1. Úvod
Ještě zhruba před 10 lety byla klíčová úloha v indukci obranné zánětové reakce na infekční podnět přisuzována specifické imunitě. Specifické rozpoznání antigenních podnětů T lymfocyty a B lymfocyty bylo považováno za rozhodující událost pro obrannou reakci. Tato koncepce vycházela z přílišného zobecnění poznatků o fungování specifické imunity. K přeceňování její úlohy došlo především na konci 20. století v souvislosti s explozivním rozvojem poznatků o specifické imunitě podmíněné výzkumem infekce virem HIV-1 a z ní rezultujícího AIDS. Byly přitom do jisté míry opomíjeny klasické poznatky, staré zhruba 100 let, které ukazovaly na zásadní úlohu přirozené imunity v rozvoji obranné reakce na přítomnost patogenních mikroorganismů. Za největší slabost přirozené imunity byla považována její neschopnost rozpoznávat cizorodé antigenní podněty. Pro indukci přirozené obranné reakce byly podle tohoto původního konceptu zapotřebí aktivity specifické imunity, jednak přítomnost specifických protilátek, jednak regulace přirozené odpovědi zprostředkované T lymfocytárním systémem. Samozřejmě již byla dobře známa úloha buněk přirozené imunity ve zpracování a prezentaci antigenu T lymfocytárnímu systému, bez jejichž podílu není aktivace této složky specifické imunity možná.
K diametrální proměně imunologického paradigmatu došlo v 1. polovině 90. let, kdy byly v patogenních mikroorganismech identifikovány tzv. s patogenem asociované molekulové vzory (PAMP, Pathogen Associated Molecular Patterns). Mozaiky molekul PAMP charakterizují patogenní mikroorganismy. Tyto molekuly jsou nezbytné pro život mikroorganismů a nemohou být během života patogenních mikrobů měněny. Vzory PAMP identifikuje člověk systémem receptorů označovaných jako PRR (Pattern Recognition Receptors). Receptory PRR jsou představovány membránovými molekulami nebo solubilními makromolekulami, které jsou kódovány omezeným počtem hostitelských genů. Receptory PRR jsou exprimovány na všech buňkách určitého typu a identifikují patogenní mikroorganismy bez ohledu na jejich životní cyklus. Identifikace mikrobiálních PAMP vede k aktivaci nitrobuněčných signálních drah, které mají za následek vznik a rozvoj zánětové odpovědi a v důsledku také regulují funkce specifické imunity. V tomto sdělení se pouze stručně v přehledu zmíníme o některých solubilních receptorech pro nebezpečné vzory a soustředit se budeme především na membránové PRR, zvláště z rodiny receptorů Toll-like (TLR).

2. Solubilní receptory PRR a bakteriální nebezpečné vzory
Zvýšená hladina C-reaktivního proteinu z rodiny pentraxinů v krvi je již několik desetiletí používána k hodnocení intenzity zánětové odpovědi po mikrobiálním ataku. C-reaktivní protein je perfektním příkladem solubilního receptoru PRR. Váže se totiž na povrchové struktury mikroorganismů obsahující fosforylcholin. Takto navázaný CRP obvykle polymeruje a následně vazbou podjednotky C1q umožňuje aktivaci komplementu klasickou drahou s jasnými prozánětovými účinky. Dalším solubilním faktorem PRR je manózu vázající lektin (MBL), který se váže na bakteriální struktury obsahující manózu. Po jeho navázání dochází k aktivaci komplementu lektinovou cestou. Je možné s troškou nadsázky říci, že solubilní PRR představuje pro imunitní systém jakousi značku, kterou označí nebezpečné mikrobiální struktury a umožní rozvoj obranné reakce.
