Základním cílem léčby diabetu je zabránit rozvoji akutních komplikací a vzniku komplikací chronických. Podmínkou dosažení tohoto cíle je normalizace hodnot glykemie a vyrovnání všech dalších odchylek metabolismu (diabetické dyslipidemie), normalizace krevního tlaku a dosažení normální hmotnosti. Splnění těchto cílů je základním předpokladem léčby diabetu - snížení morbidity a mortality diabetické populace současně se zlepšením kvality života.
Pro chronicitu nemoci a její vývoj v čase je v současnosti léčba diabetu pojímána jako dynamicky se měnící doporučení, které zohledňuje všechny známé parametry inter-akce vrcholů základního trojúhelníku pa-cient - nemoc - lékař.
Patofyziologie diabetu 2. typu
K pochopení cest, kterými se ubírá snaha o prevenci a léčbu diabetu 2. typu, popřípadě o oddálení manifestace této nemoci, a zároveň limitů, které v současnosti omezují výsledky jednotlivých užitých strategií, je třeba nejprve připomenout základní fakta z patofyziologie diabetu 2. typu.
Diabetes obecně je charakterizován hyperglykemií, přitom hranice glykemie, které jsou diagnostické pro stanovení diabetu, jsou stanoveny arbitrárně, na základě celé řady epidemiologických a experimentálních údajů. Diabetes 2. typu je geneticky podmíněná nemoc. Soudí se, že pro vznik nemoci musí být přítomny dvě základní poruchy - inzulinová rezistence a porucha sekrece inzulinu.
Ve stavu lačném je odbrzděna jaterní glykogenolýza a glukoneogeneze, což je způsobeno nízkou inzulinemií. Postprandiálně játra ukládají glukózu do zásob /glykogensyntéza/ a současně zastaví novotvorbu glukózy. Tento obrat v metabolismu je způsoben prudkým zvýšením koncentrace inzulinu uvolněného v důsledku zvýšené sekrece indukované vstřebáváním glukózy a aminokyselin ze zažívacího traktu.
Inzulinová rezistence se rozvíjí na terénu dědičné predispozice poté, co jedinec dlouhodobě přijímá více energie, než vydává, což vede ke vzniku nadváhy či obezity. Tento proces je dlouhodobý, obvykle probíhá řadu let až desetiletí, zprvu je pak inzulinorezistence kompenzována zvýšenou sekrecí inzulinu. Po dosažení maximální schopnosti sekrece inzulinu a spolu se ztrátou první časné fáze inzulinové sekrece dochází k pozvolnému přechodu z normální glukózové tolerance přes porušenou glukózovou toleranci (porušenou glykemii nalačno) do stadia, kdy je hyperglykemie diagnostickou pro diabetes mellitus.
Výše uvedený proces, jak bylo zmíněno, probíhá obvykle v dlouhém časovém intervalu. Glykemie se zvyšuje pozvolna. Kdybychom vyšetřovali rizikovou osobu každý rok, pravděpodobně zachytíme okamžik, kdy se glykemie zvýší na hodnoty diagnostikující diabetes, a můžeme ihned začít s léčbou. Obvykle však tento okamžik není zachycen, protože z hlediska subjektivního je to stav asymptomatický. Proto je opakovaně prokazováno, že vlastní diagnóza je stanovena v případě diabetu 2. typu obvykle 6 - 10 let po vlastním začátku nemoci (ve chvíli, kdy je hyperglykemie takového stupně, že nemocný vyhledá lékaře pro typické symptomy dekompenzace). Jinými slovy, v běžné praxi se nekryje doba začátku diabetu s dobou stanovení diagnózy. Glykemie se zvyšuje kontinuálně u rizikových osob, ovlivněním sklonu křivky popisující zvyšující se glykemii můžeme tedy logicky oddálit dobu, kdy glykemie dosáhne hodnot definujících diabetes.
Teprve glykemie nad 7 mmol/l je rizikem pro rozvoj specifických, mikrovaskulárních komplikací diabetu. Smyslem léčby diabetes mellitus je pak zabránit rozvoji těchto komplikací, popřípadě zpomalit jejich progresi. Jinak je tomu s rizikem makrovaskulárních, nespecifických komplikací diabetu (ischemická choroba srdeční, ischemická choroba dolních končetin, cévní mozkové příhody). Již v době dlouho před zvýšením glykemie - tedy před diagnózou diabetu - je z důvodu přítomné inzulinorezistence a hyperinzulinemie zvýšené riziko rozvoje makrovaskulárních komplikací (u osob s porušenou glukózovou tolerancí je riziko ischemické choroby srdeční blízké riziku diabetiků 2. typu).
Glykemie po zátěži sacharidy (post-prandiální glykemie) se v průběhu času zvyšuje absolutně více než glykemie lačná. Důvodem je zejména inzulinorezistence jaterních buněk a ztráta první fáze sekrece inzulinu. Jsou-li jaterní buňky inzulinorezistentní, pak postprandiálně nedochází ke snížení uvolňování glukózy, posprandiální glykemie je proto významně vysoká. První - časná fáze sekrece inzulinu umožňuje dosáhnout po jídle rychle rovnovážné koncentrace mezi plazmou a intersticiem, jinými slovy, umožňuje rychlý nástup účinku inzulinu na periferii. Toto vše vedle vlastního efektu v jaterních buňkách a tukové tkáni.
