Na podzim roku 2006 byla na světový farmaceutický trh uvedena vakcína umožňující primární prevenci karcinomu hrdla děložního, ale i dalších nemocí spojených s vakcinovanými typy lidských papilomavirů.
Kvadrivalentní vakcína proti lidským papilomavirům typů 6, 11, 16 a 18 je první registrovanou vakcínou proti nádorovému onemocnění. Díky zkřížené protekci chrání nejen proti více než 80 % případů karcinomu hrdla děložního, ale současně i proti části nádorů vulvy, pochvy, penisu a rekta. Vedle ochrany před těmito smrtelnými, mutilizujícími či fertilitu ohrožujícími nádory zároveň zvyšuje kvalitu života významným omezením výskytu příslušných přednádorových lézí a více než 90 % případů genitálních bradavic. Je také prevencí rekurentní respirační papilomatózy.
V prvním roce od zahájení očkování bylo v České republice provedeno 50 tisíc aplikací bez hlášení komplikací. Projevy infekce lidskými papilomaviry
Lidské papilomaviry (HPV) jsou tvořeny dvoušroubovicí DNA, která kóduje až 8 časných (E) a 2 pozdní (L) proteiny, které se skládají do virové kapsidy. Kompletně popsáno je 96 typů. Z pohledu lidského zdraví má význam 40 typů, které infikují epitel kůže a sliznic, zejména anogenitální oblasti. Podle onkogenního potenciálu se dělí na vysoce rizikové (HR) a nízce rizikové (LR) (tab. 1). Nejvnímavější je oblast přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu (hrdlo děložní, anus, pharynx), kde viry napadají nezralé keratinocyty, ke kterým pronikají přes mikrotraumata. Přenos je prakticky výhradně sexuálním stykem, méně často z matky na dítě či pouhou kontaminací sekrety.
Jedná se o nejčastější pohlavně přenosnou infekci s celoživotní rizikem infekce až 70%, při prevalenci 14–40% s maximem mezi 18. a 25. rokem. Naštěstí u 80 % infikovaných dochází k vymizení infekce. Za měsíc po infekci se aktivuje nejprve buněčná a později protilátková imunita, která se však vyvíjí pouze u 54-69 % infikovaných. Perzistující (přetrvávající) infekce je spojena s klinickými projevy typickými pro jednotlivé skupiny HPV.
LR HPV se projevují genitálními bradavicemi a laryngeálními papilomy (rekurentní respirační papilomatóza, RRP). Z nich více než 90 % je spojeno s typy 6 a 11, které zároveň způsobují 10 % CIN 1 (cervikální intraepiteliální neoplazie). Genitální bradavice se vyvíjejí během několika měsíců od infekce a mají tendenci k rekurenci.
HR HPV za současného působení dalších rizikových faktorů (časné koitarché, promiskuita, kouření, multiparita, dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce, další sexuálně přenosné choroby) vedou k rozvoji karcinomu hrdla děložního. V oblasti hrdla děložního se léze nízkého stupně s cytologickým hodnocením LG-SIL (low-grade squamous intraepitelial lesion) s histologickým ekvivalentem CIN 1 většinou spontánně zhojí. Zde mohou být zachyceny i LR HPV. Malá část progreduje do lézí vyššího stupně s cytologickým hodnocením HG-SIL (high grade SIL) s histologickým ekvivalentem CIN 2/3, které jsou již považovány za prekancerózy. Ty již méně často regredují, a proto vyžadují histologické ověření a ošetření (LEEP, konizace). Jinak mohou progredovat v karcinom hrdla děložního, který je v 70 % spojen s HR HPV typu 16 a 18. Proces kancerogeneze trvá obvykle 10 – 15 let. HR HPV 16 a 18 jsou také podkladem 25 % CIN I, 50 % CIN 2/3, 70 % ostatních genitálních karcinomů a 60 % karcinomů konečníku. HR HPV jsou nacházeny v 99,7 % spinocelulárních a v 56-94 % adenokarcinomů hrdla děložního (tab. 2). Epidemiologie karcinomu hrdla děložního
Incidence karcinomu hrdla děložního v České republice je 20-22 na 100 000 žen. To znamená ročně 1100-1200 nových onemocnění a 400 úmrtí. Bohužel jsou to jedna z nejhorších čísel v Evropě. Náš systém prevence tohoto nádoru spočívá v pravidelných cytologických vyšetřeních stěrů z hrdla děložního. Ovšem tento screening je oportunní, podle některých údajů navštěvuje gynekologa jen něco kolem 40 % žen reprodukčního věku. Pro srovnání ve Finsku, kde je screening povinný a celoplošný, je incidence jen 5 na 100 000 žen.
