Úvod
Jedním z největších problémů moderní doby jsou metabolická onemocnění - obezita, cukrovka 2. typu a tzv. metabolický syndrom. Pro tyto nemoci je typická kumulace tuku. V roce 2005 další nově navržená definice metabolického syndromu považuje větší obvod pasu za základní podmínku v definici syndromu. Počet obézních i diabetiků v celém světě i u nás enormně narůstá. Velká část našich lékařů pamatuje doby, kdy výskyt diabetu byl 2%, dnes je to 7 % a celosvětově se předpokládá, že mezi roky 2000 a 2025 se počet diabetiků ve světě zdvojnásobí. Na tomto enormně narůstajícím počtu diabetiků se podílí v podstatě zejména diabetes 2. typu. I počet obézních u nás i ve světě enormně stoupá a blíží se k 30 % dospělé populace.
Je nepochybné, že nárůst diabetu je dán především celosvětovými změnami životního stylu. Na druhé straně je však zřejmé, že bez genetické predispozice nemůže diabetes a v podstatě ani obezita vzniknout. S nadějí na zásadní objevy jsou studováni např. američtí Pima indiáni s extrémním výskytem diabetu 2. typu. Je zajímavé, že tato populace byla před 100 lety, kdy je zkoumal antropolog českého původu Aleš Hrdlička, bez cukrovky. Dnes se u nich výskyt cukrovky a obezity blíží 100 %. Stejně jako my, i oni změnili životní styl. Žijí v toxickém prostředí, nepohybují se, jedí nevhodnou stravu - a jsou obézní. Je tuková tkáň skutečně klíčem k většině patologií moderní doby?

Proč má člověk tukovou tkáň?
V starších učebnicích fyziologie bývají uváděny 3 funkce tukové tkáně - ochrana mechanická, ochrana tepelná a energetická zásoba organismu. Tuková tkáň chrání kosti i vnitřní orgány před mechanickými vlivy, celé tělo pak zejména před chladem. Kdyby nebylo tukové tkáně, nebylo by dnes na Zemi života. Obratlovci museli stejně jako lidé běžně překonávat nedostatek potravy např. za období sucha, v historické době pak za válek a při hladomorech. Zásoba tuku umožňovala období nedostatku přežít.
Tak vznikla i teorie tzv. šetrných genů (thrifty gene podle Neela). Je vykládána takto: Předpokládá se, že současné doby se dožily zejména ty populace, resp. ti jedinci, kteří se uměli z genetických předpokladů vyrovnávat s hladomory a nedostatkem živin. Savčí organismus má řadu mechanismů, jak se vyrovnávat s nedostatkem, například tzv. syndrom nízkého T3 či aktivaci tzv. uncoupling proteinů rozpřahující fosforylaci a oxidaci. Organismy však mají omezené možnosti zbavovat se přijaté energie. Proto se tato genetická výbava stala ve 20. století nevýhodnou. Potomci těch, kteří přežili nedostatek, se neumějí vyrovnat s fenomény 20. a 21. století - přejídáním a absencí pohybu. Roste výskyt obezity, diabetu a metabolického syndromu. Inzulinorezistence podle Neela dovoluje jedinci šetřit a zachovávat zejména svalový protein. Předpokládaný mechanismus je jednoduchý: sval rezistentní k účinkům inzulinu bude mít nižší inzulinem zprostředkovanou utilizaci glukózy, která se tak „šetří“ pro CNS, současně však kompenzatorní hyperinzulinemie zachovává ostatní účinky inzulinu - zvýšené vychytávání aminokyselin, zvýšení proteosyntézy a snížení proteolýzy. I když žádný konkrétní šetrný gen nebyl dosud nalezen, je určitý úsporný typ metabolismu charakteristický právě pro osoby s metabolickým syndromem a ještě více s diabetem 2. typu. Diabetici hubnou při omezení příjmu energie daleko méně než nediabetici.
Tuková tkáň má však i další funkce. Čtvrtou funkcí tukové tkáně je produkce hormonů a dalších látek, které mohou být ochranné i patogenní. Poslední, tedy pátou úlohou tukové tkáně je schopnost vychytávat tuk a chránit důležité orgány před steatózou.