Dříve zdůrazňovaná vazba specifických protilátek na antigenní struktury mikroorganismů vede rovněž k zapojení přirozené imunity, a to buď přímo prostřednictvím receptorů pro Fc fragmenty molekul imunoglobulinů, nebo nepřímo tak, že na komplexech antigen-protilátka dochází k aktivaci komplementové kaskády. Klíčovou událostí v této aktivaci je vazba aktivované C3b složky komplementu na komplex antigen-protilátka. C3b složka komplementu je následně identifikována receptory komplementu CR-1 (CD35). Důsledky aktivace komplementového systému výše uvedenými interakcemi s mikrobiálními nebezpečnými vzory PAMP jsou již dobře známy. Aktivovaný komplementový systém cytolyticky ničí mikroorganismy a štěpné produkty jeho aktivace zesilují zánětovou odpověď.

3. Membránové receptory PRR a identifikace mikrobiálních PAMP
Především buňky přirozené imunity, dendritické buňky, makrofágy, ale také B lymfocyty a některé subsety T lymfocytů, nesou v rámci imunitního systému membránové receptory PRR. Přítomnost receptorů PRR se však neomezuje pouze na imunitní systém. Jsou exprimovány buď konstitutivně, nebo inducibilně i na buňkách nehematopoetického původu, např. buňkách epitelových, endotelových, fibroblastových. Tato skutečnost je z hlediska obrany proti patogenním mikrobům významná. Vždyť vstupní branou většiny infekcí jsou slizniční povrchy různých orgánů, zvláště dýchacího a trávicího traktu. Rovněž endotelové výstelky cév představují plochou obrovské strategické rozhraní, přes které prostupují některá infekční agens do mezenchymálních struktur. V identifikaci mikrobiálních PAMP jsou zahrnuty receptory PRR patřící strukturně do několika rodin. Připomeneme úlohu membránových receptorů pro bakteriální a kvasinkový sacharid - manózu a několik dalších membránových receptorů, které identifikují jiné mikrobiální cukerné struktury, a patří tedy do rodiny fylogeneticky původních lektinů s mnohotnými funkcemi nejen v imunitním systému.
Největší množství informací je však k dispozici o úloze receptorů Toll-like (TLR). Receptory TLR jsou evolučně vysoce konzervované a detekovány byly již na buňkách tak primitivních organismů, jakými je modelová hlístice Caenorhabditis elegans či Drosophila melanogaster. Receptory TLR lze rozdělit do několika podrodin, z níž každá identifikuje příbuzné vzory molekul PAMP. Jednotlivé receptory TLR se od sebe odlišují svými extracelulárními částmi bohatými na aminokyselinu leucin, které určují specifitu konkrétního receptoru TLR. Nitrobuněčné části receptoru TLR jsou naopak navzájem homologické a podobají se signální části receptorů pro IL-1. Jejich prostřednictvím jsou aktivovány nitrobuněčné signální dráhy vedoucí k prozánětovým účinkům. Receptory TLR-1, 2 a 6 identifikují mikrobiální lipidy. TLR-7, 8 a 9 identifikují bakteriální a virové nukleové kyseliny. Zvláštní postavení přísluší receptoru TLR-4, který má schopnost identifikovat mimořádně rozmanitou paletu nebezpečných vzorů mimo jiné proto, že kooperuje s dalšími membránovými PRR.
Protože přítomnost patogenních mikroorganismů není v těle omezena pouze na extracelulární prostor, který je kontrolován membránovými receptory TLR, ale patogenní mikroorganismy mohou být přítomny i v různých intracelulárních kompartmentech, nacházejí se některé receptory TLR i uvnitř buněk. Na buněčném povrchu se nacházejí receptory TLR-1, 2, 4 a 6. TLR-3, 7, 8 a 9 jsou přítomny v nitrobuněčných kompartmentech, např. v endosomu.
Patogenní mikroorganismy, např. bakteriální agens, běžně vstupují do cytoplazmy buněk. Viry jsou v infikované buňce přímo tvořeny a k jejich sestavování dochází obvykle v cytoplazmě. V cytoplazmě bylo identifikováno několik skupin PRR. Zmíníme se pouze o dvou z nich. Prvními jsou tzv. NOD-LRR proteiny, které identifikují peptidoglykany bakterií a také některé virové nebezpečné vzory. Bakteriální infekce vede k aktivaci kaspázy 1, která štěpí prekurzor prozánětového cytokinu IL-1ß za tvorby aktivní formy pluripotentního cytokinu, který se podílí na rozvoji zánětové reakce.