Obecně je postprandiální glykemie u dia-betiků 2. typu determinována kvantitou inzulinové rezistence, kvalitou a kvantitou sekreční odpovědi inzulinu na prandiální podnět, kvantitou endogenní produkce glukózy, neadekvátní supresí sekrece glukagonu, persistencí zvýšené koncentrace volných mastných kyselin v plazmě a jejich nabídkou hepatocytům, prandiální náloží sacharidů a jejich kvalitou (složením), glykemickým indexem potravy, akcelerací/decelerací evakuace žaludku, terapií. Klinický význam postprandiální
hyperglykemie
Ačkoliv se již podařilo zlepšit možnosti terapeutického zásahu ohledně bazální (lačné) hyperglykemie (např. inzulinové pumpy, lepší dlouhopůsobící inzuliny), stále trvá potřeba zdokonalit terapeutické možnosti léčby nadměrných hyperglykemických výchylek, které nastupují po jídle. Důvodem pro to jsou fakta o významu postprandiální glykemie jako významného a nezávislého kardiovaskulárního rizika.
Zvýšení postprandiální glykemie o pouhý 1 mmol/l relativní riziko úmrtí zdvojnásobuje, osoby s lačnou glykemií v rozmezí normálních hodnot a postprandiální glykemií vysokou mají stejné relativní riziko smrti jako osoby s hodnotami lačné glykemie nad 7 mmol/l a vysokou postprandiální glykemií.
Postprandiální glykemie by měla být měřena vždy, když je nalezen rozpor mezi hodnotami glykemie nalačno a hodnotami glykohemoglobinu, vždy, když dojde ke zhoršení kompenzace (zvýšení hodnoty glykohemoglobinu), vždy, když se objevují, případně rychle progredují mikrovaskulární komplikace. Stanovujeme po běžném jídle v rozmezí 60 - 90 minut. Cíle léčby diabetu 2. typu
a metabolická kompenzace
Většina epidemiologických a experimentálních údajů svědčí pro skutečnost, že riziko rozvoje mikrovaskulárních komplikací se významně zvyšuje při překročení hodnoty glykemie 7 mmol/l a riziko makrovaskulárních komplikací se začíná významně zvyšovat již při překročení hodnoty glykemie 6 mmol/l nalačno. Diabetes je však pozvolna progredující nemoc a z klinické zkušenosti i rozsáhlých studií vyplývá, že se kompenzace nemocného v průběhu let a desetiletí zhoršuje.
Úroveň metabolické kompenzace posuzujeme podle přítomnosti klinických příznaků (korelátů hyperglykemie), glykemie (nově je zdůrazněn význam měření postprandiální glykemie pro správnou volbu léčebné strategie), glykosurie a ketonurie, lipidogramu séra a zejména glykovaného hemoglobinu HbA1c. Od 1. 1. 2004 byly změněny normy pro kalibraci (IFCC) - do 4,5 % je kompenzace výborná, 4,5 - 6,0 % uspokojivá.
Je třeba dát pozor na situaci, kdy přechodné hyperglykemie pacient kompenzuje častými hypoglykemiemi - aktuální hodnoty glykovaného hemoglobinu mohou být relativně příznivé, avšak zmíněné hyperglykemie jsou příčinou rychlého rozvoje zejména mikrovaskulárních komplikací. Proto nikdy nelze hodnocení kompenzace u daného pacienta omezit pouze na stanovení glykovaného hemoglobinu. Stejně jako léčba, i hodnocení kompenzace je procesem komplexního posouzení všech parametrů včetně osobnosti pacienta a jeho subjektivních pocitů.
S přibývajícími možnostmi v léčbě se do popředí dostává význam schopnosti lékaře individualizovat léčbu pro každého nemocného s diabetem 2. typu - vzhledem k heterogenitě této nemoci a také proto, že výsledek léčebných snah je snad více než v kterékoliv jiné oblasti interní medicíny závislý na vlastní struktuře osobnosti nemocného a jeho spolupráci s lékařem. Dieta a režimová opatření
Diabetická dieta zůstává základem léčby diabetu. Je v podstatě ekvivalentem racionální stravy, která poskytuje přibližně 15 - 20 % energie v podobě bílkovin, 45 - 60 % energie v podobě sacharidů (polysacharidy, ne jednoduché cukry) a 30 % v podobě tuků (po třetinách mastné kyseliny nasycené, monoenové a polyenové). Potřebný je dostatečný obsah vlákniny (25 g na 1000 kcal), omezení soli (pod 7,5 g/den), dostatečný příjem minerálů, stopových prvků a vitaminů. Velmi účelné je doporučení denního příjmu potravy rozděleného do více jídel (menší jednorázová nálož sacharidů). Nemocní bez medikamentózní léčby nemusejí dodržovat druhou večeři (ačkoliv to rádi vyžadují).
Množství přijaté energie má být takové, aby u obézních vedlo k postupnému snížení hmotnosti a u pacientů s odpovídající hmotností umožňovalo její udržení. To v praxi znamená, že u naprosté většiny dia-betiků 2. typu je dieta nízkoenergetická, redukční. Právě v přijetí toho zdánlivě nejjednoduššího léčebného opatření se obvykle skrývá nejvíce potíží.