Tuková tkáň jako sekreční orgán
Tuková tkáň je velmi aktivní sekreční orgán. Sekretuje řadu látek, které mají k metabolickému syndromu a diabetu přímý vztah. Tyto jevy vysvětlují, proč platí např. vazba obvodu pasu na metabolický syndrom. Může jít o pouhou nepřímou korelaci, ale pravděpodobněji jde o příčinné vztahy, jak ukazují fyziologické poznatky o produktech tukové tkáně.
Patogeneze klasických endokrinopatií je dána nadměrnou či nedostatečnou produkcí konkrétního hormonu produkovaného obvykle malou endokrinní žlázou o hmotnosti maximálně desítek gramů. Onemocnění hromadného výskytu, jakými jsou složky metabolického syndromu, např. diabetes 2. typu či hypertenze, mají do značné míry rovněž hormonální patogenezi. Patogeneticky se mohou podílet netypické, ale zato mnohem větší „endokrinní“ orgány. Takovými orgány jsou tuková tkáň a endotel. První z nich o hmotnosti řádově desítek kilogramů a druhý pravděpodobně o hmotnosti kilogramů. Oba tyto orgány se mohou podílet jak na vazbě a společné patogenezi složek matabolického syndromu, tak na rozvoji jeho komplikací. Obecně však platí, že pro vysvětlení vztahů mezi jednotlivými složkami Reavenova metabolického syndromu obvykle existuje mnoho teorií, a žádná není dnes uznávána jako jediná platná. Jednou z otázek je i ta, zda je možné považovat diabetes 2. typu či esenciální hypertenzi za endokrinopatii tukové tkáně. Kvantitativně epidemiologické vztahy složek metabolického syndromu naznačují možnost společné patogeneze, kde právě multiorgánové postižení ukazuje na možnost hormonálního původu, resp. hormonální patogeneze onemocnění.
Tuková tkáň je nepochybně největší endokrinně aktivní orgán těla. Je to aktivní sekreční orgán produkující řadu látek. Část těchto látek se podílí na vzniku diabetu, hypertenze i tzv. metabolického syndromu. Základní patogenetický jev metabolického syndromu - inzulinorezistence - je vyjádřen v celém těle (zejména ve svalu, játrech, tukové tkáni, mozku, cévách, destičkách, betabuňkách). Inzulinorezistentní tkáň pak může měnit metabolismus i spektrum hormonálních produktů vlastní i jiné tkáně. V případě tukové tkáně je inzulinorezistentní myš FIRKO (fat insulin receptor knockout mice) chráněna před rozvojem diabetu a obezity a naopak geneticky připravená tzv. tukuprostá myš dostane brzy diabetes 2. typu.
Je pravděpodobné, že tuková tkáň u obézních i viscerální tuk u nemocných s nadváhou a normální hmotností se podílí na patogenezi metabolického syndromu a jejích komplikací.
Zejména po objevu rezistinu bylo předpokládáno, že byl objeven hlavní spojovací článek mezi tukovou tkání a inzulinorezistencí, resp. vznikem cukrovky. Tento jeho vliv byl však u člověka přeceněn.
Z celkem asi 20 popsaných produktů tukové tkáně jich asi třetina inzulinovou citlivost zhoršuje, třetina zlepšuje a u dalších není k inzulinorezistenci žádný vztah. Produkty tukové tkáně mají zcela nepochybně větší vztah k diabetu než hypertenzi. Nejznámějším hormonem tukové tkáně je leptin. Ten je mimo jiné symoatikotonní látkou a podílí se na esenciální hypertenzi.
Tuková tkáň tak může vysvětlit vazbu obezity na inzulinorezistenci a snad i na diabetes 2. typu. Podobně je tomu ve vztahu tukové tkáně k esenciální hypertenzi. Také působení receptorů PPAR-gama přítomných např. v tukové tkáni (tzv. inzulinovými senzitizéry) rovněž ovlivňuje i krevní tlak, zejména v experimentu. Koagulační poruchy vázané na metabolický syndrom souvisí zejména s produkcí inhibitoru aktivace plazminogenu (PAI-1) v tukové tkáni. Modelově lze zkoumat vztah tukové tkáně a hypertenze například při podávání orlistatu - inhibitoru střevní lipázy. Tato látka se nevstřebává, a přesto ve 4leté studii Xendos vedla k významnému poklesu krevního tlaku po roce i po 4 letech.
