozlišujeme klasický typ na podkladě delece, inzerce či mutace vedoucí k syntéze neúčinného enzymu a kardiální typ na podkladě mutace jedné aminokyseliny ústící v syntézu defektního enzymu s reziduální aktivitou. Glykosfingolipidy jsou ubikviterní součásti eukaryotických buněk. Syntetizovány jsou v játrech, odkud jsou v komplexu s lipoproteiny (zejména LDL) uvolněny do cirkulace a dále jsou zabudovávány do buněčných membrán. Vedle jater jsou též syntetizovány v kostní dřeni, kde jsou přímo včleněny do stěny erytrocytů. Nepotřebné glykosfingolipidy jsou v játrech metabolizovány kaskádou enzymů. Degradace je umožněna specifickými lysozomálními enzymy, nazývanými glykosidázy. Metabolismus glykolipidů probíhá v každé buňce lidského těla, nicméně buňky orgánů, které produkují více glykolipidů nebo přežívají déle, jsou postiženy více. Při vysoké hladině glykosfingolipidu dochází k jeho přestupu přes endotel do tkání, kde je intracelulárně střádán. Morfologickým nálezem u FN jsou depozita krystalických glykosfingolipidů v lysozomech řady tkání: v endoteliích, v buňkách hladké svaloviny stěny cévní, kardiomyocytů, myocytů kosterního svalstva, histiocytů a retikulocytů pojivové tkáně, epitelií rohovky, glomerulů i tubulů ledvin a ganglií autonomního nervstva. Díky dvojlomnosti těchto krystalů je možno v polarizačním mikroskopu depozita určit jako typické „maltézské kříže“. Stejně jako u ostatních nemocí s vrozenou deficiencí enzymu a vazbou na chromozom X bývají plně postiženi hemizygotní muži. U FN je sporadicky popsáno postižení heterozygotních žen, obvykle bývají asymptomatickými přenašečkami choroby. Nervové či renální komplikace, běžné u mužů, přicházejí u žen vzácně (pod 1 %).
Klinické projevy nemoci:
Kožní projevy FN patří mezi nejčastější. Typické jsou angiokeratomy. Lokalizovány jsou na kůži (zejména mezi pupkem a koleny) nebo na sliznicích. Typické je snížené pocení - hypohidróza již od dětství a snadný vznik hyperkeratóz. Méně časté bývá postižení CNS a nervů - bazálních ganglií, hypotalamu a kůry. Typické jsou záchvatovité horečnaté stavy, bolestivé krize, závratě, parestezie, ischemické cévní mozkové příhody. Velmi často se setkáváme s postižením ledvin. V prvých fázích se objevuje mikroalbuminurie, s progresí postižení endotelu stoupá proteinurie a nezřídka dochází k těžké devastaci glomerulů, která končí terminálně renálním selháním. Častá, avšak většinou asymptomatická bývají depozita v oku. V rohovce se objevují subepiteliální opacity, typická jsou cornea verticillata, v čočce lze najít granulární depozita, někdy vzniká presenilní katarakta. Na spojivkách a v sítnici lze vidět postižení drobných cévek. Vedle zraku bývá postižen též sluch. Nedoslýchavost až hluchota bývá provázena rovněž závratěmi při postižení labyrintu. Postižení GIT a jater nebývá zpravidla závažné. Játra, na rozdíl od jiných parenchymatózních orgánů, nejsou střádáním postižena. Ve střevech pak dominují funkční poruchy při dysfunkci autonomní inervace, zejména epizodické průjmy. V literatuře je málo zmínek o poruchách respiračního aparátu. Přitom zpočátku mírná obstrukce dýchacích cest je téměř pravidlem. Nejzávažnější bývá při Fabryho chorobě (vedle renálního postižení) postižení kardiovaskulární. Ukládání glykosfingolipidů je nejzřetelnější v myocytech (myokardu i stěny cévní), ve fibrocytech chlopní a výrazně bývá postižen endotel. Infiltraci tkání si však není možno představovat příliš masivně, ve skutečnosti množství glykosfingolipidů např. v myokardu tvoří jen asi 1 % jeho celkové hmotnosti. Změny v myokardu mají charakter hypertrofické kardiomyopatie. Na chlopních a závěsném aparátu je popisován prolaps cípatých chlopní s možnou mitrální insuficiencí, vzácnější je těžší devastace mitrální či aortální chlopně. Pravidelně bývá postižen sinusový uzel a převodní systém. Poruchy tvorby a šíření vzruchu mohou vést k nutnosti implantace kardiostimulátoru. Benignější charakter má urychlení síňo-komorového vedení. Velmi důležité jsou afekce v koronárním řečišti. Střádání v endotelu s následnou endoteliální dysfunkcí vede k organickému či k funkčnímu postižení: k angině pectoris, k infarktu myokardu či k němé ischémii myokardu.