Je třeba zdůraznit, že právě v oblasti dodržování diety nemocní nejvíce chybují. Jak bylo řečeno, běžná dieta u nemocného s diabetem 2. typu je ekvivalentem racionální, zdravé stravy, která má přiměřené množství energie. Důvodů, proč tato doporučení nejsou akceptována, je více. V prvé řadě nemocní s diabetem druhého typu mají svůj obvyklý režim a jídelníček, který jim vyhovuje, ale který také vedl k jejich obezitě. Změna těchto fixovaných návyků je někdy skutečně prakticky nemožná. Druhým, prakticky stejně závažným důvodem je pozice jídla v naší kultuře a mysli. Pro řadu nemocných je jídlo takříkajíc jediným potěšením, zároveň také velmi často jediným antistresovým faktorem. Třetím důvodem jsou změny organismu na úrovni metabolické a hormonální, které samy o sobě snižují efekt všech redukčních režimů (za stejných podmínek je diabetik schopen zhubnout asi pouze o polovinu toho co nediabetik). Základem získání nemocného pro dodržení dietního režimu je dlouhodobá, hluboká a profesionální edukace, která staví na velmi intenzivní snaze motivovat nemocného.
Důležitá jsou rovněž režimová opatření. U diabetiků 2. typu je jednoznačně prokázán příznivý vliv dlouhodobé fyzické zátěže vytrvalostního charakteru, který zlepšuje inzulinovou senzitivitu, kompenzaci diabetu i profil lipidů v séru. Nejvhodnější je rychlá chůze, zejména v kopcovitém terénu, běh, plavání, jízda na kole, běh na lyžích. Při doporučení fyzické zátěže je třeba zohlednit stadium diabetu, věk nemocného, přítomnost artrózy nosných kloubů a stav kardiovaskulárního systému. Reálně je však výsledek doporučení dán časovými možnostmi nemocných a jejich ochotou sportovat. Nemocným doporučujeme úplně vynechat kouření nebo je alespoň významně omezit. Perorální antidiabetika
Účinek perorálních antidiabetik je vázán na přítomnost sekrece endogenního inzulinu. Správná indikace těchto léků musí vycházet na jedné straně z mechanismu účinku daného léku, na druhé straně z definování poměru významností dvou základních poruch, které stojí za diabetem 2. typu - poruchy inzulinové sekrece a inzulinové rezistence -, toto vše vždy individuálně u daného nemocného. Nemocní s převahou nedostatečnosti inzulinové sekrece jsou charakteristicky postiženi zejména významným zvýšením postprandiální glykemie, a to i při dodržování přísné diety. Typickým projevem inzulinorezistence je aktivace glukoneogeneze a glykogenolýzy v jaterních buňkách. Klinickým korelátem je hyperglykemie nalačno. Zdá se, že u naprosté většiny nemocných jsou v určité intenzitě vyjádřeny obě základní poruchy, proto roste počet nemocných, u kterých je indikována kombinovaná léčba různými typy perorálních antidiabetik. Tato skutečnost vedla k zavedení kombinovaných přípravků (obsahujících fixní dávku dvou základních léků - obvykle metforminu a derivátu sulfonylurey, nově metforminu a rosiglitazonu) do léčby. Výhodou je, velmi zjednodušeně, ovlivnění obou základních poruch u diabetu spolu se zlepšením compliance nemocných, protože užívají méně tablet. Pro správný výběr perorálního antidiabetika musíme znát nejen glykemii nalačno, ale také postprandiální glykemii.
Při navrhování schématu léčby diabetu 2. typu je třeba rovněž zohlednit dobu jeho trvání. Progrese diabetu (ve smyslu zhoršování jeho kompenzace) v souvislosti s délkou jeho trvání je obvykle způsobována prohlubující se deteriorací inzulinové sekrece, přičemž úroveň porušení inzulinové senzitivity se obvykle (bez terapeutických zásahů) příliš nemění. U řady nemocných je pak po delší době trvání nemoci nutně lékem volby exogenní inzulin.
Spolu se zpřísňováním kritérií pro posouzení optimální kompenzace diabetu roste počet nemocných, kteří jsou indikováni k léčbě perorálními antidiabetiky (a to i v kombinaci), jelikož pouhá režimová opatření k dosažení žádoucí úrovně kompenzace nestačí. Deriváty sulfonylurey
Základním účinkem derivátů sulfonylurey je zvýšení sekrece inzulinu. Vedle toho jsou u různých preparátů vyznačeny další účinky - např. potlačení produkce glukózy v hepatocytech a obnovení první fáze inzulinové sekrece. V současné době jsou užívány prakticky výhradně preparáty 2. generace - glibenclamid, glipizid, gliclazid, gliquidon, glimepirid. Lékem první volby jsou zejména u pacientů bez významnější obezity. U nemocných s nadváhou či obezitou jsou indikovány zejména v kombinaci s biguanidy, při intoleranci pak s glitazony. Biguanidy
Základní mechanismus účinku biguanidů tkví ve zvýšení senzitivity zejména jaterních buněk k inzulinu a z toho plynoucí zlepšené utilizaci glukózy a zvlášť ve snížení produkce glukózy v játrech. V současné době je užívána prakticky pouze jediná látka - metformin. Metabolický účinek metforminu se zvyšuje s podanou dávkou (do maxima 3000 mg denně), při respektování kontraindikací se však nezvyšuje riziko závažných komplikací, což umožňuje dokonalou titraci dávky podle účinku. Metformin podaný jako lék první volby po selhání nefarmakologických opatření u obézních diabetiků 2. typu prokazatelně snižuje mortalitu, a to v souvislosti s makrovaskulár- ními komplikacemi (za účinnou dávku je považováno 2500 mg), proto je indikován jako lék první volby u většiny nemocných s obezitou.