4. Identifikace bakteriálních PAMP
Patogenní bakterie mají některé vzory PAMP podobné nebo shodné. V jiných se však od sebe zásadně odlišují. Z toho vyplývají i odlišné receptory TLR, které se účastní identifikace odlišných bakteriálních PAMP. Gram-negativní bakterie jsou charakterizovány přítomností lipopolysacharidu (LPS). Lipidická část lipopolysacharidů označovaná jako lipid A je odpovědná za většinu patogenních aktivit LPS. Identifikace bakteriálních LPS je komplikovaná a vyžaduje vazbu plazmatické bílkoviny LBP (Lipopolysacharide Binding Protein). Komplexy LPS a LBP se potom vážou na molekulu CD14, která prostřednictvím extracelulární molekuly MD2 reaguje s TLR-4, která je klíčovou molekulou v aktivaci buňky po působení LPS. LPS u jednotlivých bakterií se od sebe molekulově odlišují. Rovněž v receptoru TLR jsou odlišnosti podmíněné genovým polymorfismem, které v důsledku ovlivňují individuální vnímavost ke Gram-negativním bakteriím.
Gram-pozitivní i Gram-negativní bakterie obsahují peptidoglykany. Gram-pozitivní bakterie nesou ve své buněčné stěně lipoteichoovou kyselinu. Tyto struktury jsou identifikovány prostřednictvím TLR-2. TLR-2 vytváří funkční spojení s TLR-1 a TLR-6. I pro TLR-2 byl u člověka prokázán genový polymorfismus, který určuje individuální vnímavost vůči Gram-pozitivním infekcím, např. stafylokokové sepsi.
Významným vzorem PAMP patogenních bakterií jsou struktury jejich bičíků, zvláště bakteriální flagelin. Flagelin je identifikován prostřednictvím receptoru TLR-5. TLR-5 je vyjádřen na monocytech, nezralých dendritických buňkách, ale také na epitelových buňkách. Je důležité, že na epitelových buňkách střevní sliznice či respiračního traktu je TLR-5 vyjádřen na bazolaterální straně těchto buněk. Znamená to, že bakteriální flagelin je identifikován jako nebezpečný vzor pouze tehdy, jestliže patogenní mikroorganismus pronikne přes epitelovou vrstvu. Nestačí, je-li přítomen na apikální straně epitelových buněk. Na apikální straně jsou epitelové buňky, zvláště střevní sliznice, vystaveny nesmírnému množství podnětů mikrobiálního původu. Většina z nich je však představována neškodnými podněty komenzálních mikrobů nebo jsou tvořeny přirozenou bakteriální mikroflórou, na kterou nesmí být zahájena obranná zánětová reakce. I pro TLR-5 byl u některých osob se zvýšenou susceptibilitou vůči bakteriálním infekcím plic prokázán virový polymorfismus.
Mimořádně potentním signálem nebezpečí pro přirozenou imunitu je přítomnost bakteriální DNA. Je to způsobeno vyšším obsahem cytosinu a guanosinu (CpG - DNA) v porovnání s eukaryotní DNA. Na rozdíl od eukaryot není bakteriální DNA metylována. Takovéto fragmenty bakteriální DNA jsou identifikovány TLR-9, který není vyjádřen na povrchu buňky, ale nachází se uvnitř endosomálního kompartmentu buňky.
Zcela unikátní jsou vzory PAMP patogenních mykobakterií, které jsou typickými představiteli intracelulárně parazitických bakterií. Jsou charakteristické přítomností látek lipidové povahy, např. lipoarabinomananu a kyseliny mykolové. Jsou identifikovány prostřednictvím TLR-2 a zčásti také TLR-4. Mutace genů pro TLR-2 zvyšuje riziko rozvoje nebezpečné lepromatózní formy lepry. To ukazuje na význam receptorů TLR v obraně proti patogenním mykobakteriím.

