K zmíněným rizikovým faktorům patří zejména současný výskyt několika onemocnění (polymorbidita), velký počet užívaných léků (polypragmazie), neochota nebo neschopnost dodržovat lékařem stanovený dávkovací režim (tzv. noncompliance) a farmakokinetické a farmakodynamické změny stárnoucího organismu (7). Ve stáří roste rovněž incidence případů souvisejících s užitím nevhodné medikace - buď jako následek chybné preskripce, noncompliance, nebo zakoupení nevhodného volně prodejného léčiva. Častou chybou pacienta bývá návštěva více lékařů, kteří jsou nedostatečně či nesprávně informováni o jeho lékovém režimu, což může vést k opakovanému předepsání téhož léčiva s rozdílným firemním názvem (tzv. duplikace) nebo k předepsání léčiv, která v kombinaci se stávajícími léky vedou k lékovým interakcím.

Nežádoucí příhody farmakoterapie významně ovlivňují kvalitu života seniorů
Nežádoucí příhody spojené s farmakoterapií nejsou zřídka se vyskytujícím fenoménem. Například počet hospitalizací zapříčiněných nežádoucími příhodami činil v roce 1995 v USA 6,5 % všech hospitalizací. Jedna třetina těchto případů (asi 2,2 %) byla způsobena předepsáním vzájemně interagujících léčiv. Studie hodnotící počet rehospitalizací prováděná v populaci seniorů prokázala, že z celkového počtu rehospitalizací tvořily příjmy způsobené medicínskými omyly 29 % všech případů. Téměř polovina z těchto případů byla zaviněna předepsáním léčiv kontraindikovaných nebo vzájemně interagujících (7).
Čísla plynoucí ze zmíněných studií jsou alarmující, neboť lékové interakce, podobně i kontraindikace léčiv, patří k předvídatelným rizikům farmakoterapie. Je možné se jich vyvarovat důsledným posouzením pacientova zdravotního a funkčního stavu, předepisovaných léčiv a obezřetným sledováním průběhu léčby. Důležitou roli hraje přímý dotaz lékaře na nežádoucí účinky, neboť pacient sám často nepovažuje své zdravotní potíže za následek užívaných léků. Obezřetnost ošetřujícího lékaře je nezbytná především v prvních dnech a týdnech po nasazení nebo změně medikace.

Ekonomické aspekty nežádoucích příhod farmakoterapie
Nežádoucí příhody farmakoterapie jsou finančně nákladnou záležitostí pro zdravotnický systém. Částky ročně vynakládané na léčbu medicínských omylů bývají až nepřiměřeně vysoké. Tento fakt potvrdila např. v roce 1995 U. S. General Accounting Office, z jejíchž ekonomických analýz vyplynulo, že nevhodná preskripce ročně stojí Spojené státy přibližně 20 miliard dolarů (7). V témže roce publikovaná studie pod názvem The National Adverse Drug Event Prevention Study přinesla neméně ohromující závěry - poléková morbidita a mortalita si vyžádala v USA za 1 rok finanční prostředky přesahující 130 miliard dolarů, což je částka vyšší, než jaká je každý rok vynakládána na léčbu kardiovaskulárních onemocnění a diabetes mellitus (8).
Znalost kontraindikací a lékových interakcí, tedy respektování zásad účelné farmakoterapie a preskripce „šité na míru“, se příznivě odráží nejen v kvalitě života pacienta, ale vede též ke značné úspoře nákladů na léčebnou péči. Prevence komplikací farmakoterapie by proto měla být vzhledem k nepříznivým individuálním, společenským i finančním dopadům uplatňována s vyšším důrazem.

Lékové interakce jako předvídatelná rizika farmakoterapie
Lékové interakce, ačkoliv patří k předvídatelným rizikům farmakoterapie, tvoří nezanedbatelnou jednu třetinu všech nežádoucích příhod. Z tohoto důvodu řada studií sleduje četnost výskytu lékových interakcí v populaci a je snahou registrovat léčiva se stále příznivějším bezpečnostním profilem - tedy léčiva, která potenciálně nepředstavují významné riziko nežádoucích účinků a lékových interakcí při podávání s frekventně předepisovanými léky.