Samozřejmě záleží i na kvalitě cytologické laboratoře. Výrazné zvýšení efektivity screeningu přináší kombinace cytologie s HPV testací.
Celosvětově je ročně diagnostikováno 270 milionů karcinomů hrdla děložního a každé dvě minuty umírá na toto onemocnění jedna žena. Mechanismus účinku preventivních HPV vakcín
Principem profylaktické vakcíny je schopnost organismu vytvořit paměťové buňky a protilátky proti předložené struktuře virus-like partikulí (VLP). Jedná se o prázdné kapsidy vytvořené z kapsidových proteinů L1 produkovaných rekombinantně kvasinkami Sacharomyces cerevisiae.
V 1 dávce 0,5 ml je: 20 µg protein L1 HPV-6, 40 µg protein L1 HPV-11, 40 µg protein L1 HPV-16 a 20 µg protein L1 HPV-18. Jako adjuvans je použit hydrofosfosulfát hlinitý v dávce 225 µg v 0,5 ml. Klinické studie
Všechny citované studie byly provedeny jako prospektivní, dvojitě slepé a randomizované.
A) imunogenicita
Protilátková odpověď po třetí dávce očkovací látky prokazuje protilátky proti všem čtyřem typům u 99 % očkovaných. Hladiny protilátek byly několikanásobně vyšší než po přirozené infekci.
U podskupiny očkovaných jedinců, kteří dostali provokační dávku vakcíny 5 let po začátku vakcinace, se projevila rychlá a silná anamnestická odpověď, která převyšovala hodnoty GMT protilátek proti HPV pozorované 1 měsíc po dávce 3.
Imunogenicita je prokázána nejen pro skupinu k očkování schválených dívek a žen ve věku 9 - 26 let, ale i u chlapců ve věku 9 – 15 let a recentně i pro ženy ve věku 26 – 45 let.
B) profylaktická účinnost
Účinnost byla hodnocena ve třech skupinách pacientek:
1. Per-Protokol Susceptible Population (PPE) - 3 dávky vakcíny v průběhu 12 měsíců, HPV 6/11/16/18 DNA negativita na počátku studie i měsíc po skončení očkování, neporušený protokol, povolena abnormální cytologie na počátku studie.
2. Unrestricted Susceptible Population - seronegativní a HPV 6/11/16/18 DNA negativní na počátku studie, povoleno pochybení v protokolu a suspektní cytologie na počátku studie.
3) Intention-to-Treat General Study Population (ITT) - povolen i průkaz infekce či nemoci spojené s HPV 6/11/16/18 na počátku studie.
FUTURE I (protokol 013) zahrnovala 5445 žen ve věku 16-24 let. Prokázala po 48 měsících 100% (0 vs. 65, CI 94-100) ochranu před jakýmkoli stupněm CIN a AIS (adenokarcinoma in situ) a 100% (0 vs. 60, CI 94-100) ochranu pro genitální bradavice, vaginální, vulvární, perineální a perianální léze spojené s HPV 6/11/16/18 v 279).
V ITT skupině byla účinnost proti všem stupňům cervikální dysplazie 55% (71 vs. 155, CI 40–66) a proti zevním anogenitálním a vaginálním lézím 73% (28 vs. 102, CI 58-83) způsobeným HPV 6/11/16/18.