5. Identifikace virových PAMP
Viry obsahují genetický materiál, který je tvořen buď DNA, nebo RNA. Nikdy se nevyskytují současně obě formy nukleových kyselin. Dále jsou tvořeny různými strukturními složkami a virovými enzymy. Virové nukleové kyseliny, svou strukturou rozmanité (dsDNA, ssDNA, dsRNA, ssRNA), a povrchové virové glykoproteiny jsou výraznými vzory PAMP. Virové PAMP identifikují receptory TLR-9, 8, 7 a 3. S ohledem na nitrobuněčnou replikaci virových agens jsou tyto receptory TLR lokalizovány v endosomálním kompartmentu. Virová DNA je identifikována především TLR-9, ssRNA identifikují TLR-7 a TLR-8, dsRNA je identifikována prostřednictvím TLR-3.
Všechny uvedené receptory pro virové PAMP jsou vyjádřeny v dendritických buňkách. Identifikace virových PAMP vede k jejich diferenciaci a funkční aktivitě, která určuje rozvoj specifické T buněčné aktivity. Prozánětové působení vede k tvorbě interferonu  s výraznými protivirovými účinky. Z receptorů pro virové PAMP má podle současných názorů zřejmě největší význam receptor TLR-3, který se nachází i v epitelových buňkách většiny orgánů a také astrocytech mozku. TLR-3, identifikující dsRNA, který je možné považovat za univerzální virový PAMP, má zřejmě klíčové postavení v protivirové imunitě. Virové obalové glykoproteiny jsou potom identifikovány prostřednictvím TLR-2 a TLR-4.

6. Signální dráhy TLR
Identifikace mikrobiálních PAMP prostřednictvím TLR spouští nitrobuněčné signální kaskády, které vedou k indukci přepisu genů zahrnutých v antimikrobiální obranné reakci. Velmi zjednodušeně lze říci, že receptory TLR po vazbě ligandu polymerizují a prodělávají konformační změny. Ty jsou nutné pro sestavení nitrobuněčných signálních komplexů, které zahrnují adaptorové molekuly, zvláště MyD88. Zapojení různých adaptorových molekul je odpovědné za odlišné typy zánětové odpovědi na odlišné mikrobiální podněty.
Přepis prozánětových cytokinů následuje po zapojení adaptorového proteinu MyD88. Jeho prostřednictvím jsou aktivovány kinázy IRAK-4 a 1. U pacientů s mutací v genu pro IRAK-4 je narušena nitrobuněčná signální dráha. Proto je u nich extrémně zvýšena vnímavost vůči bakteriálním infekcím. Následně jsou aktivovány transkripční faktory NFB. Aktivace cestou NFB však není jedinou cestou buněčné aktivace. Zapojeny jsou i kinázové systémy, např. kináza p38, která aktivuje transkripční faktor AP-1, a také signální dráhy, které regulují geny, jejichž přepis je indukován přítomností interferonu. Je stimulován přepis genů kódujících prozánětové cytokiny (IL-6, IL-12). Prostřednictvím TLR-3, 4, 7 a 9 je v buňkách stimulována tvorba interferonů I. třídy. Prostřednictvím těchto cytokinů dochází k maturaci dendritických buněk, tvorbě kostimulačních molekul a rozvoji specifické T lymfocytární odpovědi. Charakter identifikovaných mikrobiálních PAMP a jejich lokalizace v důsledku určí charakter specifické T lymfocytární odpovědi. Na základě identifikace PAMP dochází totiž k odlišné diferenciaci dendritických buněk, které v důsledku určí, zda bude preferenčně stimulován subset TH1 T lymfocytů, nebo TH2 T lymfocytů (obr. ).

