Ve faryngu se i v dospělosti najdou skupiny adenohypofyzárních buněk, které tvoří tzv. faryngeální hypofýzu, ale funkční význam nemají. Neurohypofýza však v podstatě není žláza s vnitřní sekrecí, ale pouze sklad antidiuretického hormonu a oxytocinu, které se tvoří v hypotalamických jádrech a do své zásobárny se dostávají putováním ve vláknech nervového traktu hypotalamo-hypofyzárního. Adenohypofýza je žláza, která tvoří hormony, a to na podkladě integrace stimulů přicházejících jednak z hypotalamu (a jeho prostřednictvím z vyšších mozkových center, především z limbického systému, ale také z mozkové kůry), jednak z periferních žláz s vnitřní sekrecí ve smyslu tzv. zpětných vazeb. Řídícími faktory z hypotalamu jsou především tzv. klasické regulační hormony, které dělíme na uvolňovací (kortikoliberin - CRH, tyreoliberin - TRH, gonadoliberin - GnRH, somatoliberin - GHRH) a inhibiční (somatostatin, dopamin), ale na řízení se podílí i řada dalších hormonálních působků jako antidiuretický hormon (stimulující v hypofýze tvorbu kortikotropinu) a některé tzv. „gastrointestinální hormony“ jako galanin, ghrelin, vazointestinální polypeptid a mnoho dalších.
Integrace stimulů z centra i z periferie v hypofýze je umožněna jednak sítí tzv. folikulostelárních buněk, které přenášejí všechny zachycené stimuly jednotlivými buňkami po celé hypofýze, jednak parakrinní sekrecí, tj. sekrecí signálních polypeptidů (velmi často cytokinové povahy a tzv. prehormonů), které se z buňky dostanou do mezibuněčného prostoru a odtud jsou zachycovány ostatními hypofyzárními buňkami. Výsledkem této velmi složité a dosud neprozkoumané integrace je řízení třech periferních žláz s vnitřní sekrecí: štítné žlázy, nadledvinové kůry a gonád (ovarií nebo testes) tropními hormony: tyreotropinem (TSH), kortikotropinem (ACTH) a gonadotropiny: luteinizačním hormonem (LH) a folikuly stimulujícím hormonem (FSH). Další hypofyzární hormony, o jejichž funkcích jsme informováni, je růstový hormon a prolaktin. Růstový hormon řídí tvorbu a sekreci tzv. inzulinu podobného stimulačního faktoru I (IGF I), který je přítomen prakticky ve všech tkáních a je důležitou řídící složkou jejich metabolismu, prolaktin je hormon, kde zatím známe jen některé z jeho funkcí jako tvorbu mléka v prsu a participaci na funkci gonád. Oba dva hormony ovlivňují také přímo metabolické děje v organismu a nepochybně se podílejí také na funkci centrálního nervového systému (při jeho vývoji i v dospělosti), ale sem se tyto hormony dostávají nejen z hypofýzy aktivním transportem přes hematencefalickou bariéru, ale v CNS se rovněž tvoří.
Chorobná postižení adenohypofýzy můžeme rozdělit jednak na vrozená a získaná, jednak na primární (v důsledku postižení hypofýzy samotné) a sekundární (v důsledku postižení hypotalamu a dalších nadřízených center). Mohou se projevit třemi způsoby: 1. Výpadem hormonální tvorby a sekrece - dochází k hypopituitarismu, který může být buď izolovaný, omezený na jednu hormonální funkci, nebo postihuje funkcí více, resp. všechny (panhypopituitarismus). 2. Zvýšenou hormonální tvorbou - u sekrečních adenomů hypofýzy. 3. Tlakem expanzivních procesů vyrůstajících z hypofýzy na okolní struktury (tlak na zrakovou dráhu, okohybné nervy, mozkovou tkáň a na zdravou hypofýzu s následným výpadem hormonálních funkcí).
