E pluribus unum
- z mnoha jediné
(Oficiální heslo Spojených států amerických)
Po celých pět dnů, kdy jsem měl spolu s téměř stovkou dalších novinářů z celého světa možnost poznávat svět výzkumných laboratoří farmaceutické firmy Bristol-Myers Squibb (BMS), se mi stále vracelo na mysl oficiální heslo USA, vyjadřující vznešený cíl americké civilizace - z mnoha jediné. Z mnoha zástupců jednotlivých zemí byla složena naše skupina. Z mnoha profesí (a také národností) se skládal multidisciplinární tým výzkumníků, kteří nás zde vítali. A z mnoha nejrůznějších látek zde vzniká vždy jen jedno jediné léčivo, které je pro danou chorobu to správné. Které může zachránit, uzdravit nebo léčit konkrétního pacienta.

Stále těžší cesta
za novým lékem
Když Paul Ehrlich se svými spolupracovníky hledal na počátku 20. století látku, která by usmrcovala původce syfilidy, vyzkoušel jako biolog a chemik na infikovaných pokusných zvířatech stovky chemicky připravených sloučenin. Metoda zkoušení účinku většího počtu laboratorně připravených látek se brzy ujala a objevy spousty účinných léků a počínající rozvoj farmaceutického průmyslu vedly k tzv. lékové explozi, která trvá vlastně dodnes. V posledních letech se však příliv nových léků zpomaluje - v celém světě přibývá ročně jen asi deset či patnáct zcela nových preparátů. Ne proto, že by se méně zkoumalo, ale proto, že dospět až k úspěšnému konci je stále těžší. Schematicky to lze znázornit takto: 20 000 látek ve screeningu - 400 zajímavých látek podrobovaných bližšímu zkoumání - 20 látek slibných pro klinické využití - 1 skutečně použitelné léčivo. Není pak divu, že celý proces - k němuž je třeba přidat ještě jednotlivé fáze náročného preklinického a klinického zkoušení - trvá neobyčejně dlouho a stojí neobyčejně mnoho. Vývoj nového preparátu od nalezení potenciálně účinné látky až do zavedení do praxe trvá v průměru deset až patnáct let a přijde na více než 500 milionů dolarů! To si může dovolit jen několik málo největších farmaceutických společností na světě. Chcete-li vědět proč, vydejte se s námi do jedné z nich. Respektive do několika center výzkumných laboratoří firmy BMS.

„Z mnoha jediné“
bylo už na počátku
Bylo to v roce 1887, kdy dva mladí přátelé a podnikatelé - William McLaren Bristol a John Ripley Myers - založili v městě Clinton ve státě New York společnost pro distribuci léčiv, nazvanou jejich jmény: Bristol-Myers. Oba muži investovali 5000 dolarů, což byla na tehdejší dobu královská suma, do velmi málo prosperujícího podniku. Zhruba ve stejné době založil ve Velké Británii svou firmu i bývalý námořní lékař dr. Edward Robinson Squibb a rovněž on ji pojmenoval svým jménem. A konečně v roce 1989 vznikla spojením obou zmíněných firem dnešní společnost Bristol-Myers Squibb. Zakladatelé původních malých podniků sotva mohli třeba jen snít o tom, že by někdy jejich firmy dosáhly celosvětového významu. Nicméně stalo se. V současné době, kdy uplynulo více než století od jejího vzniku, patří BMS k celosvětově největším farmaceutickým společnostem. Má více než 60 000 zaměstnanců a své produkty (hlavně preskripční léčiva, ale i lékařskou techniku a pomůcky, nutriční přípravky a volně prodejné léky) prodává ve více než 130 zemích celého světa. Stojí celosvětově na prvním místě v produkci protinádorových léčiv a na druhém ve výrobě léčiv určených k terapii kardiovaskulárních chorob. Přední místa zaujímá rovněž v oblasti léčiv pro infekční lékařství a dermatologii a stále důležitější pozici získává i v oblasti terapie chorob centrálního nervového systému. Konečně zcela nedávno zahájila rovněž rozsáhlý program ve sféře diabetologie a imunologie. A protože firma BMS je současně jednou z nejznámějších firem označovaných jako „ethical“ a „research based“, vrací pochopitelně značnou část vydělaných dolarů zpět do výzkumu - dnes je to ročně více než
1,5 miliardy dolarů. To znamená téměř
10 procent z celkových prodejů, a dokonce plných 15 procent z objemu tržeb za léky. I díky tomu jsme mohli vidět to, co jsme viděli.