Ke zvýšení bezpečnosti kombinované léčby přispívají rovněž znalosti metabolismu účinných látek na izoformách jaterních enzymů cytochromu P450 (CYP450). V současné době je u nově registrovaných léků požadavkem uvádět v příbalovém letáku a souhrnné informaci o léčivu způsob metabolizace léčiva přes izoformy CYP450, popř. schopnost léčiva indukovat nebo inhibovat příslušnou izoformu CYP450. Důvodem je skutečnost, že řada klinicky významných interakcí se odehrává právě na úrovni metabolizace léčiv přes tyto izoenzymy.
V posledních 50 letech bylo shromážděno velké množství poznatků zejména v oblasti metabolických lékových interakcí. Podnětem byl prudký rozvoj molekulární genetiky, terapeutického monitorování léčiv a diagnostických metod vhodných ke stanovení metabolické aktivity biotransformačních enzymů. Následující odstavce budou proto věnovány významu izoforem CYP450 v metabolismu léčiv a významu metabolických lékových interakcí v komplikovaných lékových režimech u seniorů.

Význam jaterního metabolismu v detoxikaci léčiv
Lékový metabolismus patří spolu s renální a hepatální eliminací k procesům, které představují klíčové pochody určující u většiny léčiv rychlost ukončení jejich účinku v organismu - tedy jejich detoxikaci (tj. metabolizaci na neúčinnou látku) nebo eliminaci (vyloučení z organismu renální či hepatální cestou). Za metabolismus léčiv i jiných substrátů odpovídá v I. fázi metabolismu rodina hemoproteinů označovaných souhrnně jako „cytochrom P450“ (CYP450). Metabolická aktivita těchto enzymů je klíčovým faktorem, který ovlivňuje
a) plazmatické koncentrace a rychlost nástupu účinku u léčiv, která se vstřebávají jako neúčinné látky a musí být na účinné molekuly přeměněna teprve působením jaterních enzymů,
b) plazmatické koncentrace a rychlost odeznění účinku u léčiv, která jsou těmito enzymy přeměňována na farmakologicky neúčinné metabolity.
Ačkoliv je celá problematika metabolických (biotransformačních) přeměn mnohem složitější, vysvětlení těchto dvou základních jevů je rozhodující pro snadné pochopení mechanismu některých metabolických lékových interakcí. Rizikové z hlediska projevu klinicky významných toxicit a nežádoucích účinků jsou zejména takové lékové kombinace, kdy jedno z podávaných léčiv (enzymový inhibitor) inhibuje biotransformační enzymy účastnící se detoxikace druhého léčiva na neaktivní látku. Tím se výrazně zvyšuje plazmatická koncentrace a prodlužuje doba eliminace aktivní formy léčiva, jehož cesta biotransformace je inhibována (4).
Izoenzymy CYP450 a jejich klinický význam
Jaterní enzymy sehrávající významnou úlohu v metabolické přeměně mnoha léčiv byly označované souhrnným názvem „cytochrom P450“. V současné době je známo mnoho strukturně i funkčně odlišných enzymů cytochromu P450, pojmenovaných přesnější terminologií jako izoenzymy CYP450. Izoenzymy CYP450 jsou produkty separátních genů a liší se jednak stupněm homologie v sekvenci aminokyselin, jednak ve spektru metabolizovaných substrátů, induktorů a inhibitorů.
