Úvod
Nesteroidní antiflogistika (NSAID) jsou hojně využívána k léčbě akutních bolestí, zánětlivých stavů, horečky, osteoartrózy nebo revmatoidní artritidy. Nejenom dlouhodobá, ale i krátkodobá léčba pomocí nesteroidních antiflogistik může být spojena s výskytem nežádoucích účinků, které mohou být různě závažné. Jedná se především o gastrointestinální ulcerace a jejich možné komplikace (krvácení z horní části gastrointestinálního traktu, obstrukce, perforace).
NSAID gastropatie patří k epidemiologicky nejzávažnějším a zároveň i nejčastějším nežádoucím účinkům NSAID. Mezi další možné nežádoucí účinky při podávání nesteroidních antiflogistik patří poruchy renálních funkcí, možné ovlivnění krevního tlaku, ovlivnění jaterních funkcí nebo vliv na trombogenitu.
Riziko závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků výrazně snižují preferenční inhibitory cyklooxygenázy-2.

Mechanismus účinku NSAID
Dnes již klasická práce sira J. Vanea ukázala, že společným mechanismem účinku NSAID je inhibice enzymu cyklooxygenázy, který je klíčovým enzymem syntézy prostaglandinů
a tromboxanů [1]. Počátkem 90. let 20. století bylo zjištěno, že cyklooxygenáza existuje ve dvou izoformách [2]. COX-1 je konstitutivním enzymem, jehož prostřednictvím jsou produkovány organoprotektivní prostaglandiny (žaludek, střevo, ledviny, trombocyty), zatímco inducibilní COX-2 produkuje prozánětlivé a probolestivé prostaglandiny při tkáňovém poškození a zánětu. Na základě selektivity vůči jednotlivým izoenzymům lze nesteroidní antirevmatika klasifikovat do čtyř kategorií [3] (tab.).

Klinický účinek
a farmakokinetika NSAID
Klinický účinek NSAID je i přes jejich značnou heterogenitu dosti podobný. NSAID působí v nižších dávkách analgeticky a antipyreticky, ve vyšších antiflogisticky. Některá NSAID mají i antiagregační působení.
Většina NSAID je chemicky odvozena od organických kyselin - charakter slabé kyseliny. NSAID jsou dobře rozpustná v tucích a dobře se absorbují z gastrointestinálního traktu.
Další společnou vlastností NSAID je silná vazba na plazmatické bílkoviny. V praxi je proto nutné dohlížet na interakci NSAID s léky vázanými na plazmatické bílkoviny.

Preferenční inhibitory COX-2
Preferenční inhibitory cyklooxygenázy-2 poskytují výhodu lepší gastrointestinální snášenlivosti oproti klasickým neselektivním nesteroidním antiflogistikům. V klinických studiích jsou lépe snášeny, některé z nich mají k dispozici také endoskopické studie potvrzující lepší gastrointestinální snášenlivost. Méně významně ovlivňují také hemokoagulaci a jejich kombinace s perorálními antikoagulancii je méně riziková. Základním rozdílem oproti selektivním (specifickým) NSAID (koxibům) je, že ve vyšších dávkách klinicky významně inhibují také aktivitu COX-1.
Základními představiteli této skupiny jsou nimesulid a meloxikam.