Diagnostika Fabryho nemoci: Podezření na FN vyslovujeme z anamnézy, z klinického obrazu (multiorgánové postižení, akroparestézie, algické krize, angiokeratomy), z oftalmologického vyšetření (štěrbinovou lampou), z EKG a echokardiografického vyšetření. Typický a pro stanovení diagnózy dostatečný bývá bioptický nález (střádání). Potvrzení diagnózy provádíme průkazem enzymatického defektu, kdy zjišťujeme snížení aktivity alfa-galaktosidázy, nebo průkazem dvojlomných substancí glykosfingomyelinu v tubulárních epiteliích v močovém sedimentu. V posledních letech lze určit na bázi molekulární patologie povahu vlastní mutace v místě Xq22, postiženy jsou v různých rodinách různé exony se změnami nukleotidů v jednotlivých alelách.
Prognóza a léčebné možnosti: Prognóza kauzálně neléčených nemocných s FN byla a je závažná. U hemizygotních mužů je udávána průměrná délka života 40-45 let, u heterozygotních žen je prognóza výrazněji lepší. Hlavní příčinou úmrtí nemocných jsou arytmie, náhlé koronární a cévní mozkové příhody a komplikace související s léčbou chronického selhání ledvin.
Dosud není běžně zavedena kauzální léčba FN, léčí se pouze symptomaticky, pokrokem je možnost hemodialyzační léčby ve stadiu renálního selhání s perspektivou transplantace ledviny, implantace kardiostimulátoru apod. Základem je preventivní přístup spočívající především v přesném podchycení suspektních heterozygotek a ověření mutace metodami molekulární genetiky.
Velkým léčebným průlomem je možnost podání chybějícího enzymu s navázaným manoso-6-fosfátem, díky kterému se enzym dostává do buněk. Na světě existují již dva přípravky (ReplagalR, FabrazymR), které jsou nemocným s klasickou formou nemoci intermitentně nitrožilně aplikovány. V rámci mezinárodních klinických studií probíhá vyhodnocení efektu této léčby. Jedna z již ukončených prokázala, že u 69 % nemocných došlo po 20 týdnech terapie k úplnému vymizení střádané substance v tkáni ledvin, myokardu a kůže. I zkušenosti s náhradou jiného vadného enzymu (beta glukosidázy) u další lysozomální střádavé nemoci - Gaucherovy choroby nás opravňují k optimismu. Léčba mírnější varianty Fabryho nemoci, tzv. kardiální formy (postižení soustředěno na jeden orgán - srdce), také vzešla z biochemických poznatků. Frustaci a ostatní aplikovaly infuze galaktózy, která vazbou na aktivní místo enzymu udrží enzym v takové konformaci, jež je rezistentní k degradaci. Tento typ léčby je vhodný pouze pro ty nemocné, kteří mají zachovanou určitou reziduální aktivitu alfa-galaktosidázy, která tímto může být stabilizována. Přes tyto úspěchy zůstávají otázky, zda nebude v dlouhodobém pohledu škodit s léčbou související vzestup tvorby imunoglobulinových protilátek (IgG), zda se změna koncentrace střádaného metabolitu v tkáních projeví i zlepšením funkce těchto orgánů apod. Nakonec velmi důležitou otázkou je i ekonomický aspekt léčby: zda jednotlivé státy, včetně naší republiky, budou moci takto nákladnou léčbu plně hradit.
Naštěstí existuje jistá strategie pomáhající na svět lékům pro vzácné nemoci. Již v roce 1983 vznikla dohoda zvýhodňující systémem daní a strategií marketingu i přímou podporou tzv. „sirotčí léky“ (orphan drugs). Jde o to, aby byly firmy zainteresovány na výzkumu a výrobě i léků určených pro méně než 200 tisíc nemocných (v rámci trhu Spojených států). Jinými slovy jde o to, aby nemocní nedopláceli na to, že jejich těžká choroba je vzácná a nepřináší proto tak velký komerční efekt výrobcům.

II. interní klinika 1. LF UK, Praha