Nejčastějším onemocněním hypofýzy jsou její adenomy. Vyskytují se u 20 % veškeré populace, tedy každý pátý člověk je nebo bude nositelem hypofyzárního adenomu. Z velké části se jedná o velmi malé adenomy, které se někde nazývají pikoadenomy - ve velikosti do 2 mm, takže je nezachytí ani nejvýkonnější magnetická rezonance (MR) zpřesněná tzv. dynamickou metodou (tzv. „dvojí kontrast“ v důsledku časného snímkování po aplikaci kontrastní látky - adenom je nejprve nezbarvené místo v již kontrastem zbarvené hypofýze, poté zbarven v hypofýze, z které kontrast odtekl). Tyto adenomy jsou zjistitelné jen podrobným histologickým vyšetřením hypofýzy. Naštěstí pro nositele absolutní většina z nich dále neroste a nepoškozuje nemocné ani svou sekrecí. To, že se v růstu natrvalo zastaví, si vykládáme sekrecí inhibičních látek ze sousedních buněk zdravé hypofýzy. Nicméně asi u 6 - 10 % všech magnetických rezonancí, které jsou prováděny z jiných indikací než pro podezření na nádor hypofýzy, se jako náhodný nález zjišťuje viditelný expanzivní proces ve velikosti do 10 mm v průměru. Většinou se jedná o mikroadenomy, ale také mezi těmito náhodnými nálezy mohou být drobné cysty, jiné nádory než adenomy nebo zánětlivá ložiska. Etiologie se podle MR obrazu nepozná, a proto se těmto náhodně zjištěným útvarům říká incidentalomy. V diferenciální diagnostice nesmíme opomenout existenci fyziologického zvětšení hypofýzy - to může dělat problém i rentgenologům popisujícím MR. K fyziologickému zvětšení dochází především v průběhu gravidity (hypofýza se ve 3. trimestru zvětšuje až o 70 % původního objemu), ale také u adolescentních dívek (mezi 10 a 19 lety) a u postmenopauzálních žen. Kromě toho se však můžeme setkat asi u 0,5 % populace s „velkou hypofýzou“ v rámci fyziologické variability.
Jen malá část adenomů se chová expanzivně a přeroste do velikosti makroadenomu (adenom nad 10 mm v průměru). Počítáme, že prevalence makroadenomů je asi 300 na 1 mil. obyvatel. Pokud adenom nesecernuje žádné hormony nebo tvoří takové, které neudělají klinickou symptomatologii (např. adenomy se sekrecí gonadotropinů nebo adenomy se sekrecí prolaktinu u žen po menopauze), poznáme je stále často teprve až tehdy, když se projeví tlakem na okolní struktury.
Jak vznikají hypofyzární adenomy? Všeobecně se dnes přijímá názor, že adenomy vznikají mutací DNA hypofyzárních buněk. Jen některé z těchto mutací jsou však známy: např. nejčastější mutace u adenomů s akromegalií je záměna histidinu nebo cytosinu za arginin ve 201 aminokyselině nebo záměna argininu či leucinu za glycin ve 227 aminokyselině alfa-řetězce Gs proteinu buněčné stěny. Kromě této tzv. indukující mutace přistupují ve vývoji adenomů ještě promoční faktory, které účinek mutace nastartují. Mezi ně patří hormonální vlivy, růstové faktory, cytokiny a další ještě nedostatečně známé působky. V poslední době se velký vliv na nádorovou stimulaci přisuzuje transformačnímu genu pro hypofyzární nádory (PTTG - pituitary tumor transforming gene).
Mezi adenomy, které tvoří patologická množství hormonů, jsou nejčastější adenomy se sekrecí prolaktinu, prolaktinomy (asi 40 % všech adenomů). Je zajímavé, že existuje dvojí typ prolaktinomu: U žen je to většinou adenom s menší růstovou agresivitou, který v růstu zůstává na rozměrech mikroprolaktinomu. U mužů jsou prolaktinomy naopak adenomy obvykle velmi agresivně rostoucí, infiltrující okolí a prorůstající mimo oblast tureckého sedla. Takové sice existují i u žen, ale velmi vzácně. Prolaktin vytvářený ve vyšším než fyziologickém množství má tlumivý vliv na funkci gonád, a tak hlavním projevem jeho nadbytku u žen je porucha menstruačního cyklu a sterilita, u mužů snížená tvorba testosteronu se ztrátou libida, potence a poruchami spermatogeneze. Dlouhodobým důsledkem hypoestrinismu u žen a snížené sekrece testosteronu u mužů je pak rozvoj osteoporózy. Tvorba mléka (galaktorea) není ani u žen pravidlem a projeví se často jen jako stopa mléka po zatlačení na prs.