Mezi kontraindikace patří porucha funkce jater, ledvin, srdeční nedostatečnost, respirační nedostatečnost a požívání alkoholu. Věk není absolutní kontraindikací podání metforminu, avšak se zvyšujícím se věkem roste počet nemocných, u nichž je podání tohoto léku kontraindikováno pro přidružená onemocnění. Inhibitory alfa-glukosidáz
Inhibitory alfa-glukosidáz blokují alfa-glukosidázy ve střevě a zpomalují tak štěpení polysacharidů a oligosacharidů. Důsledkem inhibice uvedeného enzymu je snížení post-prandiálního vzestupu glykemie, ale také rozvoj typických nežádoucích účinků (dyspepsie). Nejrozšířenější látkou je akarbóza.
Indikovány jsou zejména u obézních diabetiků 2. typu, s relativně uspokojivou glykemií nalačno a postprandiální hyperglykemií, dodržujících dietní režim. Kombinuje se hlavně se sulfonylureou i s metforminem. Studie STOP NIDDM prokázala snížení kardiovaskulárního rizika po podání akarbózy, což patrně souvisí s vlivem na postprandiální hyperglykemii. Prandiální regulátory, glinidy,
inzulinová sekretagoga
Tyto látky ihned po požití významně zvyšují sekreci inzulinu, čímž zlepšují zejména postprandiální glykemii. Účinek přetrvává krátce (důsledkem je snížení incidence hypoglykemií). Dostupné jsou repaglinid a nateglinid. Neúčelná je kombinace se sulfonylureou, výhodná je kombinace s metforminem a glitazony. Vhodné je podání s depotním inzulinem podávaným na noc.
Výhodou glinidů je dávkování společně s hlavními jídly, s možností neaplikovat tento lék při vynechání hlavního jídla (užití léku nenutí nemocné jíst i v okamžiku, kdy nechtějí či kdy nemají hlad). Glitazony, thiazolidindiony
Účinek těchto léků je zprostředkován ovlivněním exprese některých jaderných genů (po navázání na speciální receptory, tzv. PPARgamma). Výsledkem je komplexní ovlivnění metabolismu, snížení inzulinové rezistence včetně snížení glukoneogeneze v játrech. Na trhu jsou dvě sloučeniny - pioglitazon a rosiglitazon. V současnosti jsou v České republice uvolněny pouze pro předpis v kombinaci se sulfonylureou, metforminem, prakticky bez omezení věku. Nově je možno předepsat fixní kombinaci metforminu s rosiglitazonem.
Při zavedení léčby je nutno v pravidelných intervalech sledovat aktivitu jaterních trans-amináz, opatrnosti je třeba u osob se sníženou srdeční rezervou (riziko selhání). Orlistat
Až 85 - 90 % diabetiků 2. typu trpí nadváhou či obezitou. Obezita je v příčinné souvislosti se vznikem a progresí diabetu 2. typu. Ve všech doporučeních, která jsou známa, je diabetikům 2. typu ordinována dieta a režim takového charakteru, který by měl při správném provádění a dodržování jednoznačně vést ke snížení hmotnosti. V praxi je tomu často jinak. Redukovat tělesný tuk je pro diabetika objektivně podstatně těžší než pro nediabetika. Studie, které byly provedeny, ukazují, že za stejných podmínek a při stejné intervenci změnou životního režimu dosáhneme u dia-betika podstatně menšího výsledného snížení hmotnosti než u obézního nediabetika. Proč tomu tak je, není zcela jasné - na tomto jevu se patrně podílí celý komplex metabolických a hormonálních změn přítomných u diabetiků. Orlistat inhibuje lipázu a tím se sníží vstřebávání tuků přijatých potravou o průměrných 30 %. Výsledkem je nejen významná redukce hmotnosti, ale u obézních diabetiků 2. typu i významné zlepšení kompenzace, snížení dávek perorálních antidiabetik i antihypertenziv, snížení koncentrace volných mastných kyselin, zlepšení inzulinové rezistence (prokazatelné u i osob bez redukce hmotnosti). Na základě těchto průkazných výsledků byl již v některých zemích světa orlistat registrován jako perorální antidiabetikum.
Příznivý účinek orlistatu lze využít prakticky v jakékoliv fázi léčby diabetu 2. typu. Sibutramin
Primárně antiobezitikum (anorektický účinek) s nyní prokázanými příznivými účinky na metabolické parametry u diabetiků 2. typu rozšiřuje spektrum způsobů intervence. Je třeba respektovat kontraindikace, zejména u osob se špatně nebo nedostatečně korigovanou hypertenzí. Inzulin
V léčbě je standardem použití tzv. humánních inzulinů (mají molekulu shodnou s lidským inzulinem). Postupně jsou i v léčbě diabetu 2. typu využívány výhody tzv. inzulinových analog (upravené molekuly hu-mánního inzulinu se zlepšením farmakokinetiky a farmakodynamiky, např. lispro, aspart, glargine). Podle délky působení dělíme inzuliny (velmi zjednodušeně) na krátce působící (obvykle s nástupem účinku při subkutánním podání do 15 minut, délkou účinku okolo 6 hodin) a inzuliny s prodlouženou dobou účinku - depotní. Ty mají podle složení účinek prodloužený na 10 - 36 hodin. Rychle působící analoga účinkují do 5 minut při s. c. podání. Pro zjednodušení léčby jsou k dispozici tzv. premixované inzuliny, tj. směs krátce působícího a depotního inzulinu v definovaném poměru (např. 3 : 7, 4 : 6 apod.). Významnou výhodou premixovaných inzulinů je příznivé ovlivnění compliance nemocného. Čím dál více se v praxi využívá výhod inzulinových aplikátorů (proti injekčním stříkačkám větší přesnost, snadnost obsluhy, compliance nemocného).