Farmakokinetika preferenčních COX-2 inhibitorů
Jak již bylo uvedeno, mezi hlavní zástupce preferenčních COX-2 inhibitorů patří nimesulid a meloxicam, mezi nimiž nacházíme především farmakokinetické rozdíly.
Nimesulid má rychlejší nástup účinku (30 vs. 90 min.), meloxikam má zase delší biologický poločas (15-20 h vs. 2-6 h), umožňující dávkování jednou denně. Nimesulid má širší spektrum indikací, je možné jej používat také v terapii akutních bolestí, kde je klíčová právě rychlost nástupu účinku.
Nimesulid
Účinnost
Nimesulid se používá od roku 1985. Vedle přednostní inhibice cyklooxygenázy-2 (která je 10-50x silnější než COX-1) bylo v experimentálních modelech u tohoto léčiva zjištěno mnoho dalších, potenciálně přínosných účinků. Již v terapeutických dávkách nimesulid snižuje tvorbu kyslíkových radikálů (tzv. scavenging efekt - inaktivace a útlum tvorby volných kyslíkových radikálů) a snižuje tvorbu metaloproteináz (např. kolagenázy), tedy látek způsobujících degradaci chrupavky. Nimesulid má dále antihistaminové účinky, inhibuje fosfodiesterázu IV a způsobuje inhibici faktoru aktivujícího trombocyty [4-6].
Nimesulid je používán jako analgetikum, antiflogistikum a antipyretikum v mnoha indikacích - při osteoartróze, muskuloskeletální bolesti, zánětech horních a dolních cest dýchacích, při onemocnění mužských nebo ženských pohlavních orgánů, při traumatech, pooperačních stavech, po stomatologických výkonech nebo u tromboflebitid.
Účinnost a bezpečnost nimesulidu (100 mg 2x denně) byla porovnávána s diclofenakem
(75 mg 2x denně) u krátkodobé léčby bolestivého ramene. Studie byla randomizovaná, dvojitě slepá, trvající 2 týdny a bylo do ní zahrnuto 122 dospělých pacientů. Terapeuticky byly obě podáváné látky rovnocenné, méně nežádoucích účinků bylo však popisováno u nimesulidu [7].
V randomizované, dvojitě slepé studii z roku 2003 byla srovnávána analgetická účinnost nimesulidu s COX-2 specifickými inhibitory. 30 pacientům s osteoartrózou kolena byl po dobu jednoho týdne podáván p. o. nimesulid (100 mg), celecoxib (200 mg) nebo rofecoxib (25 mg). Ve výsledcích nimesulid prokázal, že je signifikantně účinnější než celecoxib či rofecoxib a poskytuje pacientům s osteoartrózou kolena rychlou a symptomatickou úlevu
od bolesti. Ani jeden z pacientů nemusel přerušit studii z důvodu nežádoucích účinků
a všechna tři léčiva byla během studie dobře snášena [8].
Pro zhodnocení terapeutické účinnosti a snášenlivosti nimesulidu byla provedena dvojitě slepá studie, která sledovala nimesulid a naproxen při léčbě osteoartrózy u starších pacientů. Do studie bylo celkem zahrnuto 40 starších pacientů s osteoartrózou kyčle nebo kolena. Pacientům bylo denně podáváno 200 mg nimesulidu nebo 500 mg naproxenu po dobu 28 dnů. Oba typy léčby byly efektivní z hlediska zmírnění bolestí. Nimesulid byl však lépe tolerován než naproxen a po podání nimesulidu docházelo k méně častým a zároveň i méně závažným nežádoucím účinkům [9]. Celková snášenlivost nimesulidu byla sledována na 16 zdravých dobrovolnících, kteří byli randomizováni do 4 skupin po 4 členech. Všechny skupiny podstoupily 2 léčebné periody, které trvaly 7 dnů a od sebe byly navzájem odděleny washout periodou trvající 14 dnů. Režim dávkování podávaných látek byl následující: placebo a nimesulid v dávkách 200, 300 a 400 mg podávaných 2x denně p.o. Snášenlivost nimesulidu byla hodnocena pravidelnými kontrolami, výskytem nežádoucích účinků, kontrolou krevních a biochemických ukazatelů a denním odběrem moči. Nejvyšší dávka nimesulidu - 800 mg u 5 z 8 pacientů způsobila abdominální bolest a trávicí obtíže. Dávka 400 a 600 mg denně byla velmi dobře tolerována bez vážnějších nežádoucích účinků. Po těchto dávkách nenastaly žádné signifikantní změny v hematologických a biochemických testech a rozbory moči zůstávaly v normálu a nebyly prokázány žádné známky nefrotoxicity v celém průběhu léčby nimesulidem [10].

Bezpečnost
V prospektivní endoskopické studii bylo 36 dobrovolníků léčených buď nimesulidem 2x denně v dávce 100 mg, nebo naproxenem 2x denně v dávce 500 mg. U dobrovolníků léčených nimesulidem bylo endoskopicky prokázáno menší poškození žaludeční i duodenální sliznice než u pacientů, kterým byl podáván naproxen [11].

V jiné studii byl zkoumán vliv p.o. podávaného nimesulidu na žaludeční sliznici. Studie byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná. 32 dobrovolníků bylo rozděleno do třech skupin - jedné skupině bylo podáváno placebo (n=10), druhá skupina dostávala 500 mg aspirinu (n=10) a poslední skupina 100 mg nimesulidu (n=12). Léky byly dobrovolníkům podávány po 12 hodinách. Gastroduodenoskopie pak byla pravidelně prováděna 3 hodiny po podání léku. Bylo prokázáno, že nimesulid způsobuje více lézí žaludeční sliznice v porovnání k placebu, ale v porovnání k aspirinu je riziko vzniku žaludečních lézí mnohem menší [12].