Laboratorní diagnostika prolaktinomů je zdánlivě jednoduchá: určení prolaktinu v séru radioimunologickými metodami. Hlavním problémem je, že prolaktin je zvýšen i v řadě situací, kde není důsledkem zvýšené tvorby v prolaktinomu. Prolaktin je především stresovým hormonem, který se může zvýšit u labilních jedinců i za takových situací, jako je odběr krve na jeho stanovení. Zvyšuje se také při námaze, hladovění, přehřátí organismu, konstantní je zvýšení za spánku, které se jen pozvolna (během hodiny) normalizuje po probuzení. Samozřejmě je vysoký za gravidity, a to již v iniciálních fázích, a při kojení. Výrazně se zvyšuje při užívání některých léků jako četných psychofarmak, estrogenů, prokinetik a jiných. Zvyšuje se při četných onemocněních jako hypotyreóze, syndromu polycystických ovarií, při renální insuficienci, jaterní cirhóze a některých dalších. Záměnu často působí zvýšení prolaktinu u nádorů hypofýzy, které svým růstem blokují cestu dopaminu z hypotalamu do hypofýzy. Nedostatek dopaminu vede k odbrzdění sekrece prolaktinu v buňkách hypofýzy a dochází k fenoménu tzv. pseudoprolak-tinomu.
Rozlišení prolaktinomu a pseudoprolaktinomu má rozhodující význam. Prolaktinomy jsou totiž adenomy, kde léčbou prvé volby je medikamentózní léčba - léčba dopaminergními agonisty. Ta totiž dovede v 90 % nejen znormalizovat hladiny prolaktinu, ale i zmenšit prolaktinom. Ten někdy může pod vlivem léčby zcela vymizet. U pseudoprolaktinomů dojde sice k normalizaci prolaktinemie, ale nádor může dále růst. Poněkud nám pomůže hladina prolaktinu. Z empirie víme, že pokud je hladina prolaktinu vyšší než 250 (g/l (8000 mIU/l), je diagnóza prolaktinomu jistá, je-li nad 150 (g/l (5000 mIU/l), je pravděpodobná. Čím jsou hodnoty prolaktinu nižší a zjištěný nádor v oblasti prolaktinu větší, tím je větší pravděpodobnost, že se jedná o pseudoprolaktinom. V tzv. šedé zóně výsledků prolaktinu se musíme spolehnout na tzv. léčebný pokus.
Je třeba mít na paměti i existenci tzv. makroprolaktinu. To jsou molekuly prolaktinu navázané na imunoglobuliny třídy IgG lidského séra, které zde fungují jako autoprotilátky. Tvoří se velké molekuly - 150 až 170 kilodaltonů. Ty se nedostanou přes stěnu cév, a proto nepůsobí žádnou klinickou symptomatologii, ale v některých laboratorních esejích se objeví jako vysoké hodnoty prolaktinu.
Prolaktinomy léčíme skupinou léků, které stimulují dopaminergní D2 receptor ve stěně laktotropních buněk hypofýzy stejně jako dopamin - dopaminergními agonisty. Neurochirurgickou léčbu a léčbu zářením (Leksellův gama nůž - obr. 1) rezervujeme povětšině jen na prolaktinomy rezistentní nebo na situace, kdy nemocní léky nesnášejí, vzácně při větším krvácení do nádoru. V léčbě používáme jednak dopaminergní agonisty I. generace (tergurid a bromokriptin), jednak II. generace (kabergolin a quinagolid). Nejúčinnějším lékem je bezesporu kabergolin, výhodné je i jeho dávkování: pouze 1 - 2x týdně. Je však finančně nákladný, a proto jej používáme jen tam, kde s léčbou terguridem (molekula syntetizovaná v Česku) či bromokriptinem nevystačíme. Léčba dopaminergními agonisty je vždy dlouhodobá, několikaletá, u makroprolaktinomů často celoživotní. Zejména u mikroprolaktinomů však v mnoha případech lze léčbou dosáhnout trvalého vyléčení nemocného. Navíc není třeba léčit asymptomatické nemocné, i když zvýšené hladiny prolaktinu přetrvávají. Tak např. neléčíme nemocné s mikroprolaktinomy v menopauze.