7. Odlišné typy obranné zánětové reakce
Který z imunoregulačních subsetů TH T lymfocytů bude preferenčně stimulován, je určeno momentálními potřebami organismu. Ty jsou samozřejmě podmíněny charakterem mikrobiální infekce. Zánětová reakce, která je výsledkem vzájemného působení přirozené imunity a převažujících aktivit subsetu TH1, je klíčová v obraně organismu proti virovým agens a proti intracelulárně parazitickým bakteriálním patogenům, např. patogenním mykobakteriím. Subset TH1 T lymfocytů prostřednictvím tvořeného interferonem a dalších působků stimuluje cytotoxické mechanismy obrany. Ty jsou zcela nezbytné k eliminaci buněk infikovaných viry. Extrémním příkladem takovéhoto typu obranné reakce je infekce virem lidské imunodeficience HIV-1. Nemocným, kteří jsou schopni dlouhodobě udržovat vysokou aktivitu subsetu TH1, jedná se o tzv. non-progresory, se dlouhodobě daří kontrolovat replikaci viru. Virem infikované buňky jsou efektivně eliminovány a virová nálož je u těchto osob nízká. U osob s takto nastavenou individuální imunitní reaktivitou nedochází, i po dlouhé sledování, k progresi onemocnění z asymptomatického stadia do AIDS. Naproti tomu u většiny nemocných infikovaných HIV-1 dochází v průběhu času k postupnému omezování aktivity TH1 T lymfocytů se současným nárůstem regulačních aktivit TH2 T lymfocytů. Výsledkem je přesmyk od cytotoxické reaktivity, která je protektivní, k produkci protilátek, která v případě infekce HIV-1 nemá protektivní účinky. Výsledkem je progrese onemocnění, přechod z asymptomatického stadia do stadia AIDS a nakonec smrt infikované osoby. Takovýchto tzv. progresorů je v infikované populaci převaha.
V případě bakteriálních infekcí je regulační působení TH1 T lymfocytů nezbytné pro tvorbu tzv. granulomu, tj. akumulace makrofágů a TH1 T lymfocytů v místech infekce intracelulárně parazitickými bakteriemi, např. mykobakteriemi. Makrofágy, které pohlcují M. tuberculosis, nejsou schopny bez dodatečných signálů zprostředkovaných především INF produkovaným TH1 T lymfocyty cytotoxicky usmrcovat nitrobuněčně lokalizované mykobakterie. Bez kooperace s TH1 T lymfocyty mykobakterie v makrofázích dlouhodobě přežívají, mohou se v nich rozmnožovat a jsou jimi šířeny do dosud neinfikovaných tkání. Důkazem nezbytnosti vzájemné kooperace mezi TH1 T lymfocyty a buňkami přirozené imunity, tj. makrofágy v obraně proti intracelulárně parazitickým bakteriím, mohou být opět osoby, u kterých došlo k rozvoji AIDS. Častou příčinou smrti osob s AIDS jsou i v rozvinutých zemích mykobakteriální infekce, včetně atypických mykobakterií, např. M. avium intracelulare. Druhou stranou mince obranného zánětu regulovaného subsetem TH1 T lymfocytů je skutečnost, že vytvoření granulomu je v každém případě spojeno s tvorbou vysoce potentních působků, např. TNF, které negativně působí i na okolní tkáně. Výsledkem je cytotoxické poškození tkání, které se rezultuje např. jako kaverna u osob infikovaných M. tuberculosis. Z uvedeného je zřejmé, že mimořádný obranný potenciál TH1 mediované cytotoxické zánětové reakce musí být přísně regulován.
Obranná zánětová reakce, ve které převládají aktivity subsetu TH2 T lymfocytů, je v porovnání s předchozím typem obranné reakce daleko šetrnější. Jejím výsledkem je tvorba specifických protilátek neutralizující např. virové partikule, které se nacházejí v tělních tekutinách nebo zneškodňují toxické produkty mikroorganismů. Takovýto typ obranné reakce se uplatňuje zvláště v počátečních stadiích infekce, kdy mikroorganismy pronikají do těla přes fyziologické obranné bariéry. Zvláště působení sekrečních protilátek třídy IgA na slizničních površích je v tomto ohledu klíčové. Jeho působením jsou šetrně odstraňovány mikroorganismy i jejich škodlivé produkty tak, aby nedošlo k rozvoji zánětové reakce, která by mohla mít poškozující účinky na organismus.