Léčba inzulinem u diabetes mellitus 2. typu je podle nejrozšířenějších doporučení a názorů standardně indikována při selhání terapie perorálními antidiabetiky, při přechodném zhoršení diabetu v rámci zátěže - interkurentním onemocnění, úrazu či při velké operaci. Používá se několik druhů režimů, pro daný léčebný režim se rozhodujeme na základě celkového stavu nemocného, přítomných komplikací, compliance nemocného, denního profilu hodnot glykemie. Vedle těchto klasických indikací je třeba zdůraznit, že žádná studie doposud jednoznačně nedokázala, že by podání inzulinu u diabetika 2. typu jako léku volby ihned po selhání režimových opatření bylo provázeno zhoršením prog-nózy nemocného. Jinými slovy, podle stávajících znalostí nelze považovat léčbu inzulinem pouze za poslední východisko, v indikovaných případech má zřejmě místo i v začátku léčby diabetu 2. typu. I proto je stále častěji využívána kombinovaná léčba inzulinem a perorálními antidiabetiky:
- Jedna dávka depotního inzulinu na noc v kombinaci s perorálními antidiabetiky přes den - u nemocných s výrazně vyšší glykemií nalačno a relativně malým post-prandiálním vzestupem glykemie během dne.
- Dvě dávky inzulinu denně, obvykle kombinace rychle působícího a depotního - standardní způsob terapie. U stabilizovaných diabetiků vyniknou výhody premixovaných inzulinů.
- Intenzifikovaná léčba inzulinem - dříve používána pouze ve zvláštních případech, nyní se její indikace rozšiřují pro možnost dosažení těsné kompenzace při minimalizaci celkové dávky. U obézních diabetiků 2. typu krátkodobá analoga inzulinu (bez depotního inzulinu) v kombinaci s metforminem pro nemocné se selhávající postprandiální sekrecí inzulinu, a tedy vysokými postprandiálními glykemiemi. Z celkově relativně malé dávky inzulinu mají prospěch zejména obézní pacienti, neboť minimalizuje zvýšení hmotnosti. Edukace
Jedním z cílů, o které usilujeme při léčbě diabetu, je pozitivně modifikovat chování nemocného takovým způsobem, aby léčba jeho choroby byla maximálně úspěšná. Edukace je prostředkem k dosažení takovéhoto cíle. Bez řádné, důsledné a opakované edukace nemůže být léčba diabetu 2. typu dlouhodobě úspěšná. Edukaci považujeme za naprostý základ léčby. Selfmonitoring
Sebesledování neboli selfmonitoring je základem úspěchu moderní léčby diabetu. Zprvu bylo využíváno zejména u diabetiků 1. typu, stále více však jeho význam roste i v léčbě diabetu 2. typu. Glykemii si nemocný vyšetřuje glukometrem, vyšetření provádí opakovaně a podle výsledků může na základě doporučení od lékaře svou léčbu upravovat. Význam selfmonitoringu moči - glykosurie a ketonurie - ustupuje do pozadí.
Prevence a léčba komplikací diabetu a ostatní léčba
Ještě nedávno se prevenci komplikací nepřikládala tak velká důležitost. Nyní nabývá v kontextu současné diabetologie a dosažené průměrné úrovně metabolické kompenzace nejméně stejné důležitosti jako léčba hyperglykemie. Z velikých klinic-kých studií, které byly provedeny v posledních letech, vyplývá nesmírně důležitá skutečnost - nemocní s diabetem 2. typu jsou natolik ohroženi makrovaskulárními komplikacemi (kardiovaskulárními příhodami), že je třeba na ně z hlediska rizikové stratifikace pohlížet jako na pacienty, kteří vyžadují péči na úrovni sekundární prevence ischemické choroby srdeční.
Důsledná úprava krevního tlaku je nyní základním opatřením v léčbě diabetu 2. typu, jež významně snižuje mortalitu. Cílem jsou hodnoty krevního tlaku pod 130/80 mm Hg.
Názory na léčbu hypolipidemiky vycházejí z důkazů podaných významnými studiemi (HPS, CARDS, VA-HIT). V podstatě každý z diabetiků s přítomnými rizikovými faktory (hyperlipidemie, hypertenze, věk) by měl být léčen statinem, významná část pacientů fibráty. Vše směřuje k doporučení kombinované léčby.
Je prokázán preventivní účinek malých dávek kyseliny acetylsalicylové u diabetiků se zvýšeným rizikem makrovaskulárních komplikací.
