Vzpomeňme na první kapitolu slavných Haškových „Příběhů dobrého vojáka Švejka“, v které si hlavní hrdina natírá kolena opodeldokem, což bylo linimentum camphorosaponatum. Tato forma léčby se opírala a opírá o derivancia, z kterých zejména v USA přežívá capsaicin. Mechanismus jeho působení (a podobně i jiných derivancií - mentolu, kafru aj.) je tzv. „counterirritation“ efekt. Capsaicin a jiná derivancia drážděním kůže vyvolávají uvolnění substance P z nervových zakončení. Substance P je neuropeptid zodpovědný za přenos bolestivých impulzů z periferie do centrálního nervového systému. Iritací dráždivými látkami sice dojde k jeho uvolnění, ale následně nenastupuje jeho reakumulace, a tím je způsobena místní analgezie.
V posledních desetiletích převládají v místní léčbě revmatických chorob nesteroidní antirevmatika (NSA). Jejich analgetický účinek je založen do značné míry na protizánětlivém působení, které je výsledkem inhibice tvorby řady mediátorů zánětu - dnes je diskutován prakticky pouze zásah do syntézy metabolitů kyseliny arašidonové, především prostaglandinů. Podle toho, jak tlumí aktivitu prostaglandiny syntetizující cyklooxygenázy, jsou NSA dělena na neselektivní (tlumící obě izoformy cyklooxygenázy - 1 a 2) a selektivní (tlumící pouze cyklooxygenázu -2). Se selektivitou je spojeno známé omezení nežádoucích účinků v oblasti trávicího traktu.
Použití NSA v místní léčbě doznalo nebývalého rozmachu. Většina výrobců NSA převedla postupně svá pro perorální léčbu určená léčiva do forem gelů, mastí, krémů a sprejů. Tento proces byl a je akcentován zvýšenými riziky, která s sebou perorální léčba NSA přináší - jsou to zejména známé nežádoucí účinky v oblasti trávicího traktu (gastroduodenální ulcerace až u 30 % nemocných užívajících chronicky NSA a ve stejné skupině v 8 % ulcerace intestinální). V poslední době byly objektivizovány i nežádoucí účinky některých NSA (především tzv. selektivních inhibitorů cyklooxygenázy- 2) v oblasti kardiovaskulární (např. zvýšený výskyt infarktu myokardu po selektivním NSA rofekoxibu).
Nejstaršími NSA použitými v místní léčbě revmatických chorob byly fenylbutazon, oxyfenylbutazon a u nás velmi populární ketofenylbutazon. Později byly pro topickou léčbu připraveny ibuprofen, diklofenak, ketoprofen, indometacin, piroxikam a nimesulid.