Vst 34 % (104 vs. 157, CI 15-49) pro zevní anogenitální a 20 % (344 vs. 421, CI 8-31) pro cervikální léze.
FUTURE II (protokol 015) sledovala 12 167 žen ve věku 15-26 let po 48 měsíců. Prokázala 98% (1 vs. 42, CI 86-100) prevenci pro CIN 2/3 a AIS spojených s HPV16/18 v ideální skupině (5305 vs. 5260), 44% (83 vs. 148, CI 26-58) v ITT skupině pro HPV 16/18 a 17% (219 vs. 266, CI 1-31) v ITT skupině bez ohledu na typ HPV.
V kombinovaném protokolu účinnost vakcíny proti CIN 1-3 a adenokarcinoma in situ vyvolanými HPV 6, 11, 16 a 18 dosáhla 100 % (97,5 % CI 87,4-100), proti CIN všech stupňů 95,2 % (95 % CI 87,2-98,7) se 4 případy CIN I v očkované skupině. U seropozitivních a HPV negativních žen byla účinnost proti CIN 2/3 a AIS 100%, u seronegativních a HPV pozitivních žen 31,2%. U seropozitivních a HPV pozitivních žen nebyla vakcinace účinná.
Účinnost vakcíny v prevenci všech CIN a AIS vyvolaných HPV 6, 11, 16 a 18 bez ohledu na stav při zahájení očkování dosahuje 46,4 % (CI 35,2-55,7), pro VIN 2/3 a VaIN 2/3 pak 49 % (18-69). Ochrana proti VIN 2/3 a VaIN 2/3 spojených s HPV 16 a 18 byla 71% (37-88).
Recentní údaje ukazují 91% účinnost v 4letém sledování v prevenci perzistentní infekce, cervikálních lézí a lézí zevního genitálu spojených s HPV 6/11/16/18 ve věkové skupině 24 – 45 let.
Dosavadní prokázaná délka účinnosti dosahuje 5 let. V podskupině 241 žen sledovaných po 60 měsíců byla prokázána 96% (83,8-99,5) účinnost v prevenci perzistující infekce HPV očkovaných typů a 100% (12,4-100) účinnost v ochraně před sledovanými genitálními lézemi.
Cross-protekce (zkřížená ochrana) znamená, že vakcína vytvořená pro prevenci typů HPV 6/11/16/18 může mít vliv i na další HPV typy, těmto podobné. Profylaktické podání kvadrivalentní vakcíny HPV-negativním ženám ve věku 16 – 26 let prokazuje v 3letém sledování 38% (CI 6-60) účinnost proti CIN 2/3 a AIS způsobených 10 typy HR HPV (45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 51, 56, 39), účinnost 62% (CI 10-85) pro HPV typy 31/45 a účinnost 44% (CI 7 – 66) pro HPV typy 31/33/45/52/58. Bezpečnost a snášenlivost
Kontraindikací je alergie na složky vakcíny a probíhající výrazné horečnaté onemocnění.
Bezpečnost očkování byla sledována v 7 studiích na 11 778 očkovaných ve věku 9 - 26 let a 9686 kontrolách. Po aplikaci vakcíny se objevily lokální nežádoucí účinky ve smyslu bolesti (83,9% proti 75,4% u placeba), otoku (25,4% vs. 15,8%), erytému (24,6% vs. 18,4%) a svědění 3,1% vs. 2,8%). Ze systémových projevů je nejčastější horečka (10,3% vs. 8,6%).
Podle dostupných údajů není těhotenství očkováním ohroženo, ale vzhledem k neexistenci studií jej při známém těhotenství doporučujeme odložit. Rovněž při kojení nebylo zjištěno vyšší ohrožení kojence ve srovnání s placebem.