Je třeba opakovaně zdůrazňovat, že léčba nemocného s diabetem 2. typu se nemůže omezit pouze na snahu o normalizaci glykemie, ale musí být skutečně komplexní. Možnosti prevence diabetes mellitus 2. typu
Diabetes 2. typu je nemocí geneticky podmíněnou. Přesto však byla dlouhodobě řešena otázka, zdali lze zabránit jeho manifestaci či alespoň ji oddálit. V posledním roce byly uveřejněny výsledky několika studií, které přinášejí alespoň částečnou odpověď. U osob, které, jsouce rizikovými s ohledem na manifestaci diabetu, významně upraví svou životosprávu a zredukují hmotnost, dojde k významnému snížení pravděpodobnosti rozvoje diabetu. Ještě lepšího výsledku (studie XENDOS) je dosaženo při zvýraznění efektu změny životo-
správy podáním účinného antiobezitika
- v tomto případě orlistatu. Výsledky, které máme nyní k dispozici, jsou důkazem, že v blízké budoucnosti bude snaha u rizikových osob předsunout intervenci (nefarmakologickou, možná i farmakologickou) před manifestaci diabetu s cílem ji oddálit.
Kdybychom chtěli zabránit vzniku diabetu, provádět prevenci této nemoci, museli bychom mít prostředky k normalizaci základních dvou poruch vedoucích k diabetu. Dokonale účinné léky, které by to zvládly, zatím nemáme k dispozici. Přesto, jak bude dále uvedeno, bylo vyzkoušeno několik strategií, které ovlivňují inzulinovou sekreci či, a to častěji, inzulinovou rezistenci. Zpomalují tedy přirozený průběh metabolické poruchy, která vede k diabetu, oddalují zvýšení glykemie na hodnoty typické pro diabetes, a proto by bylo v současnosti lépe hovořit o oddálení manifestace diabetu než o jeho prevenci.
Efektivitu prevence zvyšuje selekce populace se zvýšeným rizikem. Zvýšené riziko rozvoje diabetu je definováno zejména pozitivní rodinnou anamnézou, obezitou, přítomností hypertenze, vyšším věkem (nad 45 let), nálezem typické diabetické dyslipidemie (zvýšená koncentrace triacylglycerolů a snížená koncentrace HDL cholesterolu), nedostatkem pohybu, popřípadě manifestací makroangiopatických komplikací. Nejvyšším rizikem jsou zatíženy osoby s porušenou glukózovou tolerancí, resp. zvýšenou glykemií nalačno. Obezita a diabetes
Obecně se přijímá skutečnost, že 85 - 90 % diabetiků 2. typu má nadváhu či trpí obezitou. Obezita je v příčinné souvislosti se vznikem a progresí diabetu 2. typu. Ve všech doporučeních, která jsou mi známa, je diabetikům 2. typu ordinována dieta a režim takového charakteru, který by měl při správné realizaci a dodržování jedno-
značně vést k redukci hmotnosti. V praxi je tomu začasto jinak. I tolikrát citovaná UKPDS studie přinesla důkazy o tom, že po delší době trvání diabetu sledovaná populace na hmotnosti spíše přibývá. Obtížnost redukce hmotnosti a dlouhodobé výsledky, které byly do nedávné doby získávány, jsou patrně důvodem, proč se doposud léčba obezity odsouvala jakoby na okraj pozornosti léčby diabetu. Nyní se však situace změnila.
Orlistat inhibuje lipázu, tím se sníží vstřebávání tuků přijatých potravou o průměrných 30 %. Výsledkem je nejen významná redukce hmotnosti, ale u obézních diabetiků 2. typu i významné zlepšení metabolické kompenzace, snížení dávek perorálních antidiabetik i antihypertenziv. Na základě těchto průkazných výsledků byl již ve dvou zemích světa orlistat registrován jako perorální antidiabetikum.
Pohyb a riziko manifestace diabetu
2. typu
Jednou z prvních prací, která se zabývala vztahem fyzické aktivity k riziku diabetu 2. typu, byla práce uveřejněná v r. 1991. Autoři sledovali vztah mezi pohybem, vyjádřeným jako ekvivalent energetické náročnosti pohybové aktivity v kilokaloriích (kcal) za týden, a rizikem vzniku diabetu 2. typu. Osloven byl soubor 5990 osob, u 220 byl diagnostikovaný diabetes.
Na každých 500 kcal energetického výdeje týdně, který byl v souvislosti s fyzickou aktivitou, se snížilo riziko vzniku diabetu o 6 %. Pozitivní vliv pohybové zátěže byl zřetelný i při zohlednění rodinné zátěže, obezity a hypertenze. Proti tomuto efektu působil vzestup hmotnosti během sledovaného období. Ochranný vliv byl zřetelnější u osob s vyšším rizikem diabetu 2. typu.
Jisté omezení výpovědní hodnoty studie je dáno tím, že se jednalo o retrospektivní vyšetření pomocí dotazníků. Nicméně počet oslovených probandů a celkový počet zpětně vyhodnocených roků/osob (98 524) je silným argumentem. Vysvětlení efektu aktivního pohybového režimu patrně spočívá v pozitivním ovlivnění inzulinové rezistence. Dieta (a pohyb) ve vztahu k riziku
diabetu 2. typu
Prací, které se zabývaly vlivem diety ke snížení rizika manifestace diabetu 2. typu, bylo více. Snad nejdůležitější a nejvýznam-nější je finská studie (DPS - Diabetes Prevention Study) uveřejněná v r. 2002. Jde o prospektivní, randomizovanou a multicentrickou studii, do níž bylo zahrnuto 523 osob s porušenou glukózovou tolerancí. Jedné skupině se dostalo obecného poučení o úpravě diety a životosprávy, druhá skupina byla se stálými konzultacemi diet-ní sestry s intenzivním doporučením programu fyzické aktivity. Aktivní ovlivnění životosprávy vedlo ke snížení rizika diabetu o 58 %.