Meloxicam
Dalším preferenčním COX-2 inhibitorem je meloxicam, který je přibližně 100x selektivnější ke COX-2 než ke COX-1. V ČR je zaregistrován v následujících indikacích: osteoartróza, revmatoidní artritida a ankylózující spondylitida. Lze jej ale také použít u mimokloubního revmatismu, posttraumatických stavů, u pooperačních zánětů a otoků, dysmenorey
a migrény. Doporučená dávka meloxicamu je 7,5 mg denně u osteoartrózy, u revmatoidní artritidy, ank. spondylitidy a akutního lumbaga pak dávka 15 mg jednou denně. Meloxicam má protizánětlivý, periferní a centrální analgetický účinek, antiartritický, antipyretický a urikosurický účinek.

Účinnost
Účinnost meloxicamu byla ověřována v mnoha klinických studiích u pacientů s osteoartrózou a revmatoidní artritidou, ve kterých byla jeho účinnost srovnatelná s neselektivními nesteroidními antirevmatiky (diclofenakem, naproxenem, piroxicamem). K dispozici jsou také studie u lumbaga (proti piroxicamu) a menstruačních bolestí (proti kys. mefenamové). Ve všech těchto studiích byl ve skupině meloxicamu významně nižší výskyt subjektivních nežádoucích účinku v oblasti GIT.

Bezpečnost
Gastrointestinální snášenlivost meloxicamu byla sledována ve dvojitě slepé, placebem kontrolované studii, kdy byl zdravým dobrovolníkům podáván meloxicam v dávce
7,5 a 15 mg oproti 20 mg piroxicamu. Studie trvala po dobu 4 týdnů. V této studii byly sledovány gastroduodenoskopie a krevní ztráty do stolice. U jednotlivých skupin nebyl zjištěn významný rozdíl v krevních ztrátách. Endoskopické skóre však bylo signifikantně vyšší ve skupině, které byl podáván piroxicam, než u meloxicamu a placeba. V piroxicamové skupině
6 účastníků přerušilo studii kvůli nepříznivé endoskopii, ve skupině meloxicamové ani placebové k přerušení studie nedošlo. Meloxicam 7,5 mg 1x denně způsoboval méně gastroduodenálních lézí než 20 mg piroxicamu 1x denně [13].
Celková bezpečnost meloxicamu v obou jeho dávkách (7,5 mg a 15 mg) byla potvrzena v dvojitě slepých studiích u revmatoidní artritidy a osteoartrózy. V těchto studiích byly jednoznačně prokázány přednosti meloxicamu oproti standardně podávaným NSAID - 20 mg piroxicamu 1x denně, diclofenaku v retardovaných tabletách 100 mg 1x denně či naproxenu 750-1000 mg 3x denně.
Studie Melissa (The Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment)
Studie Melissa byla randomizovaná, dvojitě slepá, prospektivní studie trvající 28 dnů, do které bylo zahrnuto 9323 pacientů starších 18 let s osteoartrózou. Pacientům byl podáván buď meloxicam 7,5 mg, nebo 100 mg retardované tablety diclofenaku 1x denně. Cílem studie bylo zhodnotit nežádoucí účinky léčby spolu s její účinností. Celkově z 9323 pacientů 4635 dostávalo meloxicam a 4688 dostávalo diclofenak. Signifikantně méně nežádoucích účinků bylo zaznamenáno ve skupině pacientů užívajících meloxicam. Z hlediska GI nežádoucích účinků se pak vyskytlo 13 % GI nežádoucích účinků po meloxicamu oproti 19 % ve skupině diclofenaku. Nejčastějším GI NÚ byla dyspepsie, nauzea, zvracení, abdominální bolest
a diarrhoea. Žádná endoskopicky ověřená ulcerace nebyla detekována v meloxicamové skupině oproti čtyřem ve skupině diclofenakové. Studie Melissa tak potvrdila, že meloxicam signifikantně zlepšuje GI snášenlivost v porovnání s ostatními NSAID [14].

Studie SELECT (Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of Cyclo-oxygenase inhibiting Therapies)
Studie Select byla podobně jako studie Melissa studie prospektivní, randomizovaná, dvojitě slepá. Pacientům s osteoartrózou byl podáván meloxicam v dávce 7,5 mg (n=4320) nebo piroxicam 20 mg (n=4336) 1x denně po dobu 28 dnů. Incidence vzniku nežádoucích účinků byla signifikantně nižší u skupiny, které byl podáván meloxicam (22,5 %), ve srovnání se skupinou, které byl podáván piroxicam (27,9 %). Incidence GI NÚ byla taktéž nižší v meloxicamové skupině (10,3 % u meloxicamu vs. 15,4 % u piroxicamu). Účinnost obou podávaných látek byla rovnocenná. U 16 pacientů, kteří dostávali piroxicam, se vyskytly perforace, ulcerace a krvácení z horní části GIT v porovnání se 7 pacienty se stejnými potížemi ve skupině meloxicamové [15].
Touto studií tak byla opět potvrzena lepší GIT snášenlivost preferenčních COX-2 inhibitorů oproti tradičním NSAID.