Podobně centrálně působící antiobezitikum sibutramin krevní tlak u většiny pacientů spíše snižuje, přestože jde o látku sympatikotonní. Je to dáno právě poklesem kvanta tukové tkáně a jejím novým naladěním při poklesu hmotnosti. U hypertoniků se tedy tento lék může chovat i jako antihypertenzivum.
Kromě hormonů a cytokininů jsou patogenním produktem tukové tkáně i další látky. Mastné kyseliny uvolňované tukovou tkání mají pravděpodobně významnou úlohu při rozvoji diabetu 2. typu (lipotoxické působení na betabuňku), inzulinorezistence a aterogeneze.
Již od 70. let minulého století bylo předpokládáno, že platí lipostatická teorie regulace příjmu potravy. Parabiotické experimenty propojení krevních oběhů zvířat prokázaly, že tzv. ob/ob myš má deficit faktoru pocházejícího z tukových buněk a db/db myš je na tento faktor rezistentní. Až v 90. letech molekulárně biologické metody prokázaly, že je to hormon nazvaný leptin. Lidský leptin je produktem ob genu na 7. chromozomu. Hlavním místem produkce je bílá tuková tkáň, dále placenta a žaludek. Leptin je všeobecně nejznámějším hormonem tukové tkáně. Je to proteohormon o 167 aminokyselinách, velmi podobný tzv. cytokininům. Haynes již v roce 1997 prokázal po injekci leptinu zvýšení sympatické aktivity. Jde o anorekticky působící hormon, který působí centrálně. V léčbě obezity se však leptin významně neuplatnil.
Ve vztahu k esenciální hypertenzi je nejvíce prozkoumaným efektem leptinu jeho působení na zvýšení tonu sympatiku. Patogeneticky je to snad významné pro postprandiální výdej energie. Vzácné mutace leptinového genu mají snížený tonus sympatiku. Dalšími metabolickými jevy při mutaci genu pro leptin jsou u lidí hypogonadimus a obezita, u zvířat hypotermie, hyperkortikolismus a hyperglykemie.
Vztah leptinu (i obezity) k hypertenzi lze prokázat spíše u mladších osob. Poměrně velká čínská studie však potvrdila, že leptin koreluje s krevním tlakem i po adjustaci na BMI, věk a inzulinovou senzitivitu vyjádřenou HOMA indexem. Leptin je také signifikantně vyšší u obézních hypertoniků než u obézních bez hypertenze.
K hypertenzi může mít vztah i působení leptinu na cévní stěnu. Vztah inzulinu a leptinu v účinku na cévní stěnu může být velmi komplexní. Oba hormony zde působí společně. Leptin indukuje fosforylaci endoteliální NO syntézy a je v tom potencován inzulinem. Oba hormony tak způsobují větší sekreci kysličníku dusnatého a společně tak modulují tonus cévní stěny.
Lidská obezita je typická změnami v řízení krevního oběhu sympatikem. Původně v ontogenezi člověka pravděpodobně mělo zvýšení leptinu a sympatické aktivity za cíl zvýšení výdeje energie zejména svaly. Současně však tato aktivace sympatiku působí vazokonstrikci, tachykardii a tím i hypertenzi. Tento efekt u obézních převažuje.
Leptin přímo v ledvině působí natriureticky. I v ledvině jsou leptinové receptory, které mohou být relativně leptinorezistentní.
Adiponektin je protein, který je v plazmě přítomen v relativně abundantních vysokých hladinách. Negativně koreluje s inzulinovou rezistencí a aterosklerózou. Je tedy pokládán za významný protektivní faktor v patogenezi metabolického syndromu, obezity a jejích komplikací. Podání adiponektinu redukuje jaterní produkci glukózy a snižuje endoteliální dysfunkci, zvyšuje utilizaci mastných kyselin a u zvířat snižuje hladinu triglyceridů a mastných kyselin a nepochybně snižuje i jaterní a svalovou steatózu. Adiponektin sekretuje zdravá tuková tkáň štíhlého jedince, u obézních je produkován méně. Je pokládán za významný protektivní produkt tukové tkáně, a je proto intenzivně hledán lék, který by zvyšoval adiponektin.
