V incidenci některých nádorů, jako je např. kolorektální karcinom, zaujímá naše republika smutné přední místo. Přesto lze konstatovat, že úmrtnost na nádorová onemocnění se poněkud snižuje, což lze vysvětlit jednak úspěšnější léčbou těchto nádorů, jednak dokonalejší diagnostikou, která umožní stanovit diagnózu v časném stadiu. Málo pokročilá onemocnění totiž lépe odpovídají na protinádorovou léčbu a naděje na úspěšné léčení se v této situaci významně zvyšuje.
V léčbě nádorových onemocnění se uplatňují 4 základní léčebné modality. Je to chirurgická léčba, radioterapie a chemoterapie a tzv. biologická léčba. Každá z těchto modalit dnes umožňuje podstatně účinnější léčebné zásahy. Mimoto se do klinické praxe postupně zavádějí nové perspektivní metody, které mohou efektivitu protinádorové léčby ještě podstatně posílit. V současné době dovedeme též lépe využívat vzájemných kombinací jednotlivých léčebných modalit. V tzv. multimodální léčbě zaujímá významné postavení také podpůrná léčba, která omezením nežádoucích účinků protinádorové léčby umožňuje plně využít protinádorového účinku základních léčebných modalit. Schematický přehled léčebných modalit a jejich vzájemný vztah je znázorněn na obr. 1. Ve schématu je naznačena i možnost snížit riziko vzniku nádorových onemocnění nejen dodržováním obecně známých preventivních opatření, ale studují se i látky omezující riziko maligní transformace buňky (tzv. chemoprevence). V krátkém sdělení není možné podrobněji analyzovat pokroky a přínos jednotlivých léčebných modalit. Omezím se proto pouze na pokroky v tzv. systémové léčbě zhoubných nádorových onemocnění.
Základním léčebným prostředkem systémové léčby je chemoterapie a hormonální léčba. Hormonální léčba se považuje za standardní součást léčby hormonálně závislých nádorů a její účinnost byla posílena objevením některých nových selektivně působících přípravků. Rozšířily se též indikace zavedením předoperační (neoadjuvantní) hormonální léčby. Pokud jde o chemoterapii, začaly se již od počátku devadesátých let minulého století objevovat prognózy, že chemoterapie, provázená četnými nežádoucími účinky, bude záhy nahrazena novými postupy. Skutečnost je však taková, že přes výrazný útlum v produkci nových cytostatik zůstává klasická chemoterapie nepostradatelná a pro některé typy nádorových onemocnění je dodnes zcela nenahraditelná. Nicméně pokroky molekulární biologie, které umožnily poodhalit patogenezi nádorového procesu a upřesnily naše vědomosti o pochodech vedoucích k transformaci normálních buněk v buňky nádorové, vedly k objevu nových látek s odlišnými mechanismy protinádorového účinku. Kromě toho se zjistilo, že vznik a růst nádoru nespočívá pouze ve vystupňované proliferační aktivitě buněk, ale že jsou ve hře další důležité pochody, jako jsou porucha buněčné diferenciace, inhibice programované smrti buňky (apoptózy), schopnost metastazování a indukce novotvorby cév (angiogeneze). Změna v genomu buňky vedoucí ke změně normálního fenotypu v nádorový je výsledkem nitrobuněčných pochodů, které jsou zahájeny navázáním provokujícího faktoru (růstového faktoru) na receptory v buněčné membráně. Vazbou na receptor se aktivují receptorové tyrosinkinázy, které indukují sled kaskádovitých procesů (tzv. transdukční kaskádu), jejímž výsledkem je změna transkripce alterující biologické chování buňky. Narůstající poznatky o průběhu nitrobuněčných pochodů umožnily hledání způsobu, jak do tohoto složitého procesu kancerogeneze zasáhnout. Pokusíme se stručně shrnout, které ze zaváděných metod se již začínají uplatňovat v klinické praxi. Kromě metod genové terapie, jejíž metody se rychle rozvíjejí, se studuje větší počet metod, které jsou uvedeny v tab. 1. Podrobněji zmíníme jen ty, které již našly uplatnění v klinické praxi (v tabulce zvýrazněny tučně).