Pokusné důkazy účinnosti místní léčby NSA
Pokusné studie byly zaměřeny především na průkaz terapeutických koncentrací místně použitých NSA v cílovém orgánu. Ideální léčivo pro místní, transdermální použití by mělo mít nízkou molekulární váhu, vysokou protizánětlivou účinnost a hydrofobní i hydrofilní vlastnosti, aby snadno procházelo stratum corneum. Tato vrstva kůže obsahuje jak hydrofobní, tak hydrofilní kanály, složené z nepolárních mastných kyselin a polárních reaktivních skupin. Vstřebávání léčiva podporují tzv. „enhancery“, jako je např. polyetylenglykol.
U zvířat byl jednoznačně prokázán prostup NSA kůží se zajímavými dvěma vrcholy koncentrace léčiva ve svalech pod kůží, na kterou bylo NSA aplikováno. První vrchol, nastupující 4 hodiny po aplikaci, byl výsledkem místního prostupu NSA tkáněmi, druhý vrchol, po 12 hodinách, byl způsoben přísunem léčiva z cirkulace. Zjištěné tkáňové koncentrace NSA po místní aplikaci byly 2 - 10krát vyšší nežli po stejné dávce podané ústy. Hloubka prostupu testovaných NSA ve vodním roztoku byla asi 3 - 4 mm. Větší absorpční hloubka je dosažena použitím lipofilních „enhancerů“. Z toho vyplývá, že farmaceutická úprava přípravku ovlivňuje významně hloubku penetrace a stupeň absorpce daného NSA.
U lidí byly rozsáhle studovány hladiny různých NSA v plazmě po místním jednorázovém a opakovaném podání. Absorpce kůží vede k plazmatickým hladinám, které dosahují nejvýše 10 až 15 % hodnot po perorálním podání. Maximální koncentrace po místní aplikaci nastupuje až v desetkrát delším intervalu nežli při použití perorálním. Přitom existuje velká variabilita ve stupni absorpce jak u daného jedince, tak mezi jednotlivými probandy. Je dána různým stupněm hydratace kůže, různými charakteristikami permeability kůže a rozdíly ve vaskularizaci podkoží. NSA se tedy dostává i do krevního oběhu, ale v menší míře a pozvolna. Nižší plazmatické hladiny jsou doprovázeny vysokými koncentracemi léčiva v místě a pod místem aplikace. Tak např. studie s místně podaným diklofenakem našla maximální plazmatické koncentrace kolem 18 ug/l a současně koncentrace ve svalu, nad kterým bylo léčivo aplikováno, byly kolem 220 ug/l.
Peroperační rozbor kloubních tkání nemocných, kteří byli před zákrokem léčeni ibuprofenem perorálně a místně, poskytlo zajímavé poznatky. Vzorky krve, synoviální tekutiny, svalů, facií a podkožního tuku byly získány během operace 15 hodin po podání léku. Nebyl velký rozdíl mezi hladinou ibuprofenu v plazmě - po podání perorálním byla asi l,6 mg/l a po podání místním asi 1,0 mg/l (je třeba podotknout, že během 15 hodin, kdy bylo po aplikaci provedeno stanovení, uplynulo asi 6 poločasů - ibuprofen má totiž poločas asi 1,7 až 2,5 hodiny, což činí srovnání získaných výsledků obtížným a nepřesným). Pozoruhodný je nález stejných koncentrací použitého NSA po podání perorálním a místním. Jen v subkutánních tkáních byly koncentrace léčiva vyšší po podání místním. Jiná podobná peroperační studie ukázala, že koncentrace zkoušeného NSA ketoprofenu byla 4 - 8krát vyšší v meniscích a kloubní chrupavce po místní aplikaci ketoprofenu nežli po podání perorálním.
Všechny pokusné práce ukazují, že místně podaná NSA doputují do synoviální tekutiny a kloubních tkání - není zatím jednoznačně prokázáno, že zdrojem je přímo místně podané léčivo nebo jeho přechod ze systémové cirkulace nebo pochází z obou zdrojů.

Průkaz klinické účinnosti
Byly uveřejněny desítky prací různé kvality, které prokazují klinickou účinnost místně podaných NSA. V těchto studiích byla účinnost léčby NSA porovnávána s místně podaným placebem nebo s NSA podaným perorálně. Problémem je různé uspořádání těchto studií, délka podávání a výrazný nespecifický pozitivní účinek podaného placeba (udává se až v 60 %).
Získat objektivní pohled na účinnost místní léčby NSA u chorob pohybového aparátu není jednoduché. Přínosné jsou meta-analytické přehledy shrnující a hodnotící uveřejněné studie. Moore a spol. vyhodnotili 83 randomizovaných a kontrolovaných studií místní léčby NSA. Tyto studie rozdělili do dvou skupin: 1. Léčba akutních stavů
(např. distorze, různé typy jiných sportovních úrazů). 2. Léčba chronických onemocnění (osteoartrózy, zánětlivá kloubní a mimokloubní onemocnění). U první skupiny akutních stavů bylo místní podání NSA významně účinnější nežli placebo. Přitom počet nemocných, u kterých nastupoval dobrý léčebný účinek, po placebu kolísal v jednotlivých studiích mezi 0 až 80 %, po NSA mezi 30 - 100 % V druhé skupině chronických onemocnění byl opět výsledek léčby místně podanými NSA lepší než po placebu, kolísání příznivého působení po placebu se pohybovalo mezi 5 až 60 % a po NSA mezi 30 - 95 %. Výsledky byly ovšem hodnoceny většinou jen po 14denní léčbě. Bylo posouzeno i 5 studií porovnávajících působení perorální a místní léčby. V žádné nebyl prokázán lepší účinek perorálního podání.
Podrobná metaanalytická studie Lina a spol. se zabývala vyhodnocením účinku místní léčby NSA u osteoatrózy. Hodnocené studie byly přísně definovány a po pečlivé selekci jich zůstalo 13, zahrnujících 1983 léčených nemocných. Bolest potlačila místní léčba NSA statisticky více nežli placebo během prvních 14 dnů léčby. Později účinek postupně vymizel. Rozdíl účinnosti perorální a místním léčby byl posouzen ve třech studiích a byl v zásadě totožný. Místní léčba vykazovala významně méně nežádoucích účinků.
Většina hodnocených studií používala k místní léčbě přípravky ibuprofenu, ketoprofenu, piroxikamu, indometacinu, flurbiprofenu. V poslední době se k těmto NSA přidružil nimesulid, který se ukázal rovněž účinným v místní léčbě akutních stavů v oblasti pohybového aparátu (tendinitidy, burzitidy, distorze, entesitidy).
Místní léčba NSA je tedy účinná u onemocnění pohybového aparátu. I když její léčebné působení se postupně snižuje (pozorování po 3 až 4 týdnech), je stále metodou volby u akutních stavů. U chronických kloubních a mimokloubních chorob ukazuje klinická zkušenost, že účinnost místní léčby mizící při kontinuální aplikaci se může obnovovat při intermitentním použití.