Druhou nejčastější chorobou, kterou působí hormonální hypersekrece z hypofyzárních adenomů, je akromegalie. Nadbytek růstového hormonu může způsobit také vzácný gigantismus - u dětí a dospívajících, kde ještě nejsou uzavřeny růstové štěrbiny, resp. gigantoakromegalie, kdy nadbytečná sekrece růstového hormonu začala před pubertou a pokračuje po ní. Akromegalie se vyskytuje u 50-60 lidí na 1 mil. obyvatel s ročním příbytkem 3 nových nemocných na 1 mil. Zdaleka ne všichni nemocní jsou diagnostikováni. Vedoucím diagnostickým rysem jsou dysmorfické změny v obličeji, na rukou (obr. 2) a na nohou, makroglosie, rozestup dentice, soudkovitý hrudník a tuhá kůže s chybějícím podkožím. Ty se však vyvíjejí tak pozvolna a nenápadně, že dlouho unikají pozornosti. Nemocní se přitom mnoho let cítí ve velmi dobrém stavu - vždyť růstový hormon je anabolickým hormonem zneužívaným sportovci k dopingu. Teprve po mnoha letech průběhu akromegalie dochází ke komplikacím: urychleným artrotickým změnám na kloubech a páteři, objevuje se akromegalická myopatie a neuropatie, poruchy spánku (syndrom spánkové apnoe), u třetiny nemocných se manifestuje diabetes mellitus a u třetiny hypertenze. Hlavní komplikací je však poškození srdečního svalu a nemocní s akromegalií předčasně umírají (o 10 let dříve než průměr obyvatelstva) na srdeční selhání nebo na poruchy srdečního rytmu.
Laboratorní diagnostika aktivní akromegalie také nemusí být zcela jednoduchá. Vysoké hodnoty růstového hormonu v séru jsou samozřejmě diagnostické. Ale nemocní s akromegalií mohou mít zachycené hodnoty růstového hormonu ve stejném rozmezí jako zdraví. Rozdíl je v tom, že u nemocných s akromegalií tyto hodnoty nikdy neklesají na tzv. bazální hodnoty sekrece růstového hormonu, které jsou pod 0,2 (g/l (0,4 mIU/l) - přesně zjistitelné pouze supersenzitivní metodou stanovení růstového hormonu. Pomáháme si dvěma způsoby: stanovením hladin inzulinu podobného růstového faktoru I (IGF I) a supresí růstového hormonu při testu s glukózou. IGF I se tvoří v tkáních pod vlivem růstového hormonu, v krvi koluje především ten, který je vyroben v játrech. Jeho hladina je velmi závislá na věku a na stavu nutrice - oba faktory se musí vzít v potaz při jeho hodnocení. Zatímco u zdravých se podáním glukózy suprimují hodnoty růstového hormonu pod 0,4 mIU/l, u akromegalií k tak výrazné supresi nedochází a někdy se dokonce pozoruje tzv. paradoxní vzestup růstového hormonu.
Léčba akromegalie: Některá světová centra, především v USA, prosazují i u akromegalie medikamentózní léčbu jako léčbu první volby. Na rozdíl od prolaktinomů je však medikamentózní léčba akromegalie velmi nákladná, většinou injekční, a nevede prakticky nikdy k trvalému vyléčení. Sami dáváme přednost léčbě neurochirurgické, kterou podle potřeby doplňujeme léčbou radiační a medikamentózní. S výjimkou zvláště rozlehlých tumorů se operace provádí bez otevírání lebky - přístupem přes nosní dutinu a sinus sphenoidalis kosti klínové (transsfenoidální přístup). Protože se u nás akromegalie diagnostikuje stále pozdě, až ve stadiu makroadenomů, odstraní se při operaci pouze větší část nádoru s ponecháním zbytků ve špatně dostupných místech. Dáváme však přednost nekompletnímu odstranění nádoru operací, která zachová zdravou hypofýzu (selektivní adenomektomie), před kompletním odstraněním nádoru operací, která poruší hypofýzu. Zbytek adenomu lze ozářit Leksellovým gama nožem s dobrou perspektivou na kompletní vyléčení, i když až po několikaletém intervalu. Podmínkou ozáření gama nožem je ovšem lokalizace - nesmí nasedat na zrakovou dráhu - a velikost - nesmí být větší než 25 mm  v průměru. V mezidobí mezi ozářením a jeho efektem léčíme medikamentózně. Někteří nemocní reagují normalizací růstového hormonu na dopaminergní agonisty - především kabergolin. U těch, kde tato léčba nestačí, používáme injekční depotní superaktivní analoga přirozeného, růstový hormon inhibujícího hormonu somatostatinu: depotní oktreotid nebo lanreotid - aplikují se jedenkrát za 4 týdny. Tam, kde účinek nepřinese ani tato léčba, je u nás možnost použít blokátoru receptoru pro růstový hormon pegvisomantu. Ten se musí aplikovat podkožně trvale denně, je velmi nákladný, ale zabrání účinkům nadbytku růstového hormonu u 95 % nemocných. Náklady na léčbu lze poněkud snížit jeho kombinací se somatostatinovými analogy.
