Řekové ve starověku neřadili bolest mezi percepce, ale považovali ji především za emoci a připisovali jí podobnou roli, jakou plní hlad nebo žízeň. Jsou to významné podněty potřebné pro udržování stability vnitřního prostředí. Avšak hladovění nebo dehydratace vyvolávají v organismu specifické adaptační reakce zaměřené na minimalizaci dopadu těchto stresorů. Některé mechanismy bolesti jsou v souhrnu společné s mechanismy stresu a z tohoto hlediska můžeme i na bolest pohlížet jako na stresor. Akutní bolest vyvolává akutní stres a chronická bolest chronický stres. V obou případech se aktivují takové homeostatické mechanismy, které zajišťují optimální adaptaci organismu na lepší zvládání zátěžových situací způsobených bolestí. Možná i proto je v současné době pohlíženo na bolest jako na homeostatickou emoci (Craig, 2003).
Při bolesti, na rozdíl od ostatních percepcí, nemusí nutně platit lineární závislost mezi intenzitou nocicepčního podnětu a intenzitou subjektivně pociťované bolesti. Mnohdy i závažné poranění nemusí zpočátku vyvolávat bolest, o čemž svědčí i písemné záznamy lékařů z 2. světové války, kteří popisovali, že asi 75 % vojáků s velmi závažnými poraněními nepociťovalo bolest. Tato necitlivost u nich maximálně do 24 hodin mizela. Co způsobuje, že bolest může být spontánně tlumena a kde k tomu dochází?
V centrálním nervovém systému existuje několik takových míst. Bolest může být tlumena na periferii, na míšní úrovni nebo v supraspinálních strukturách, ale protože má varovnou roli, je v běžných podmínkách nastaven poměr pronocicepčního a antinocicepčního systému v neprospěch antinocicepce. Existují však stavy, při kterých se stává schopnost necítit bolest nutností, organismus musí aktivovat takové mechanismy, které jsou z adaptačního hlediska nejdůležitější. Mezi takové stavy patří i akutní stres.
Spouštěcí oblastí každé stresové reakce je aktivace paraventrikulárních (PVN) a supraoptických jader hypotalamu produkujících kortikotropin releasing hormon (CRH), vazopresin a oxytocin. Zatímco aferentace supraoptických oxytocinových neuronů je relativně chudá a zahrnuje především nebolestivou somatosenzorickou a viscerální aferentaci z periferie a centrální aferentaci ze struktur limbického systému, na aktivaci paraventrikulárních jader s následnou tvorbou CRH se podílejí neurony převádějící všechny senzorické modality včetně transmise bolesti.
Zpracováním stresového podnětu je zahájena kaskáda dějů spočívající v postupné aktivaci hypotalamo-hypofyzární-nadledvinové osy. V podstatě se jedná o koaktivaci dvou rozdílných vzájemně se ovlivňujících systémů: hypotalamo-hypofyzárního-kortizolového systému a sympato-adreno-medulárního systému. Aktivace sympatického nervového systému je důsledkem aktivace noradrenergních neuronů v locus coeruleus mozkového kmene a posteromediálního hypotalamu, který je nadřazeným centrem sympatického nervového systému. Mezi paraventrikulárním jádrem uvolňujícím CRH a noradrenergním locus coeruleus existuje vzájemná pozitivní zpětná vazba, CRH stimuluje tvorbu noradrenalinu a noradrenalin podněcuje tvorbu CRH, oba však zároveň tlumí svou vlastní produkci. Na uvolňováni CRH se podílejí rovněž acetylcholin a serotonin, naopak GABA a opioidy jeho sekreci inhibují. V adenohypofýze CRH stimuluje tvorbu proopiomelanokortinu (POMC), jenž je společným prekurzorem adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a ß-endorfinu. ACTH v kůře nadledvin stimuluje tvorbu steroidních hormonů, především kortizolu.
Intenzita stresové odpovědi je do značné míry závislá na zpětnovazebných regulačních mechanismech. Klasická glukokortikoidová zpětná vazba spočívá v inhibici tvorby ACTH a CRH. Nověji bylo zjištěno, že kortizol může inhibovat i noradrenergní neurony, a tak oslabovat jejich stimulační vliv na produkci CRH. U některých typů stresu je stresová odpověď potencována vazopresinem, který podobně jako CRH stimuluje tvorbu ACTH.
Podle převládající reaktivity kortizolové nebo noradrenalinové stresové osy lze lidi rozdělit do dvou skupin. Jedinci s vysokou hladinou kortizolu mají zároveň vysokou hladinu ß-endorfinu a vysokou hladinu atriového natriuretického faktoru (ANF). ANF oslabuje stresovou reakci díky svému inhibičnímu vlivu na CRH neurony. Naproti tomu jedinci s převládající aktivací sympato-adreno-medulárního systému mají při stresu vyšší hladiny noradrenalinu, s kterým pozitivně koreluje hladina met-enkefalinu a dynorfinu, a naopak hladiny ß-endorfinu jsou u nich relativně nízké. Rozdílné opioidní systémy tak mohou selektivně modulovat intenzitu stresové odpovědi, met-enkefalin a dynorfin budou sympatoadrenergní aktivitu stimulovat, kdežto ß-endorfin ji bude tlumit.