Při léčbě 22 osob s porušenou glukózovou tolerancí nefarmakologickou intervencí po dobu jednoho roku bude zabráněno vzniku jednoho případu diabetu 2. typu.
Metformin v prevenci rozvoje diabetu 2. typu
V roce 2002 byly uveřejněny výsledky studie, jejímž cílem bylo testovat možnost prevence rozvoje diabetu 2. typu u osob s porušenou glukózovou tolerancí - Diabetes Prevention Program (DPP). Randomizováno bylo 3234 osob, rozděleny byly do třech skupin - placebové, léčené 1700 mg metforminu denně a intervenované změnou životosprávy s cílem redukovat hmotnost nejméně o 7 % prostřednictvím diety a minimálně 150 minut fyzické zátěže týdně. Průměrná doba sledování překročila dva roky (2,8 let), na konci studie byla zaznamenána incidence diabetu 11,0 % u placebové skupiny, 7,8 % u osob léčených metforminem a 4,8 % u osob, které podstoupily intervenci životosprávy. Při podrobné analýze se ukázalo, že metformin byl úspěšný zejména u velmi obézních osob.
Na základě této studie lze uzavřít, že k zabránění manifestace jednoho případu dia-betu 2. typu je zapotřebí léčit 14 osob s porušenou glukózovou tolerancí po tři roky. Cena této léčby byla srovnatelná s cenou intenzivní intervence životosprávy. Význam akarbózy v prevenci rozvoje diabetu 2. typu
V r. 2002 byly uveřejněny závěrečné výsledky studie STOP - NIDDM. Tato studie byla koncipována jako multicentrická, placebem kontrolovaná, randomizovaná prospektivní klinická studie, do níž byly zařazeny osoby s prokázanou porušenou glukózovou tolerancí, z nichž 714 užívalo akarbózu a 715 placebo. Při konečném vyhodnocení všech osob, které dokončily 3letou studii, se diabetes manifestoval ve 32 % ve skupině užívající akarbózu (průměrná denní dávka 192 mg) a ve 42 % u osob na placebu. Akarbóza snížila riziko přechodu do diabetu o 25 %. Na základě této studie lze tedy uvažovat i o jistém účinku preventivním. Nejedná se o zabránění vzniku dia-betu, ale (jak vyplývá z podrobných analýz křivek incidence a ostatních parametrů studie) o zpoždění jeho manifestace, popřípadě o zpomalení přirozeného průběhu nemoci od normální glukózové tolerance přes porušenou glukózovou toleranci, resp. porušenou glykemii nalačno do diabetu. Vysvětlení efektu akarbózy spočívá patrně v tom, že snižuje maximální hodnoty post-prandiální hyperglykemie, snižuje tím toxický dopad hyperglykemie na organismus, inzulinovou sekreci. Taktéž lze uvažovat o aditivním efektu ovlivnění inzulinové senzitivity. Ve studii došlo k mírnému poklesu hmotnosti u osob léčených akarbózou, avšak vliv medikace byl statisticky dokazatelný i při adjustaci na změnu hmotnosti. Orlistat v prevenci diabetu 2. typu
Cílem klinické studie XENDOS (6) plánované na 4 roky bylo porovnat účinnost změny životosprávy doplněné podáváním orlistatu proti intervenci změnou životního stylu samotné při prevenci vzniku diabetu 2. typu. Studie byla koncipována jako paralelní, prospektivní, multicentrická, dvojitě slepá a placebem kontrolovaná. Do studie vstoupily 3304 osoby mezi 30 - 60 lety věku, s BMI nad 30 kg/m2 (průměr 37,3 +- 4,2 kg/m2), s normální glukózovou tolerancí či porušenou glukózovou tolerancí (podle OGTT).
Účastníci studie byli podrobně edukováni, všichni měli předepsanou dietu s redukcí energetického příjmu o 800 kcal/den a střední fyzickou zátěž. Orlistat byl podán ve třech dávkách denně po 120 mg. Primárním cílem bylo sledování incidence diabetu a redukce tělesné hmotnosti, dále byly sledovány parametry, které lze označit za hlavní rizika ischemické choroby srdeční - krevní tlak, obvod pasu, sérové lipidy.
Ve skupině intervenované orlistatem byl pokles hmotnosti na konci sledovaného období v průměru 6,9 kg proti 4,1 kg ve skupině bez medikace. Orlistat snížil relativní riziko manifestace diabetu během celého sledovaného období o 37 % (6,2 % proti
9,0 %), což bylo vysoce statisticky významné. Orlistat kladně ovlivnil i další rizikové ukazatele, došlo ke statisticky významnému snížení krevního tlaku (systolického i diastolického), snížení sérové koncentrace LDL, zmenšení obvodu pasu.