Bez trvalého tahu na branku nelze očekávat gól
Na vědu, výzkum a vývoj má BMS vlastní Výzkumný farmaceutický ústav, což je jakási virtuální instituce působící prakticky po celém světě. Má šest poboček jen v USA a třináct dalších ve dvanácti zemích různých světadílů. Opět tedy: E pluribus unum. Celá tato struktura má své centrum, a právě to jsme navštívili jako první. Stačilo ujet pár mil od centra Princetonu (New Jersey), města slavné univerzity a ještě slavnějšího Alberta Einsteina. Od ředitele Výzkumného farmaceutického ústavu BMS Dr. Petera S. Ringrose jsme se dozvěděli, že jeho výzkumné úsilí se koncentruje na deset stěžejních oblastí, z nichž tradiční je výzkum v oblasti kardiovaskulárních, nádorových a infekčních onemocnění, k expanzi pak dochází do výzkumu chorob centrálního nervového systému, imunitních poruch a zánětlivých onemocnění, léčby chorob kůže a bolestivých stavů, metabolických poruch a konečně i onemocnění urogenitálního a respiračního traktu. Peter Ringrose sice přiznal, že v procesu výzkumu a vývoje nových léků nelze podobně jako ve fotbalovém utkání nikdy předem s jistotou určit, kdo a kdy dá gól - rozhodující však je ani na okamžik nepřestat s tahem na branku, s cílem významně zkrátit a zefektivnit celý proces s využitím těch nejmodernějších technologií. Jakých, to jsme měli vidět vzápětí.

Nový věk výzkumu a vývoje léků - industrializace vědeckého procesu
Dnešní výzkum a vývoj nových léků - tak to alespoň v dalším vystoupení řekl Dr. William H. Koster - stojí na třech nohou. První tvoří genomika a farmakogenomika, které pomáhají vyhledávat a definovat nové terapeutické cíle, na něž je třeba zamířit účinek léků. Druhou nohou je kombinatorní chemie a molekulární modelování, které - spolu s průzkumem a využitím biologické diverzity přírodních zdrojů - vytvářejí obrovské „knihovny“ kandidátních molekul, z nichž by se teoreticky mohly zrodit nové léky. A konečně třetí nohou je ultrarychlý screening obrovského množství látek, který spolu s robotikou a informatikou dovoluje systematicky a doslova „na běžícím pásu“ a v kontaktu se stovkami různých reagencií ověřovat aktivitu jednotlivých látek a jejich schopnost zasáhnout určitý cíl.

Kombinatorní chemie
- řízená náhoda
I přes obrovské možnosti moderní medicíny nadále existuje nejméně stovka chorobných stavů, pro něž žádný účinný lék neexistuje. O tom, že je třeba objevovat dosud neznámé cílové molekuly, tedy není pochyb. Kombinatorní chemie je proces simultánní přípravy velkého množství látek prostřednictvím kontrolované, řízené kombinace obrovského množství menších stavebních bloků. Konstrukci léků prováděnou za pomoci počítače (Computer Assisted Drug Design čili CADD) můžete pozorovat s použitím speciálních brýlí, jaké znáte z kin IMAX. Když si je nasadíte, spatříte na monitoru počítače třeba enzym v podobě jakési vulkanické vyvřeliny nebo měsíčního kamene. Více než jeho tvar ovšem stojí za pozornost jakési prohlubně uvnitř jeho struktury. Právě do nich totiž vědci za pomoci počítače umisťují jednotlivé kandidátní molekuly; všelijak jimi pohybují a otáčejí nebo k základnímu jádru přidávají postranní řetězce, aby molekula co nejlépe zapadla do vazebných míst a mohla plnit terapeutický úkol. Laika fascinuje výsledný obraz, který připomíná pohled do krápníkové jeskyně vystlané krajkou. Pro odborníka je fascinující spíše to, čeho tak lze dosáhnout.

Za tajemstvím deštných pralesů
Přijedete-li do dalšího z pracovišť Výzkumného farmaceutického ústavu BMS, které je umístěno ve Wallingfordu (Connecticut), jste zaskočeni jak velikostí a vybavením budovy, tak i impozantními výsledky. Podivíte se ovšem, když vás uprostřed té nejsofistikovanější techniky, jakou si dovedete představit, přivítá vousatý muž s klackem v ruce. Naštěstí se vzápětí ukazuje, že to není ledajaký kus dřeva, nýbrž větev tichomořského tisu Taxus brevifolia, v jehož kůře byla na začátku šedesátých let minulého století objevena jedna z nejúčinnějších protinádorových látek - paclitaxel. A že onen muž není nikdo jiný než Dr. Salvatore Forenza, který zde vede oddělení výzkumu přírodních zdrojů léčivých látek. Dr. Forenza začíná konstatováním, že syntéza nových léčivých látek a pátrání po jejich zdrojích v přírodě vůbec nejsou v rozporu. Vždyť aktivní látku na bázi přírodních produktů obsahuje více než polovina všech preskripčních léků, a dokonce více než sedmdesát procent léků onkologických. V portfoliu firmy BMS je léků pocházejících z přírodních zdrojů celá řada - patří k nim např. Capoten, Captopril, Lipostat, Bleomycin, Amfotericin B, Amikacin, Doxorubicin, Etoposid, Temiposid nebo Taxol. Přitom naše znalosti zatím zahrnují jen zlomek obrovské říše mikroorganismů - známe sotva 40 % prvoků, 5 % z 1,5 milionů druhů plísní a hub, 1 % z říše virů
a 0,1 % ze tří milionů bakterií. Celkově tedy reprezentují naše znalosti všehovšudy 3 % této neviditelné reality. Podobně z 261 000 biologických druhů rostlinné říše máme dostatečné znalosti pouze o 37 000
- čili o 14 %!
Proto mají pracovníci BMS (ale i dalších farmaceutických firem) za úkol vozit nejrůznější vzorky přírodnin ze všech míst na zeměkouli, kam se řízením osudu dostanou - tedy i z potápěčských výprav do tropických moří nebo ze svatebních cest do nejexotičtějších zemí. Proto se pročesávají deštné pralesy, savany i pouštní písek, proto neujde pozornosti vědců žádná plíseň. A proto se účinné látky získané z těchto vzorků uchovávají a zkoumají se stejnou pečlivostí jako látky připravené synteticky. Přírodní látky mají z hlediska farmaceutického výzkumu, vývoje a výroby snad jen jednu nevýhodu - nelze je patentovat. Naštěstí něco docela jiného je umění objevit v nich účinnou látku, poznat její strukturu a způsob, jak jí lze využít k léčbě určité choroby, čili „know how“. Ukažme si to na příběhu jedné z nejúspěšnějších látek, jež z laboratoří BMS vyšla, na protinádorovém léku Taxol (paclitaxel).