Využití monoklonálních protilátek
Monoklonální protilátky jsou produktem jednoho klonu plazmatických buněk a jsou namířené proti jedné determinantě určitého antigenu. Využívaly se zejména v diagnostice, pomohly zpřesnit histopatologickou klasifikaci, ale v posledních letech zaujaly významné místo též v terapii nádorových onemocnění. Ačkoliv (s výjimkou idiotypu maligních lymfomů) nebyl u většiny nádorů nalezen specifický nádorový antigen, ukázalo se, že některé antigeny jeví zvýšenou expresi u určitého typu nádoru. To otevřelo možnost pokusit se utlumit aplikací monoklonální protilátky růst těchto nádorů. Zkoušela se např. monoklonální protilátka proti antigenu buněk kolorektálního karcinomu (edrecolomab-Panorex)) nebo proti antigenu CA 125 u karcinomu ovaria (oregovomab-Ovarex). Mnohem větší praktické uplatnění má léčba monoklonálními protilátkami namířenými proti růstovým faktorům, a zejména proti receptorům pro růstové faktory. V klinické praxi se již používá protilátka proti růstovému faktoru endotelií -VEGF (bevacizumab-Avastin) nebo protilátky proti receptorům rodiny epidermálního růstového faktoru EGFR, jako je trastuzumab (Herceptin) v léčbě karcinomu prsu nebo cetuximab (Erbitux) v léčbě kolorektálního karcinomu. Předpokladem účinnosti těchto monoklonálních protilátek je zvýšená exprese zmíněných receptorů, kterou lze před léčbou laboratorně stanovit. Nejrozšířenější je však použití monoklonálních protilátek namířených proti lymfocytárním antigenům (anti CD20, anti CD52 aj.). Účinnost monoklonálních protilátek lze posílit konjugací monoklonální protilátky s toxinem, s cytostatikem, a především s radionuklidem. Protilátka „donese“ zářič na vazebné místo protilátky, tj. k nádorové buňce nesoucí specifický antigen. Dosáhne se tak cíleného ozáření nádorových buněk.

Inhibice signálního přenosu
(transdukční kaskády)
Sled dějů probíhajících po aktivaci membránového receptoru je značně složitý. Velmi schematicky je znázorněn na obr. 2, kde jsou zároveň vyznačena možná místa blokády celého procesu. Úspěšnost zásahu v některých etapách kaskády je zatím prověřována pouze v experimentu, blokáda jiných pochodů se v experimentech jevila natolik účinná, že po klinickém zkoušení umožnila zavedení těchto metod do klinické praxe (viz též tab. 1).
Inhibice tyrosinkináz
K blokádě tyrosinkináz se používají různé nízkomolekulární látky, jejichž příklad je uveden na obr. 3. Do klinické praxe byly uvedeny inhibitory receptorových kináz, které blokují intracelulární domény receptoru, bez ohledu na způsob jeho aktivace. Generické názvy těchto inhibitorů se označují koncovkou -nib. V klinickém zkoušení je několik látek. Je to inhibitor receptorové tyrosinkinázy EGFR gefitinib (Iressa) nebo erlotinib (Tarceva). Přípravky se zkoušejí u nádorů ORL oblasti, u nemalobuněčného karcinomu plic, u karcinomu kolorekta a u dalších solidních nádorů. Tyrosinkinázu receptoru pro vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) blokuje semaxanib, který zatím není komerčně dostupný. Významným přínosem byl objev inhibitoru proteinkinázy bcr-abl, kterým je imatinib (Glivec). Působí blokádu tyrosinkinázové aktivity patologického onkogenního proteinu, který je produktem fúzního genu bcr-abl, charakteristického pro chronickou myeloidní leukemii. Mimoto se zjistilo, že imatinib blokuje tyrosinkinázy receptoru pro SCF (stem cell factor, c-kit ligand). Mutace c-kit genu zjištěná u gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST) má za následek proliferaci buněk exprimujících c-kit. Proto léčba imatinibem je účinná i v léčbě tohoto nádoru, dosud necitlivého na jinou systémovou léčbu. Zdá se, že použití imatinibu bude ještě širší, neboť se prokázal jeho inhibiční účinek na tyrosinkinázy receptoru pro PDGF (destičkový růstový faktor), jehož zvýšená exprese se zjišťuje např. u gliomů, a dále inhibice tyrosinkinázy receptoru pro fúzní gen FIPIL1, jehož produkt je odpovědný za vznik eosinofilní proliferace. Imatinib se tedy zkouší v léčbě mozkových nádorů a v léčbě hypereosinofilního syndromu a chronické eosinofilní leukemie.