Krátkodobý trénink zvyšuje adiponektin a inzulinovou senzitivitu. Mechanismus, jakým adiponektin působí zlepšení citlivosti na inzulin, není zcela jasný. Malé dávky alkoholu zvyšují hladinu adiponektinu a tento efekt je nezávislý na zvýšení HDL - cholesterolu. Význam adiponektinu podle posledních studií stále stoupá. Je zajímavé, že u mladých dospělých vysvětluje hladina adiponektinu 73% variace inzulinové senzitivity nezávisle na BMI.
Angiotezinogen je produkován zejména v játrech, ale jeho produkce v tukové tkáni je rovněž vysoká. Tento hormon je ve vztahu obezita - hypertenze zmiňován nejčastěji.
Plazmatický angiotenzinogen je součástí alfa-2 globulinové frakce, má 453 aminokyselin. Jeho produkce v játrech je stimulována například estrogeny. Proto je hladina vyšší v graviditě. Angiotenzinogen není pro život nezbytný, jak ukázaly myši s knockoutovaným genem pro angiotenzinogen. Vztah k hypertenzi je prokazatelný podáním hormonu i podáním protilátek, kdy stoupá, respektive klesá krevní tlak. Angiotenzinogen je přítomen v řadě orgánů a tento tkáňový angiotenzinogen neovlivňuje plazmatický pool. Tukové buňky mají pravděpodobně vztah k lokální i systémové produkci angiotenzinogenu.
Podle přehledu v Součkově monografii kandidátní geny pro angiontenzinogen ukázaly ve studiích relativně nejvyšší vztahy k hypertenzi ze všech sledovaných hormonů.
Ve studii DASH s podáním ovoce a zeleniny v léčbě hypertenze nesouvisela léčebná odpověď s genovými polymorfismy ACE. Vztah k polymorfismům genu angiontenzinogenu byl však evidentní. Genotyp AA, který je spojen s rizikem hypertenze, také nejlépe reaguje na dietní léčbu. Genotyp GG má odpověď na dietu výrazně menší.
Prozánětlivý cytokinin tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa) je produkován také adipocyty. Jeho hladina je vyšší u obézních a klesá po poklesu hmotnosti. Je dále významně produkován i monocyty a játry. U myší je gen pro TNF alfa nezbytný pro dietou indukovanou obezitu a hypertenzi.
TNF alfa je multifunkční cytokinin, má katabolické efekty, suprimuje přenašeče glukózy, zvyšuje inzulinorezistenci, zvyšuje lipolýzu. Většina efektů je prokazatelná spíše v tkáňové kultuře než v organismu. Hypertonici s mírnou hypertenzí mají poruchu fibrinolýzy a koagulace, ta má vztah k TNF alfa, interleukinu-6, nižší hladině adiponektinu a leptinu.
Tzv. acylaci stimulující protein (ASP), který je produkován v tukové tkáni, má vztah k inzulinorezistenci a diabetu 2. typu větší než k hypertenzi. ASP má zcela jistě vztah k endoteliální dysfunkci a k inzulinové rezistenci, a to již velmi časně. Ovlivňuje zejména metabolismus mastných kyselin a jejich ukládání. Porucha této cesty vede k neschopnosti ukládat mastné kyseliny do tukové tkáně a k inzulinorezistenci.
Dalším významným produktem tukové tkáně měl být rezistin. Jeho větší význam v patogenezi diabetu a inzulinorezistence je dnes již prakticky vyloučen. Vyšší hladiny rezistinu nebyly prokázány ani u hypertoniků.

Dalším produktem tukové tkáně je tzv. PAI-1 inhibitor. Jeho hladina je do značné míry regulována dalšími systémy, a to jak zánětlivými mediátory, tak systémem renin-aldosteron. Restrikce soli zvýší PAI-1 u hypertoniků a v regresní analýze se zdá, že aktivity systému reninaldosteron souvisí s hladinou PAI-1.
Produkce PAI-1 může být stimulována zánětem, kdy se podílí jak interleukin 1, tak 6. Tyto efekty mohou stimulovat produkci jak v játrech systémově, tak lokálně v tukové tkáni. Tuto produkci in vitro mohou snižovat statiny. Produkce PAI-1 může být vyšší u kuřáků.
Dnes je do značné míry sporné, jaká část produktů tukové tkáně vzniká v tukové buňce a jaká část je produktem buněk krevního původu sídlících v tukové tkáni.