Nejsou známy žádné významné lékové interakce. Souběžné podávání vakcíny proti hepatitis B neprokázalo vzájemné ovlivnění. Současné užívání hormonální antikoncepce, které ve studiích dosáhlo 57,5 %, neovlivnilo imunitní reakci. Dávkování a způsob podání
Vakcína je dodávána v předplněných injekčních stříkačkách s dávkou 0,5 ml. Aplikuje se intramuskulárně.
V klasickém schématu se aplikuje druhá dávka po 2 měsících a třetí po 6 měsících od první. Ve zkráceném režimu se aplikuje druhá dávka nejdříve po 1 měsíci a třetí nejdříve 3 měsíce po druhé. Všechny tři dávky musí být podány v průběhu 12 měsíců.
Pokud dojde k přerušení vakcinace, nemusí být znovu zahajována od první dávky, pouze je vynechaná dávka podána co nejdříve a další v obvyklém schématu. Nahrazení některé dávky jinou HPV vakcínou je porušením protokolu a udávaná účinnost pak není zaručena.
Dosavadní studie prokazují pětiletou účinnost očkování. Závěr
Kvadrivalentní vakcína proti HPV je určena k prevenci karcinomu hrdla děložního, cervikálních dysplazií vyššího stupně CIN 2/3, vulvárních dysplazií vyššího stupně VIN 2/3 a prevenci kondylomat způsobených infekcí HPV typu 6, 11, 16 a 18 u dívek a žen ve věku 9 – 26 let.
Vakcína prokazuje 100% účinnost proti CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3, 99% účinnost v ochraně před kondylomaty a 95% účinnost proti všem stupňům CIN vyvolaným HPV 6, 11, 16, 18 u žen bez předchozí infekce.
Očkování kvadrivalentní vakcínou chrání před HPV, které jsou v příčinné souvislosti s více než 70 % karcinomů hrdla děložního. Díky zkřížené protekci částečně chrání i proti HPV typům 31/33/35/39/45/51/52/56/58/59, které jsou podkladem dalších skoro 20 % cervikálních karcinomů.
Vzhledem ke zbývajícím procentům je i u vakcinovaných žen nutno pokračovat ve screeningu cervikálního karcinomu.
Z celospolečenského hlediska má význam pouze celoplošná vakcinace, ale profit pro reprodukční zdraví a kvalitu života jedince je nesporný. Gynekologicko-porodnická klinika
1. LF UK a VFN Praha Literatura:
FUTURE II Study Group: Quadrivalent Vaccine against HPV to prevent high-grade cervical lesions. NEJM 2007, 356,19: 1915-27
Garland SM., Hernandez-Avila M., Wheeler CM. Et al.: Quadrivalent Vaccine against HPV to Prevent Anogenital Diesease (FUTURE I), NEJM 2007, 356, 19: 1928-43
Joura EA., Leodolter S., Hernandez-Avila M. et al.: Efficacy of quadrivalent prophylactis HPV (type 6, 11, 16, 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three clinicla trials. Lancet 2007, 369: 1693-1702
Markowitz LE., Dune EF., Saraiya M. Et al.: Quadrivalent human papolomavirus vaccine, MMWR 2007, March 12, Vol 56: 1-20
Munoz N., Bosch FX., de Savyose S. et al.: Epidemiologic classification of HPV types associated with cervical cancor. NEJM 2003, 348: 518-27
Saslow D., Castle PE., Cox JT. et al.: American Cancer Society Guieline for HPV Vaccine Use to Prevent Cervical Cancer and Its Precursors. CA: Cancer J Clin 2007, 57: 7-28
Villa LL., Ault KA., Giulian AR.: Imunologic response following administration of a vaccine targeting HPV typů 6, 11, 16 a 18. Vaccine 2006, 7: 557-83
Villa LL., Costa RLR., Petta CA. et al.: High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent HPV type 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow up. British Journal of Cancer 2006, 95: 1459-66
Villa LL.: Pophylactic HPV vaccines: reducing the burden of HPV-related disease. Vaccine 2006, 24 Suppl 1: S23-8
|