Tolerance místní léčby NSA
Většina - až 95 % - nežádoucích účinků se projeví v místě aplikace léčiva. Je tedy dermatologického rázu, jen 5 % účinků je systémových. V hodnocených studiích se udává incidence nežádoucích kožních účinků asi u 10 % léčených nemocných, nejčastěji v podobě raše, nebo pruritu. Většina rychle mizí po přerušení léčby. Podobné procento nežádoucích kožních reakcí bylo pozorováno i po placebu (možnost reakce na vehikulum). Pro absorpci NSA z místního podání do cirkulace hovoří i sporadický výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků a brochospazmu.

Ekonomický aspekt místní léčby chorob pohybového aparátu NSA
Ve více než 50 % jsou léčeni místní léčbou NSA nemocní nad 65 let trpící převážně osteoartrózou. Léčba topickými přípravky NSA je ekonomicky náročnější nežli léčba perorální. Vezmeme-li do úvahy náklady na léčbu nežádoucích účinků perorální léčby NSA, přesouvá se poměr náklady-prospěch k dobru léčby místní, která je dobře snášena a její nežádoucí účinky jsou nezávažné a ekonomicky příliš nezatěžující. Při poměrně dobré léčebné účinnosti nevychází z této soutěže místní léčba NSA s prohrou.
Závěr
Z hlediska medicíny založené na důkazech můžeme nalézat pro místní léčbu NSA řadu výhrad. Praxe však ukazuje, že je zatím nezastupitelnou součástí léčebného programu většiny onemocnění pohybového aparátu. Pozitivní je skutečnost, že se pro tento typ léčby stále hledají objektivní doklady její účinnosti a kvalita klinických studií se stále v tomto směru zvyšuje.

IPVZ a Arthrocentrum, Praha

Literatura
Heyneman C.A., Liday-Lawless C., Wall G.C.: Oral versus topícal NSAIDs in rheumatic diseases. Drugs 2000, 60, 555 - 574.
Lin J., Zhang W., Jones A., Doherty M.: Efficacy of topícal non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. Brit.med.J. 2004, 329, 324 - 329.
Moore R.A., Tramer M.R., Caroll D. et al.: Quantitative systemic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs. Brit.med.J. 1998, 316, 333 - 338.
Morris V.H., Cruwys S.C., Kidd B.L.: Characterisation of capsaicin-induced mechanical hyperalgesia as marker for altered nociceptive processing in patients with rheumatoid arthritis. Pain 1997, 71, 179 - 186.
Olejárová M.: Nimesulid ve formě gelu v léčbě muskuloskeletálních onemocnění. Farmakoterapie 2006, 2, 361 - 363.
Pavelka K.: Lokální nesteroidní antirevmatika. V Farmakoterapie revmatických onemocnění. Grada Praha, 2005, 59 - 62.
Sengupta S., Velpandian T., Kabir S.R., Gupta S.K.: Analgesic efficacy and pharmacokinetics of topícal nimesulide gel in healthy human volunteers: double
blind comparison with piroxicam, diclofenac and placebo. Eur.J.Clin.Pharmacol. 1998, 54, 541 - 547.
Trnavský K., Fischer M., Vogtle-Junkert U., Schreyger F.: Efficacy and safety of 5% ibuprofen cream treatment in knee osteoarthritis. Results of a randomized,double-blind, placebo-controlled study. J.Rheumatol. 2004, 31, 565 - 572.
Vaile J.H., Davis P.: Topícal NSAIDs for the musculoskeletal conditions. Drugs 1998, 56, 783 - 799.