Výskyt opioidních neuronů v mozku lze rozdělit do tří funkčních okruhů: nigrostriátového a mezolimbického dopaminergního systému, hypotalamo-hypofyzární osy a descendentního antinocicepčního systému. Při stresu se aktivují všechny tři oblasti, poslední zmíněná však hraje významnou roli především v modulaci bolesti. Descendentní systém antinocicepce zahrnuje střední mozek, prodlouženou míchu a míchu. Hierarchicky nejvyšším centrem je periakveduktální šeď v mezencefalu (PAG). Při elektrické stimulaci, aplikaci morfinu nebo mikroinjekci glutamátu do této oblasti lze vyvolat velmi silnou analgezii.
Neurony PAG dostávají četné vstupy přímo z mozkové kůry, hypotalamu a z amygdaly. Vedle toho má aferentaci i z nižších oblastí mozku, jako je ncl. tractus solitarii (NTS), a z parabrachiálních jader. PAG nevysílá přímé projekce do míchy, ale ovlivňuje oblast mezi prodlouženou míchou a středním mozkem, kde v rostrální ventromediální prodloužené míše ovlivňuje aktivitu serotoninergních a noradrenergních neuronů. V této oblasti se rovněž nacházejí buňky, jejichž mediátorový systém není dostatečně znám, které jsou označovány jako „on“ a „off“ buňky. „On“ buňky jsou pronocicepční a „off“ buňky spadají do systému antinocicepce. Tyto neurony byly poprvé objeveny při bolestivé stimulaci u potkanů s implantovanými elektrodami, kterými se registrovala jednotková aktivita. Pronocicepční „on“ buňky se aktivovaly vždy před bolestivou obrannou reakcí, zatímco antinocicepční „off“ buňky se inhibovaly.
PAG má svou vnitřní funkční organizaci. Dělí se na oblast ventrolaterální a laterální, které jsou aktivovány rozdílnými kvalitami bolesti. Ventrolaterální PAG je aktivována hlubokou somatickou a viscerální bolestí, zatímco laterální PAG dostává nocicepční informaci z povrchu těla, z nervových zakončení v kůži. Aferentace ventrolaterální PAG přichází především z míchy a NTS, ale bez somatotopického uspořádání, což je v souladu i s tím, že viscerální bolest nemá vlastní somatotopii. Laterální PAG dostává rovněž aferentaci z míchy, ale i z jader trigeminu, avšak s jasnou somatotopickou projekcí. Při elektrické stimulaci rozdílných částí PAG lze vyvolat odlišné vegetativní reakce, projevující se hypotenzí a bradykardií při stimulaci ventrolaterální PAG a naopak hypertenzí a tachykardií při stimulaci laterální PAG. Analgezii vyvolanou stimulací ventrolaterální PAG můžeme označit za opioidní, kdežto při stimulaci laterální PAG za analgezii neopioidního typu. Chováním se takto stimulovaná zvířata rovněž liší. Stimulací ventrolaterální PAG se vyvolá imobilita (freezing), která převládá v situacích, kde se využívá především pasivního způsobu obrany, kdežto při stimulaci laterální PAG se vyvolá rekce „fight or flight“, uplatňující se při aktivním zvládání stresových situací.
Stresovou analgezii můžeme dělit podle převládajících mechanismů na nervově a hormonálně řízenou, opioidní a neopioidní. Hormonální analgezie vzniká tehdy, jestliže nedostatek stresových hormonů (po adrenalektomii, hypofyzektomii nebo meduloektomii) nocicepční odpověď zhoršuje. Není-li intenzita bolesti závislá na přítomnosti hormonů, jedná se o nervově řízenou analgezii. Opioidní analgezii lze zablokovat antagonistou opioidních receptorů naloxonem a při opakovaném působení stresoru se analgezie oslabuje a postupně se na ni rozvíjí tolerance. Podobně vzniká i zkřížená tolerance s morfiem. Neopioidní analgezie je naproti tomu vůči naloxonu necitlivá a některé její mechanismy nejsou doposud zcela objasněné. Předpokládá se role serotoninu, noradrenalinu, histaminu, estrogenů. Nejvýznamnějším mediátorem neopioidní analgezie je zřejmě glutamát působící na NMDA receptorech, protože antagonista NMDA receptorů MK-801 tento typ analgezie blokuje. Glutamát a NMDA receptory mohou zřejmě hrát při přenosu a zpracování bolesti duální roli, podílet se na neurotransmisi bolesti v senzitivním neuronu a zároveň být součástí antinocicepčního mechanismu. Přestože je obtížné stanovit ostrou hranici mezi opioidní a neopioidní analgezií, četné pokusy na zvířatech ukazují, že většina slabých stresů vyvolává opioidní analgezii, kdežto velmi silné stresy vyvolávají spíše analgezii neopioidní.