Vzácnější jsou adenomy s tvorbou adrenokortikotropního hormonu - ACTH, působící hyperkortizolismus - Cushingovu chorobu. Jejich záchyt se vzhledem k nápadné klinické symptomatologii obvykle podaří ve stadiu mikroadenomu (dokonce někdy v době, kdy MR ještě adenom nezobrazí a neurochirurg tak operuje „naslepo“), a tak také procento kompletně vyléčených neurochirurgicky je vyšší než u akromegalií. Stejně jako u akromegalií ozařujeme případná rezidua po operaci Leksellovým gama nožem, a to také s lepšími výsledky a za kratší dobu (obvykle za 1 - 2 roky) než u akromegalie. Do úzdravy ozářením léčíme blokátory nadledvinové steroidogenezy ketokonazolem a metyraponem. Hlavním problémem u Cushingovy choroby je její spolehlivé odlišení ještě v počátečních fázích od jiných forem hyperkortizolismu, především od nádorové (tzv. ektopické) sekrece ACTH u karcinoidů.
Ještě vzácnější jsou adenomy se sekrecí tyrotropního hormonu (TSH), které působí centrální hypertyreózu. Jsou často velké a agresivně rostoucí a léčba je tak obvykle kombinovaná: operace, ozáření a léčba somatostatinovými analogy, na které jsou tyto adenomy ještě citlivější než akromegalie.
Adenomy se sekrecí gonadotropinů - LH a FSH - jsou adenomy především šestého decenia (typicky u žen po menopauze). Velmi často se v nich netvoří celé hormony, ale pouze jejich nefunkční řetězce. Na rozdíl od ostatních adenomů, tvořících hormony, jsou sekreční buňky obvykle v adenomu jen chudě ostrůvkovitě zastoupeny a zbytek tvoří buňky bez jakékoliv sekrece. Léčba je chirurgická a radiační.
Asi v 10 % všech adenomů se vyskytují adenomy s kombinovanou sekrecí - nejčastější je společná sekrece růstového hormonu a prolaktinu. Část těchto adenomů vzniká ze „zapomenutého“ prekurzoru somatotropů a laktotropů - somatomammotropní buňky. Tyto adenomy jsou pak velmi agresivní a infiltrativně rostoucí mimo oblast tureckého sedla.
Asi 1/4 adenomů je bez jakékoliv sekrece, říkáme jim afunkční. Jejich léčba je rovněž neurochirurgická a radiační. Jen některé z nich reagují také na medikamentózní léčbu: nejspíše na kombinaci somatostatinových analog a dopaminergních agonistů.
Nezmínili jsme se o ostatních onemocněních hypofýzy. Ta jsou sice četná, ale relativně vzácná. Alespoň je vyjmenujeme. Vrozené jsou výpady jedné, více nebo všech hormonálních sekrecí hypofýzy na podkladě defektů transkripčních faktorů řídících jednak morfogenezi, jednak diferenciaci hypofýzy, a dále pak genové poruchy v hypofyzárních receptorech či postrecepčních mechanismech buněk vyrábějících jednotlivé hormony. Mezi získaná onemocnění patří jiné nádory než adenomy, vycházející buď z hypofýzy, nebo jejího okolí, metastázy ze vzdálených malignit, cysty, zánětlivá postižení hypofýzy, z nichž nejčastější je autoimunitní lymfocytární hypofyzitida, granulomatózní procesy, krvácení do hypofýzy, poporodní vaskulární nekróza hypofýzy (Sheehanův syndrom), infiltrativní onemocnění jako např. hemochromatóza, primární a sekundární syndrom prázdné sely, traumatická a radiační poškození hypofýzy a stavy po operacích. Zvláštní skupinu pak tvoří hypopituitarismy, které jsou důsledkem postižení hypotalamu. Mezi příčinami opět najdeme nádory, cévní léze, mozková traumata, granulomatózní procesy, stavy po ozáření a operacích, ale také psychogenní a nutriční faktory (např. mentální anorexie) a hypopituitarismus při chronické fázi těžkého neuroendokrinního stresu (hypopituitarismus při kritických stavech u nemocných na jednotkách intenzivní péče).

III. interní klinika
1. LF UK a VFN, Praha