Ochrana před steatózou orgánů
Kromě zmíněné produkce hormonů je pátou významnou funkcí tukové tkáně i schopnost postprandiálně adsorbovat přijatý tuk a chránit tak další tkáně a orgány před ektopickým ukládáním tuku. Takto postižené orgány, zejména játra, sval a ostrůvky pankreatu, pak mohou vykazovat poruchy funkce. Postižena je i cévní stěna. Je zajímavé, že leptin se v experimentu podílí na odstranění tukové infitrace jater. Ovlivňuje klíčový enzym tvorby mononenasycených mastných kyselin, tzv. stearoyl-CoA desaturáza-1, jejíž aktivita typicky souvisí s metabolickým syndromem. Jaterní steatóze brání jiným mechanismem i adiponektin.
Redukci jaterní steatózy lze prokázat u zvířat i experimentálním podáním adiponektinu, který také významně omezuje produkci TNF alfa.
Steatóza pankreatu se může podílet na zhoršené sekreci inzulinu z betabuněk, i když jistě není faktorem hlavním. Steatóza nepohybujících se příčně pruhovaných svalů je hlavním faktorem, který ovlivňuje celotělově změřenou citlivost na inzulin. Pravděpodobně proto platí, že je lépe být fit-fat než unit-unfat. Pravidelně sportující obézní mají lepší životní prognózu než štíhlé osoby bez pohybu. Právě fyzická aktivita zbavuje svaly tuku a vytváří tak prostor pro utilizaci a ukládání tuku ve svalu i u obézních s pravidelným pohybem.
Nejvíce je v poslední době zkoumána jaterní steatóza, která bývala pokládána za relativně benigní onemocnění. Dnes je znám přechod do fibrózy i cirhózy zejména u diabetiků a inzulinorezistentních osob. Podílejí se na něm 3 faktory - neschopnost tukové tkáně adsorbovat tuk místo jater, jaterní inzulinorezistence, oxidační stres a produkty střevní bakteriální flóry.

Endoteliální dysfunkce
a tuková tkáň
Porucha funkce endotelu, zvaná endoteliální dysfunkce, provází metabolický syndrom, a tedy i jeho významné složky, jakými jsou obezita a hypertenze. Endoteliální dysfunkce je vyvolávána řadou mechanismů, mezi kterými hormony tukové tkáně včetně těch výše uvedených určitou úlohu hrají.
Tzv. adipokinininy - interleukiny tukové tkáně, C- reaktivní protein, TNF alfa a další přispívají k systémovému zánětu a vzniku inzulinorezistence. Klinicky použitelným indikátorem endoteliální dysfunkce je například mikrolabuminúrie. Podobně jako u metabolického syndromu je u endoteliální dysfunkce sporný pojem příčina a následek a celá řada jevů se vyvíjí paralelně.
Faktory, které se podílejí na endoteliální dysfunkci, jsou například obezita, diabetes, hypertenze, metabolický syndrom a jeho složky, migrace monocytů, poruchy funkce hladké svaloviny, porušená architektura cévní, časné vlivy na geny (fetální malnutrice) a vlivy prostředí (stres, absence pohybu, přejídání). Významná je disociace efektů inzulinu na cestách vedoucích k utilizaci glukózy a k MAP kináze. Inzulin je pak růstovým faktorem pro růst buněk cévní svaloviny a cévní matrix. Zde působí i angiotenzinogen.
Pokles hmotnosti snižuje nejen krevní tlak, ale přes pokles aktivity sympatiku upravuje reaktivitu cévní.
Je však významné, že kromě celé řady výše uvedených přímých vlivů na endotel významně působí i faktory nepřímé, např. vliv tukové tkáně na endoteliální dysfunkci.
Produkty tukové tkáně vyvolávající systémový zánět, inzulinorezistenci či hyperglykemii tak mohou působit i tím, že ovlivňují další velký disperzně rozmístěný endokrinní orgán, a tím je masa endoteliálních buněk.

Závěr: škodí, či pomáhá
tuková tkáň?
Tuková tkáň nepochybně vznikla jako významný pomocník a má řadu významných fyziologických funkcí. Genetickými technologiemi připravené tzv. tukuprosté myši dostávají brzy cukrovku, aterosklerózu a hynou. To ukazuje, že bez tuku se zdravě žít nedá. Ve svém vývoji se tuková tkáň obratlovců i člověka ukázala být významným pomocníkem. Nikdy se však nesetkala s tak toxickým prostředím plným nezdravých potravin a omezujícím fyzickou aktivitu.