Inhibice farnesyltransferázy
Významné postavení v signálním přenosu mají proteiny ras, které jsou významným faktorem pro mitogenní stimulaci. Bylo prokázáno, že mutace onkogenu ras se uplatňuje v patogenezi většího počtu nádorů. Kaskáda ras aktivuje nukleární onkogeny (fos, jun aj.), které regulují buněčnou proliferaci. Aktivace ras závisí na lipidaci (farnesylaci nebo geranylgeranylaci) tohoto proteinu, která je zprostředkována enzymaticky farnesyltrasferázou (nebo geranylgeranyltransferázou). Proto se hledaly nejúčinnější přípravky působící inhibici farnesyltransferázy. V klinickém zkoušení je více než 20 různých inhibitorů, komerčně dostupné jsou zatím dva, tipifarnib a ornafarnib. Jejich účinek potencuje současná léčba docetaxelem nebo gemcitabinem. Výsledky léčby těmito inhibitory u různých nádorových onemocnění jsou povzbudivé, ale bude nutno je ověřit na početnějších souborech nemocných. Mezi nespecifické inhibitory ras patří též lovastatin (mevinolin), používaný k léčbě hypercholesterolemie. Je experimentálně doloženo, že lovastatin inhibuje ras-transformované buňky karcinomu prostaty a glioblastomu. K cytotoxickému účinku je však zapotřebí minimálně 15krát větších dávek, než jaké se používají k léčbě hypercholesterolemie. Takové dávky jsou však nad hranicí tolerance.

Inihbice proteasomu
Proteasom je enzymový komplex, který má klíčovou roli v řízení proteinů kontrolujících buněčný cyklus. Narušení degradace těchto proteinů může vést k zastavení či zpomalení buněčného dělení. Kromě toho proteasom inhibuje funkci důležitého transkripčního faktoru (nukleárního faktoru kappa B), který aktivuje transkripční geny pro růstové faktory a je současně významným faktorem antiapoptotickým. Inhibice proteasomu tedy tlumí buněčnou proliferaci a usnadňuje apoptózu buněk. Prvním a zatím jediným přípravkem působícím tímto mechanismem je derivát kyseliny boronové (bortezomib - Valcade), jehož hlavní indikací je mnohočetný myelom. Výsledky klinických studií ukázaly jeho efektivitu i v případech s relabujícím a refrakterním onemocněním. Uvažuje se o jeho použití nejen u dalších lymfoproliferací, ale i u solidních nádorů.

Indukce apoptózy
Blokáda programované buněčné smrti (apoptóza) má v patogenezi některých nádorových onemocnění významnější úlohu než zvýšená proliferační aktivita. Je tomu tak např. u chronické lymfatické leukemie, což vysvětluje též omezenou účinnost klasických cytostatik u tohoto onemocnění. Omezení apoptózy se však podílí i na rozvoji choroby jiných nádorových onemocnění. Proto jsou předmětem studia možnosti, jak podnítit schopnost buněk k programované smrti.