Ačkoliv je v současné době známo více než 200 druhů izoenzymů účastnících se biotransformace endogenních i exogenních látek, v lékovém metabolismu zastává významnou úlohu 6 základních izoenzymů, označovaných jako CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4. První arabská číslice za zkratkou CYP udává rodinu izoenzymu (vyznačuje se 40% homologií aminokyselinového řetězce mezi izoenzymy), velké písmeno značí podrodinu (nejméně 55% homologie mezi řetězci izoenzymů) a poslední arabská číslice určuje vlastní produkt genu (9). K nejvíce sledovaným izoenzymům, díky velkému počtu metabolizovaných substrátů a díky klinickému významu interakcí probíhajících na těchto izoenzymech, patří izoformy CYP2D6 a CYP3A4.
Izoenzym CYP3A4 je nejdůležitějším izoenzymem jaterního parenchymu, neboť reprezentuje až 60 % aktivity všech izoenzymů. Spektrum látek bio-transformovaných tímto izoenzymem je rovněž široké - podílí se na metabolické přeměně více než 150 běžně předepisovaných léčiv. K substrátům metabolizovaným CYP3A4 patří řada klinicky významných léčiv, např. benzodiazepiny, beta-blokátory, chinidin, warfarin, sedativní antihistaminika, cisaprid, digoxin, blokátory vápníkových kanálů, statiny. K hlavním inhibitorům CYP3A4 řadíme erytromycin, klaritromycin, azolová antimykotika, cimetidin, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, amiodaron, metronidazol, grapefruitovou šťávu, cisaprid aj. (1, 10).
Po izoformě CYP3A4 je druhou klinicky nejdůležitější izoformou izoforma CYP2D6. Tvoří sice na rozdíl od CYP3A4 pouze 4 % všech hepatických izoenzymů, ale biotransformuje také řadu klinicky významných léčiv, mnohé z nich jsou součástí lékových režimů právě u seniorů. K hlavním substrátům CYP2D6 patří tricyklická antidepresiva, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, neuroleptika, opioidní analgetika, lipofilní beta-blokátory a další. K inhibitorům tohoto izoenzymu řadíme chinidin, ketokonazol, některá tricyklická antidepresiva, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, cimetidin, statiny, amiodaron a další (2, 5). Souhrn základních klinicky významných substrátů a inhibitorů hepatálních izoenzymů CYP3A4 a CYP2D6 uvádí ve stručném přehledu tab.1 (5).
Role enzymatické inhibice izoforem CYP450 v klinicky významných lékových interakcích
Z hlášení nežádoucích příhod z klinické praxe vyplývá, že řada lékových kombinací substrátu a inhibitoru stejné izoformy je pro pacienty riziková. Pokud neexistuje alternativní cesta detoxikace substrátu, vedou takové kombinace k nárůstu plazmatické hladiny a nežádoucích účinků léčiva, které je odbouráváno inhibovanou izoformou. Při kombinaci některých substrátů a inhibitorů stejné izoformy bylo zaznamenáno mnoho případů toxických až život ohrožujících reakcí.
Například při současném podávání sedativních antihistaminik, cisapridu a chinidinu (substrátů CYP3A4) spolu s inhibitory CYP3A4 (ketokonazolem, itrakonazolem, erytromycinem, klaritromycinem aj.) byly hlášeny případy závažných, někdy až fatálních arytmií typu torsade de pointes, navozených prolongací QT intervalu vlivem vyšších plazmatických hladin sedativních antihistaminik, cisapridu a chinidinu (1, 4).
Dalším příkladem klinicky významných interakcí na izoformě CYP3A4 mohou být interakce některých statinů s inhibitory CYP3A4. Hlášení nežádoucích příhod z minulého roku o případech rhabdomyolýz po podávání cerivastatinu vedla ke stažení tohoto preparátu z registrace poměrně krátce po jeho uvedení na našem trhu. Hlášení o podobných nežádoucích příhodách jsou známa i u některých dalších statinů - např. simvastatinu a lovastatinu. Riziko asymptomatického zvýšení hladin kreatinkinázy, popř. až zvýšení incidence myopatií (myositid až rhabdomyolýz) u pacientů současně užívajících simvastatin a lovastatin s léčivy, která jsou enzymatickými inhibitory CYP3A4 (např. mibefranilem, gemfibrozilem, grapefruitovou šťávou, itrakonazolem a dalšími), je mnohonásobně vyšší u těchto kombinací. Simvastatin, lovastatin a zřejmě i cerivastatin patří k bezpečným léčivům, pokud jsou dodrženy podmínky jejich bezpečného podávání (kontraindikace a lékové interakce) (5, 6).