Zdravý muž a žena mají obsah tuku v těle do 20, resp. 30 % hmotnosti organismu. Měřením impedance zjišťujeme u diabetiků 2. typu běžně hodnoty nad 40 i 50 %, i hypertonici mívají obvykle vyšší hodnoty, než je norma.
Obezita je onemocnění definované kvantitativně. Ne každý obézní pacient má hypertenzi, ne každý obézní pacient dostane diabetes, skoro každý obézní pacient má endoteliální dysfunkcí a inzulinorezistenci. Jak bylo výše uvedeno, klasické složky metabolického syndromu mají určitou vazbu na obezitu. Metabolický syndrom je tak do značné míry endokrinopatií tukové tkáně. Metabolický syndrom je pravděpodobně také endokrinopatií endotelu, a to jak endokrinopatií sekundární (vyvolanou mimo jiné působením hormonů tukové tkáně a dalších orgánů i jiných faktorů, například dietních), tak endokrinopatií primární.
Tuková tkáň napěchovaná tukem, jak vidíme u typického pacienta s obezitou, člověku škodí. Tento stav znemožňuje uplatnění jejích fyziologických rolí a tukové buňky: 1. vytvářejí nevhodné spektrum hormonů, 2. nejsou schopny další tuk absorbovat.
Předmětem výzkumu léčby obezity je apoptóza takovýchto buněk. Angiostatické faktory (peptidy) vazbou na tzv. prohibitin zastaví růst cév tukové tkáně. Tukové buňky se oddělí od oběhu a částečně odumřou a snad vzniknou nové zdravé. I takových možností se možná dočkáme v léčbě obezity.
I dnes je však obezita choroba léčitelná. Nové naladění tukových buněk tzv. mírným váhovým úbytkem o 5-10 % (reálným pro každého pacienta) má obrovské efekty, například snižuje výskyt cukrovky a některých nádorů vázaných na obezitu až o 50 %. Tukové buňky lze tak z role škůdce přeladit do role ochránce i nevelkými dietními a režimovými opatřeními a relativně mírným hmotnostním poklesem.

III. interní klinika 1. LF UK, Praha

Některá literatura:
1. Adamczak M et al.: Decreased plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension. Am J Hypertens, 16, 2003, 72-5.
2. Bullo M et al.: Systemic inflammation, adipose tissue tumor necrosis factor, and leptin expression. Obes Res.11, 2003, 525-31.
3. Eikelis N et al.: Interactions between leptin and the human sympathetic nervous system.
Hypertension. 41, 2003, 1072-9.
4. Fernandes-Real JM. et al.: Adiponectin is associated with vascular function independent of insulin sensitivity. Diabetes Care 27, 2004, 739-745.
5. Goldstein BJ, Muller-Wieland D.: Textbook of type 2 diabetes. Martin Dunitz, London, 2003.
6. Haluzík, M Poruchy výživy a leptin. Grada, 2002, Praha
7. Haluzík M.: Tuková tkáň jako endokrinní orgán: její význam při vzniku a rozvoji inzulinové rezistence, diabetu 2. Typu a přidružených komplikací. In Perušičová j. (ed.) Trendy v diabetologii svazek 8, s.107-136. Galén 2003.
8. Kim JK et al.: Mechanism of insulin resistance in A ZIP fatless mice Biol Chem 276, 2000, 8456-60.
9. Skurk T et al.: Relationship between IL-6, leptin and adiponectin and variables of fibrinolysis in overweight and obese hypertensive patients. Horm Metab Res.34, 2002, 659-63.
10. Sierksma A. et al.: Effect of moderate Alcohol Consumption on adiponectin alcohol consumption on adiponectin. Diabetes Care 27, 2004, 184-189.
11. Svačina Š.: Hormony tukové tkáně a hypertenze. In Marek J. (ed.) Trendy v endokrinologii sv.1,Galén 2004.
12. Svačina, Š., Owen, K.: Syndrom inzulinové rezistence. Triton. Praha 2003.
13. Svačina Š. Prevence diabetu. Galén, Praha, 2003.
14. Vecchione C et al.: Cooperation between insulin and leptin in the modulation of vascular tone. Hypertension. 42, 2003, 166-70.