O tom, že uvedené typy stresové analgezie zřejmě představují spíš krajní póly určitého kontinua než ostrý předěl, svědčí studie zabývající se úlohou dopaminu v analgezii. V limbickém systému se nacházejí oblasti odměny a trestu a v systému odměny plní významnou funkci dopamin. Při potlačení tonické bolesti hraje důležitou roli aktivace mezolimbických dopaminergních neuronů ventrální tegmentální oblasti projikujících do nc. accumbens v hypotalamu. Altier a Stewart (1999) ukázali, že tento systém tlumení bolesti je aktivován při stresu prostřednictvím uvolňování endogenních opioidů a substance P ve středním mozku. První důkaz o tom, že za určitých okolností i bolestivá stimulace může vyvolat analgezii, podali Gear a kol. (1999). Jejich pozorování je přivedlo k myšlence, že za určitých podmínek i bolestivé podněty mohou být „odměňující“, tj. mohou aktivovat systém odměny. Zjistili, že intenzivní bolest vyvolaná podkožní aplikací kapsaicinu nebo ponořením končetiny do horké vody dlouhodobě oslabuje některé nocicepční reflexy, anebo vyvolává nárůst mechanického prahu bolesti. Antinocicepční účinek bylo možné zablokovat předchozím podáním buď dopaminergního antagonisty flupentixolu, nebo opioidního antagonisty naloxonu do nc. accumbens. Další pokusy u anestezovaných zvířat ukázaly, že antinocicepční účinek po bolestivé stimulaci koreloval s intenzitou bolestivého podnětu. Čím intenzivnější byl bolestivý podnět, tím silnější byla následná analgezie. Maximální antinocicepční účinek byl po aplikaci kapsaicinu srovnatelný s dávkou morfinu v dávce 10 mg/kg. Analgezii bylo možné oslabit podáním agonisty GABAA receptorů muscimolu do rostrální ventromediální prodloužené míchy, ne však naloxonem.
Jaký může být biologický význam rozdílných systémů analgezie? Studiem jejich mechanismů se zabýval Bodnar, který předložil tzv. model kolaterální inhibice v systémech tlumení bolesti. Předpokládá v něm, že existuje určitá hierarchie v systému antinocicepce, kde nelze aktivovat oba typy analgezie současně. Bude-li jeden systém více aktivní, bude tlumit systém druhý, protože oba systémy se aktivně inhibují. Opioidní systém cestou kolaterální inhibice tlumí neopioidní a naopak. Podobný mechanismus se uplatňuje např. u senzorických systémů za účelem zesílení kontrastu, kdy nejvíce aktivované neurony inhibují sousední méně aktivní. Soudí rovněž, že toto uspořádání by mohlo mít určitý adaptivní význam, protože se v organismu zároveň aktivuje takový vzorec chování, který je v daném momentu významnější nejen z hlediska potlačení bolesti, ale i z hlediska lepšího zvládání celé situace, za jakých okolností bolest vznikla.
Závěrem bychom mohli shrnout, že pohled na antinocicepci nebo stresovou analgezii prodělává podobný vývoj, jako prodělával pohled na stres. Stres byl dlouhou dobu považován za nespecifickou adaptační reakci organismu na zátěž. Teprve v posledních letech se objevuje čím dál více důkazů o jeho specificitě, která se projevuje v souvislosti s rozdílnými stresory v různých funkcích v rozdílné míře. Ohledně antinocicepce, která byla původně považována za nespecifickou obrannou reakci na bolest, se také ukazuje, že pravděpodobně existuje její určitá specificita v závislosti na tom, jak intenzivní je bolest, jakým způsobem je vyvolána, v jakém kontextu je vyhodnocena a jaký bude optimální způsob, jak jí čelit.

Literatura:
1. Altier N, Stewart J. The role of dopamine in the nucleus accumbens in analgesia. Life Sci 1999; 65:2269-2287.
2. Bodnar RJ. Supraspinal circuitry mediating opioid antinociception: antagonist and synergy studies in multiple sites. J Biomed Sci 2000; 7:181-194.
3. Craig (Bud) AD. A new view of pain as a homeostatic emotion. TENS 2003; 26:303-307.
4. Gear RW, Aley KO, Levine JD. Pain-induced analgesia mediated by mesolimbic reward circuits. J Neurosci 1999;19:7175-7181.
5. Pacak K, Palkovits M. Stressor specificity of central neuroendocrine responses: implications for stress-related disorders. Endocr Rev. 2001; 22:502-548.
6. Price DD. Physiological and psychological mechanisms of pain inhibition. In: Psychological and neural mechanisms of pain, Raven Press, New York, 1988:181-210.

Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, 3. LF UK, Praha