Studie podala důkazy o efektivitě orlistatu jako léku významně snižujícího hmotnost, snižujícího riziko manifestace diabetu u osob se zvýšeným rizikem, jakožto léku, který kladně ovlivňuje rizikové faktory ischemické choroby srdeční. Taktéž byl podán důkaz o poměrně dobré snášenlivosti orlistatu (profil nežádoucích účinků se nelišil od již zaznamenaných v jiných studiích) po celé 4 roky podávání. Ve studii XENDOS orlistat významně potencoval velmi dobrý efekt intervence životosprávou (dietou a pohybem).
Glitazony
Prvním lékem, který byl uveden na trh ze skupiny glitazonů, byl troglitazon. Následně byl stažen z distribuce pro závažné hepatotoxické účinky. Přesto byla s troglitazonem dokončena studie TRIPOD (235 žen s anamnézou gestačního diabetu), ve které snížil riziko diabetu 2. typu o 56 %. Na základě podrobné analýzy a prospektivního sledování po ukončení podávání medikace se objevily indicie, že v tomto případě mohlo jít o skutečně preventivní efekt.
V současnosti je v běhu studie DREAM (Diabetes reduction approaches with ramipril ando rosiglitazone medications), do které je zařazeno na 4000 pacientů s porušenou glukózovou tolerancí. Měla by zodpovědět otázku, zdali rosiglitazon s nebo bez ramiprilu dovede snížit riziko diabetu 2. typu. Význam volby antihypertenziva pro prevenci diabetu
Již dlouhou dobu je známa skutečnost, že tzv. esenciální hypertenze předchází manifestaci diabetu. V současnosti na diabetes 2. typu a hypertenzi pohlížíme jako na jednotlivé projevy metabolického syndromu, resp. syndromu inzulinové rezistence. Diabetici 2. typu mají hypertenzi v nadpoloviční většině.
Studie CAPP. Skupina léčená kaptoprilem měla na konci sledování incidenci nově zjištěného diabetu o 22 % nižší proti skupině léčené betablokátorem či diuretiky.
Studie HOPE. Ramipril snížil riziko vzniku diabetu, nově manifestovaných diabetiků bylo ve skupině léčených ramiprilem (n = 2837) 102 proti 155 ve skupině placebové (n = 2883) (relativní riziko 0,66, p < 0,001).
Studie LIFE. Srovnání léčby losartanem a atenololem ve skupině 9193 pacientů
(z toho 7998 nediabetiků). Ve skupině léčené losartanem byl diagnostikován diabetes u 242 pacientů (13 případů ročně na 1000 osob) proti 320 (17,5 případu ročně na 1000 pacientů) v kontrolní skupině léčené atenololem (relativní riziko 0,75, p < 0,001).
Studie ALLHAT (10). V souboru 33 357 pacientů byly porovnány tři strategie v léčbě hypertenze, první založena na léčbě diuretikem (chlortalidon), druhá na léčbě amlodipinem a třetí na léčbě lisinoprilem. Po 4 letech sledování byla incidence nově zjištěného diabetu ve skupinách
11,6 % (chlortalidon), 9,8 % (amlodipin)
a 8,1 % (lisinopril).
Studie INVEST. V rozsáhlém souboru pacientů s hypertenzí a prokázanou ischemickou chorobou srdeční byly porovnány efekty léčby betablokátorem (atenolol) a inhibitorem kalciových kanálů (verapamil). U osob léčených verapamilem byla incidence diabetu snížena o 15 %.
Všechna tato data, získaná ve sledování ohromných souborů pacientů, jednoznačně prokazují, že vhodným výběrem antihypertenziva u osob s vysokým rizikem diabetu lze jeho manifestaci oddálit (nebo alespoň neurychlit). Ochranný vliv lze dokázat u ACE inhibitorů, sartanů a blokátorů kalciových kanálů, prodiabetogenní efekt lze pozorovat u betablokátorů (zejména se to týká atenolol, nejsou údaje, a proto se nelze vyjádřit k těm betablokátorům, které mají pozitivní vliv na inzulinovou senzitivitu, avšak všechny betablokátory snižují inzulinovou sekreci) a thiazidových diuretik. Prevence diabetes mellitus 2. typu v praxi
Na základě výsledků studií, které byly doposud uveřejněny, nelze jednoznačně říci, zdali pozitivní efekt jednotlivých strategií je dominantně způsoben ovlivněním inzulinové rezistence či inzulinové sekrece, obezity či plazmatické hladiny volných mastných kyselin nebo jiným vlivem použitých intervencí (například vlastním farmakologickým efektem jednotlivých molekul).
Zatím lze doporučit, aby osoby s vysokým rizikem vzniku diabetu 2. typu byly vedeny k úpravě životosprávy, zejména zvýšené fyzické aktivitě a redukci hmotnosti. U těchto osob je vhodný screening, který odhalí porušenou glukózovou toleranci, resp. porušenou glykemii nalačno. U takto stigmatizovaných jedinců by měla být zintezivněna edukace, měla by být zvážena přítomnost rizikových faktorů kardiovaskulárních a ty by měly být intenzivně intervenovány. Je zřejmé, že doba nazrála k vytvoření přesných indikačních kritérií, pro použití takové farmakologické intervence u osob s porušenou glukózovou tolerancí, resp. porušenou glykemií nalačno, která by oddálila manifestaci diabetu, v ideálním případě jí zabránila. Interní klinika 2. LF UK
a FN Motol, Praha
|