Apoptóza je výsledkem kaskádovitého sledu reakcí (obr. 4). Podnět ke spuštění této kaskády může být endogenní nebo exogenní. Hlavním endogenním signálem je alterace proteinu p53, exogenním signálem je nejčastěji účinek cytokinů (TGF beta, TNF alfa, ligandu receptoru fas). Receptory těchto signálních molekul nesou ve své cytoplazmatické části tzv. smrtící domény (death domain). Jejich aktivace je spouštěcím mechanismem pro další sekvenci pochodů, jejichž klíčovým bodem je tzv. bcl-bax reostat. Jde o interakci mezi proteiny rodiny bax, které apoptózu podporují, a proteiny rodiny bcl-2, které apoptózu blokují. Inhibice apoptózy nastává při zvýšené expresi proteinů bcl-2. Vlastními efektory jsou pak aktivované proteázy nazývané kaspázy. Kaspázy postupně štěpí enzymy nutné pro reaparaci DNA a aktivují endonukleázy, jež se účastní štěpení DNA. Při znalosti mechanismů vzniku apoptózy je zřejmé, že se lze terapeuticky zaměřit na tři cílové struktury. Na aktivaci receptorů nesoucích smrtící domény (rodina receptorů TNF a fas), na omezení účinků proteinu bcl-2 nebo na aktivaci kaspáz. Do první kategorie patří TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand). Byl připraven rekombinantní technikou a jeho proapoptotický účinek se týká převážně nádorových buněk. Selektivita účinku se vysvětluje přítomností specifických receptorů na normálních buňkách (decoy receptors), které TRAIL vychytají. Tato metoda se zatím v klinické praxi neuplatňuje. K inhibici proteinu bcl-2 se využívá genového inženýrství. Byl připraven protisměrný oligodoxynukleotid proti bcl-2 m-RNA, nazvaný oblimersen (Genasnse). Výrazně snižuje koncentraci bcl-2 v nádorech. Výhodná je jeho kombinace s cytostatiky (taxany nebo dakarbazinem). Zkouší se klinicky u maligního melanomu, u mnohočetného myelomu a chronické lymfatické leukemie. Aktivace kaspáz je dosud nejvyužívanější způsob indukce apoptózy. Selektivní aktivátor není sice k dispozici, ale prokazatelný proapoptotický účinek má např. arsentrioxid (Trisenox). K aktivaci kaspáz dochází metabolickou cestou aktivací glutathion transferázy a glutathion peroxidázy, jejichž účinkem vzniká H2O2, působící uvolnění cytochromu z mitochondrií a aktivaci kaspáz. Arsentrioxid dále zvyšuje expresi bax proteinu, inhibuje antiapoptotickou účinnost nukleární faktoru kappa B a blokuje expresi inhibitorů buněčného cyklu. Proapoptotický účinek některých nesteroidních antirevmatik, resveratrolu nebo flavonoidů, se přisuzuje právě inhibici NFkB těmito látkami. Dalším lékem indukujícím apoptózu je thalidomid (Thalomid).

Inhibice angiogeneze
Novotvorba cév má zásadní význam pro růst nádoru, neboť prostá difuze kyslíku postačí k zásobení nádorových buněk v ložisku nejvýše do velikosti 1-2 mm3. Pro další růst potřebuje nádor přísun kyslíku cévami, jejichž novotvorbu označujeme jako angiogenezi. Angiogeneze je vícestupňový proces, označovaný jako angiogenní kaskáda, jež má 3 etapy. Nejprve musí dojít k disoluci bazální membrány, aby proliferující endotelie mohly migrovat a vytvářet na fibrinové matrici základ nové cévy. Teprve po těchto dvou etapách nastává morfogeneze nové cévy. Celý proces je regulován souborem humorálních působků, z nichž některé angiogenezi podporují, jiné ji tlumí. Za fyziologických okolností jsou v rovnováze. Ztráta rovnováhy mezi stimulátory a inhibitory se projeví poruchou, jejíž charakter závisí na tom, která skupina regulátorů nabyla vrchu. Nejúčinnější z angiogenních faktorů je VEGF (vascular endothelial growth factor), resp. rodina VEGF. Z antiangiogenních působků se považuje za nejvýznamnější trombospondin, který je pod kontrolou supresorového genu p53. Při alteraci tohoto genu, časté u nádorových onemocnění, ztrácí trombospondin svou funkci a převládne účinek angiogenních faktorů. K omezení angiogeneze tedy existuje několik cest: potlačit faktory angiogenní nebo podpořit faktory antiangiogenní, dále inhibovat endoteliální proliferaci, popřípadě potlačit syntézu enzymů s degradačním účinkem na buněčnou membránu.