Od stromu smrti k Taxolu
Naši předkové měli pro tis přezdívku „strom smrti“. Není divu - všechny jeho části s výjimkou červených míšků obalujících semena jsou prudce jedovaté. Evropský tis - Taxus baccata - je jedním z rozsáhlé rodiny nejméně stovky druhů pocházejících ze společného předka - fosilního stromu Paleotaxus rediviva, který se hojně vyskytoval v nejstarším období druhohor, tedy před 200 miliony let. Jedním z jeho potomků je i tis tichomořský, Taxus brevifolia. A v šedesátých letech minulého století zjistili vědci z Amerického národního onkologického ústavu při systematickém zkoumání více než 30 000 přírodních produktů s možným protinádorovým účinkem, že právě extrakt z kůry tohoto tichomořského tisu dovede nejúčinněji brzdit růst širokého spektra nádorů. Objev vyvolal nejprve velké naděje, ovšem nesnadná výroba, nevhodné fyzikální vlastnosti a některé další problémy je brzy zchladily. Naštěstí se v roce 1992 podařilo zjistit, že paclitaxel není produkován pouze tisem samotným, nýbrž také endofytickou houbou nazývanou Taxomyces andrenae. Tato skutečnost jednak nastolila myšlenku komerčního využití objevu a iniciovala další výzkum, jednak dala budoucímu léku jeho komerční název - Taxol. Problém získávání paclitaxelu z kůry tichomořského tisu spočíval totiž v tom, že jeho výtěžnost byla nesmírně malá - jen asi 0,02 %. Jinak řečeno, z 10 kilogramů kůry se získá jeden jediný gram účinné látky, takže k léčbě jednoho pacienta by bylo třeba nemilosrdně „sedrat“ kůru ze tří staletých tisů. Protože však tis zbavený kůry je odsouzen k zániku, byla by to cesta vůči přírodě neobyčejně drastická a vůči budoucím pacientům slepá - velmi brzy by nebylo odkud kůru brát. Proto tedy Národní onkologický ústav USA v roce 1992 požádal firmu Bristol-Myers-Squibb o vývoj polosyntetického Taxolu a zavedení jeho výroby. Firma splnila zadání během pouhých osmnácti měsíců. V roce 1994 byla zdárně provedena a popsána první syntéza paclitaxelu v podmínkách chemické laboratoře, a lék je od té době vyráběn právě tímto způsobem.

Jak hledat jehlu v kupce sena
Výběr a prosívání čili screening molekul z knihoven obsahujících vzorky jak uměle syntetizovaných, tak přírodních látek není záležitostí jednoduchou. Dokud se prováděl „na koleně,“ tedy v běžných laboratorních podmínkách, byl neobyčejně zdlouhavý a navíc spojený s obrovskou mírou rizika. Ultrarychlý screening není nic jiného než provádění nezbytných chemických reakcí, které ověřují aktivitu jednotlivých látek na speciálních plotnách s velkým počtem vzorků, obrovskou rychlostí (za pomoci robotů doslova na běžícím pásu) a s okamžitým vyhodnocováním (za pomoci sofistikovaných počítačových programů a moderních informatických metod). Systém Aurora Biosciences v ceně 4,5 milionů dolarů, používány v laboratořích BMS, dokáže otestovat za 24 hodin 100 000 vzorků! Testování probíhá za pomoci robotů, a přidáme-li k tomu fakt, že vzorky k testování jsou vybírány z knihovny obsahující milion látek, připomíná to pásovou průmyslovou výrobu.
Tohle vše, o čem jsme mluvili, neobyčejně zrychluje a zkracuje proces výzkumu a vývoje léků, zvyšuje jeho produktivitu a tak snižuje i relativní náklady; a také prodlužuje dobu, po níž je lék na trhu při platnosti patentové ochrany účinné látky. Navíc to směřuje k jedinému cíli - přidat léta životu a život létům. E pluribus unum.

Jaroslav Hořejší