Také na izoformě CYP2D6 bylo zaznamenáno několik rizikových lékových kombinací. Příkladem metabolické interakce na úrovni inhibice izoenzymu CYP2D6 je současné podávání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a tricyklických antidepresiv. U takových kombinací byl sledován častější výskyt psychomotorických nežádoucích účinků, ortostatické hypotenze a retence moči, tedy nežádoucích účinků podmíněných vysokou hladinou tricyklických antidepresiv, pokud nebyla snížena jejich dávka. Většina selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu totiž významně inhibuje izoenzym CYP2D6 a tím metabolickou přeměnu tricyklických antidepresiv (2, 4).
Lékových interakcí, které lze vysvětlit mechanismem enzymatické inhibice, je známo velké množství. Tabulka 2 uvádí pouze vybrané případy kombinací léčiv, které vedou k těmto lékovým interakcím. V klinické praxi je třeba se takových kombinací vyvarovat, popř. obezřetně monitorovat léčbu a přistoupit k vhodné úpravě dávky substrátu.
Změny provázející stárnutí zvyšují riziko lékových interakcí na úrovni enzymatické inhibice
Řada faktorů provázejících stárnutí přispívá k vyšší citlivosti seniorů k lékovým interakcím na úrovni enzymatické inhibice. Významnou roli v tomto směru hraje zejména celkově snížená biotransformační a eliminační schopnost orgánů zapojených do procesu detoxikace a eliminace léčiva.
S rostoucím věkem dochází k poklesu renální clearance, a to po 30. roce života o 1 % za rok. Procesem stárnutí je podmíněn rovněž úbytek počtu funkčních glomerulů a snížení renálního prokrvení např. v důsledku vyšší incidence kardiovaskulárních onemocnění (zejména chronického srdečního selhání). Tyto změny způsobují, že se postupně zpomaluje eliminace léčiv a metabolitů biotransformačních reakcí, které jsou vylučovány renální cestou (7).
Co se týče jaterní biotransformace, aktivita vlastních biotransformačních izoenzymů CYP450 se s rostoucím věkem výrazně nemění. Pouze u izoformy CYP3A4 byla pozorována nevýrazně nižší enzymatická aktivita u žen nad 65 let. Celková biotransformační rychlost je však ve stáří snížená. K tomu přispívá řada změn provázejících stárnutí (9).
Jednak dochází ke snížení průtoku krve venou portae a k nižšímu zásobení jaterního parenchymu kyslíkem. Proto především u léčiv, která jsou hned po vstřebání extenzivně metabolizována v játrech na neúčinné metabolity (jde o léčiva s tzv. vysokým „first-pass“ efektem), může být zaznamenán až několikanásobný nárůst plazmatické hladiny po podání běžných terapeutických dávek, neboť schopnost jaterních buněk deaktivovat léčivo je snížená. To v mnoha případech vyžaduje snížení počáteční dávky těchto léčiv o 30-50 %. Do skupiny účinných látek s vysokým „first-pass“ efektem patří např. morfin, verapamil, některé statiny, beta-blokátory aj. (7).
Řada dalších přidružených faktorů může u seniorů negativně ovlivňovat metabolickou aktivitu izoenzymů CYP450. Inhibičně na izoenzymy CYP450 působí různé druhy cytokinů, což jsou endogenní látky produkované zejména v oblastech organismu, kde probíhá zánětlivá reakce. K cytokinům působícím inhibičně na jaterní izoenzymy patří např. interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6), interferon-g (INF g a tumor nekrotizující faktor a TNF-a). Vzhledem k častému výskytu chronických zánětlivých onemocnění ve stáří lze předpokládat vliv těchto faktorů na celkovou aktivitu metabolických izoenzymů.