K inhibici angiogenních faktorů lze použít již zmíněnou blokádu receptoru pro VEGF monoklonální protilátkou (bevacizumab, Avastin). V současné době probíhají klinické zkoušky s jeho použitím v kombinaci s chemoterapií u adenokarcinomu ledviny nebo u kolorektálního karcinomu. Blokádu angiogeneze působí i přirození antagonisté angiogeneze, jako jsou trombospondin, angiostatin endostatin nebo interferon alfa. V klinické praxi se zatím využívá v širším měřítku pouze interferon alfa v léčbě hemangiomů. Omezení endoteliální proliferace působí extrakt z houby Aspergillus fumigatus - fumagilin, který se pro značnou toxicitu v praxi neuplatnil. Účinek jeho méně toxického derivátu AGM 147 není dosud dostatečně prověřen. Stabilizace bazální membrány, která má znesnadnit invazi endotelií použitím inhibitorů matrix metaloproteáz (kolaganáza, matrilyzin, stromelyzin), tj. enzymů, které souvislou membránu rozrušují, se zdála velmi perspektivní. Avšak dosavadní zkušenosti se syntetickými inhibitory (marimastat, batimastat, prinomastat) nepřinesly přesvědčivé výsledky. Přehled metod působících inhibici angiogeneze je v tab. 2.
Definitivní uplatnění nových léčebných postupů a jejich místo v komplexní léčbě se dosud hledá. Je zřejmé, že se zatím neuplatnění v samostatném podání, ale spíše posílí účinnost konvenčních léčebných modalit. Není ani vyjasněno, ve které fázi nádorového onemocnění bude jejich aplikace nejvýhodnější, jak znázorňuje obr. 5. V každém případě lze považovat tyto nové léčebné možnosti za významný přínos k léčbě nádorových onemocnění, který v blízké budoucnosti příznivě ovlivní prognózu nemocných se zhoubnými nádory.
Zdá se paradoxní, že ruku v ruce s pokroky protinádorové léčby se objevuje i mnoho metod tzv. alternativní onkologické léčby. Ačkoliv tyto metody postrádají racionální jádro a jakýkoliv ověřitelný důkaz své účinnosti, získávají díky neseriózní reklamě i nezodpovědnému přístupu některých médií velkou popularitu. Je zarážející, že nemocným často nevadí, že jim léčbu nabízí laik bez jakékoliv odborné erudice a neodradí je ani vysoké finanční nároky, které jsou za aplikaci alternativních metod vyžadovány. V onkologii je použití léčitelských praktik rizikové především proto, že nemocný může promeškat vhodný okamžik k zahájení léčby ještě nepokročilého, tedy lépe léčitelného onemocnění a na lékaře se obrací až při selhání alternativní léčby, často v pokročilém a obtížně léčitelném stavu.
Je proto mimořádně důležité trpělivě vysvětlovat, že k úspěšnému léčení může vést jedině léčba založená na principu „evidence based medicine“ (medicíny založené na důkazech). Dále je nutné přijmout skutečnost, že ani nejúčinnější léky, které nám budoucnost přinese, nezaručí stoprocentní vyléčení všech nemocných, neboť konečnost lidského života nelze zvrátit.

I. interní klinika 1. LF UK
 a VFN, Praha