Kardiovaskulární bezpečnost
V několika velkých metaanalýzách a retrospektivních observačních studiích se ukázalo, že kardiovaskulární riziko meloxicamu je srovnatelné s rizikem neselektivních nesteroidních antirevmatik (diclofenaku, naproxenu či piroxicamu). Například v kohortové studii s téměř 5000 případy akutního infarktu myokardu. V případě meloxicamu bylo relativní riziko vzniku infarktu myokardu stanoveno na 1,35 (0,86-2,12), tedy nepřevyšující riziko jedinců, kteří meloxikam neužívali [16].

Tato práce byla podpořena MSM0021620816

Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Reference List
1. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nat.New Biol. 1971; 231:232-235.
2. Fu JY, Masferrer JL, Seibert K, Raz A, Needleman P. The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes. J.Biol.Chem. 1990; 265:16737-16740.
3. Lipsky LP, Abramson SB, Crofford L, DuBois RN, Simon LS, van de Putte LB. The classification of cyclooxygenase inhibitors. J.Rheumatol. 1998; 25:2298-2303.
4. Capecchi PL, Ceccatelli L, Beermann U, Laghi PF, Di Perri T. Inhibition of neutrophil function in vitro by nimesulide. Preliminary evidence of an adenosine-mediated mechanism. Arzneimittelforschung. 1993; 43:992-996.
5. Ferreira SH. The role of interleukins and nitric oxide in the mediation of inflammatory pain and its control by peripheral analgesics. Drugs 1993; 46 Suppl 1:1-9.
6. Pelletier JP, Martel-Pelletier J. Effects of nimesulide and naproxen on the degradation and metalloprotease synthesis of human osteoarthritic cartilage. Drugs 1993; 46 Suppl 1:34-39.
7. Wober W, Rahlfs VW, Buchl N, Grassle A, Macciocchi A. Comparative efficacy and safety of the non-steroidal anti-inflammatory drugs nimesulide and diclofenac in patients with acute subdeltoid bursitis and bicipital tendinitis. Int.J.Clin.Pract. 1998; 52:169-175.
8. Bianchi M, Broggini M. A randomised, double-blind, clinical trial comparing the efficacy of nimesulide, celecoxib and rofecoxib in osteoarthritis of the knee. Drugs 2003; 63 Suppl 1:37-46.
9. Fossaluzza V, Montagnani G. Efficacy and tolerability of nimesulide in elderly patients with osteoarthritis: double-blind trial versus naproxen. J.Int.Med.Res. 1989; 17:295-303.
10. Warrington SJ, Ravic M, Dawnay A. Renal and general tolerability of repeated doses of nimesulide in normal subjects. Drugs 1993; 46 Suppl 1:263-269.
11. Shah AA MFTB. Nimesulide, a selective COX-2 inhibitor, causes less gastrointestinal damage compared with naproxen: a prospective study in human volunteers. Gastroenterology 1998; 114:1283.
12. Kapicioglu S, Baki AH, Sari M, Ozdemir F, Kavgaci H. Does nimesulide induce gastric mucosal damage? „A double-blind randomized placebo-controlled trial“. Hepatogastroenterology 2000; 47:1183-1185.
13. Patoia L, Santucci L, Furno P et al. A 4-week, double-blind, parallel-group study to compare the gastrointestinal effects of meloxicam 7.5 mg, meloxicam 15 mg, piroxicam 20 mg and placebo by means of faecal blood loss, endoscopy and symptom evaluation in healthy volunteers. Br.J.Rheumatol. 1996; 35 Suppl 1:61-67.
14. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br.J.Rheumatol. 1998; 37:937-945.
15. Dequeker J, Hawkey C, Kahan A et al. Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the Safety and Efficacy Large-scale Evaluation of COX-inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br.J.Rheumatol. 1998; 37:946-951.
16. Garcia Rodriguez LA, Varas-Lorenzo C, Maguire A, Gonzalez-Perez A. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of myocardial infarction in the general population. Circulation 2004; 109:3000-3006.