Podvýživa, hypovitaminózy (zejména nedostatek vitaminu C) a stres (např. z dlouhodobé izolace) jsou dalšími faktory, které často provázejí stárnoucí populaci a mohou zpomalovat metabolismus léčiv (11).
Všechny výše uvedené faktory, které přispívají ke snížení rychlosti jaterní biotransformace ve stáří, potencují projevy interakce substrát a inhibitor a zvyšují riziko nežádoucích příhod souvisejících s tímto typem lékových interakcí.

Znalost lékových interakcí na úrovni enzymatické inhibice snižuje riziko kombinované léčby u seniorů
Ne vždy pomýšlíme při zaznamenání nežádoucích účinků léčby na možný vliv lékové interakce. Ke správnému posouzení (v případě lékových interakcí na úrovni enzymatické inhibice) je třeba znát hlavní substráty a inhibitory jaterních izoenzymů (tab.1) a základní, klinicky významné lékové interakce, které v praxi předurčují rizikové dvojkombinace léků (tab. 2). Nastíněné poznatky pomáhají orientovat se v některých nežádoucích reakcích pacientů a akceptovat podezření na možnou lékovou interakci.
Komplexní hodnocení lékových režimů je obtížnou záležitostí, a to zejména u seniorů, kde farmakoterapii komplikuje řada přidružených faktorů (např. polymorbidita, polypragmazie, snížená adaptabilita, non-compliance). Rozvoj poznatků v oblasti klinicky významných lékových interakcí - snaha popsat mechanismus, kterým tato interakce probíhá, a podmínky, jež ovlivňují klinickou významnost - jsou jedním z kroků ke snížení rizik farmakoterapie ve stáří. Dalším krokem je účelná preskripce, jež respektuje tyto zásady spolu s ohledem na individuální kontraindikace.
Nejvyšší profit z farmakoterapie „šité na míru“ lze očekávat zejména u seniorů, kteří jsou vzhledem ke kumulaci řady komplikujících faktorů vystaveni velkému riziku nežádoucích příhod.

Geriatrická klinika VFN
a 1. LF UK, Praha
Farmaceutická fakulta UK,
Hradec Králové

Literatura
1. Morris L.S., Carlson A. Protecting patients from harm: Terfenadin and potential drug therapy interactions. Drug Infor J. 1998; 32: 339-345
2. Bertilsson L, Dahl M-L, Dalen P, Al-Shurbaji A. Molecular genetics of CYP2D6: Clinical relevance with focus on psychotropic drugs. Br J Clin Pharmacol. 2002; 53: 111-122
3. Tanaka E. Clinically significant pharmakokinetic drug interactions with benzodiazepines. J Clin Pharm Therap.1999; 24: 347-355
4. Michalets E.L. Update: Clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy.1998; 18(1): 84-112
5. Herman R. J. Drug interactions and the statins. CMAJ. 1999; 161(10): 1281-6
6. Shapiro L. E., Shear N. H. Drug-drug interactions: How scared should we be? JAMA. 1999; 161 (10) 1266-1267
7. Hayes J.D. Polyphamacy and geriatrics. Long term network: EDA 313-0198. 2000
8. Bates DW, Spell N, Cullen DJ, et al, for the Adverse Drug Events Prevention Study Group. The costs of adverse drug events in hospitalized patients. JAMA 1997; 277(4): 307-11
9. Slaughter R.L., Edwards D.J. Recent advances: The cytochrome P450 enzymes. Ann Pharmacotherapy 1995. 29: 619-624
10. Bultas J., Doležal T. Lékové interakce kardiovaskulárních léčiv na úrovni cytochromu P-450. Remedia 2001. 11(2): 157-161
11. Park GR. Molecular mechanism of drug metabolism in the critically ill. Br. J. Anaesth.1996; 7: 32-49