Je pochopitelné, že oddělovat od sebe obranný zánět s převahou aktivit subsetu TH1 nebo TH2 T lymfocytů by bylo naprosto zavádějící. V každé obranné reakci proti konkrétnímu patogenu se uplatňují obě složky ve vyvážené dynamice. Příkladem mohou pro nás být virové infekce, kdy infekční agens obvykle proniká přes epitelové struktury, na kterých je kontrolováno sekrečními protilátkami třídy IgA. Dostane-li se do cévního řečiště, je neutralizováno působením zde přítomných protilátek třídy IgM i IgG. Pouze pokud se nepodaří likvidovat virové agens touto cestou a viry infikují cílové buňky, musí nastoupit cytotoxická reakce podmíněná funkcí subsetu TH1 T lymfocytů. Na konci každé obranné reakce jsou ukončující mechanismy a obranný zánět musí obsahovat i prvky podmiňující reparaci poškozených struktur.
Extrémním příkladem potenciálu zánětové reakce indukované patogenními mikroorganismy je reakce na přítomnost endotoxinu Gram-negativních bakterií. Jako endotoxin jsou označovány struktury přítomné v bakteriální stěně především Gram-negativních bakterií, které jsou tvořeny lipopolysacharidy. Lipopolysacharid se skládá z cukerné složky a tzv. lipidu A, který je odpovědný za většinu biologických účinků LPS. Lipopolysacharidy, které se nacházejí v cévním řečišti, případně v tkáních, jsou pro přirozenou imunitu mimořádně potentním nebezpečným vzorem. Tělo se snaží lipopolysacharidy neutralizovat např. vazbou na albumin nebo na LDL lipoproteiny. Pokud dojde k interakci LPS s buňkami monocyto-makrofágové linie prostřednictvím receptoru CD14 nebo TLR-4, je v těchto buňkách spuštěna kaskáda nitrobuněčných signálních drah, které ústí v intenzivní přepis genů kódujících mimo jiné prozánětové cytokiny. Z nich zdůrazníme především účinky TNF. Deregulovaná tvorba TNF   indukovaná působením bakteriálních LPS stimuluje neuroendokrinní soustavu, což se projeví horečkou a zvýšenou tvorbou kortizolu. Stimulovány jsou hepatocyty k tvorbě bílkovin akutní fáze, které odrážejí celkovou metabolickou přestavbu organismu na zátěž představovanou bakteriální infekcí. Prostřednictvím prozánětových cytokinů je stimulována hemopoéza. Je zesílena adheze leukocytů na endotelové aktivované výstelky a zesílen je rovněž usměrněný pohyb leukocytů modulovaných chemokiny. Pokud trvá takto zesílená aktivace buněk přirozené imunity, dochází ke vzniku systémové zánětové reakce (SIRS), charakterizované mimo jiné hypotenzí, extravazací tekutin či dysfunkcí myokardu. V krevně-koagulačním systému převáží aktivity vedoucí k disseminované intravaskulární koagulaci. Deregulovaná reakce SIRS vede nakonec k multiorgánovému selhávání, šoku a často i smrti nemocného.
Jsou indukovány regulační protizánětové mechanismy s cílem zabránit poškozujícím prvkům zánětu. Významné a univerzální postavení v takovýchto regulacích sehrává cytokin IL-10. Usilovná snaha o zvládnutí v této situaci již poškozujícího zánětu může vést až k tzv. imunoparalýze, tj. přechodné ztrátě schopnosti reagovat na podněty, které za jiných okolností vedou k obranné reakci.
Je jasně prokázáno v experimentech na zvířecích modelech a zčásti rovněž podloženo i klinickými pokusy, že bakteriální nebezpečný vzor, tj. lipopolysacharid, je pouze spouštěčem této zánětové kaskády. Za poškození buněk, tkání a orgánů je odpovědná nepřiměřená a deregulovaná zánětová reakce zprostředkovaná především působením TNF. Důkazem je skutečnost, že septický šok se nerozvine, pokud je včas neutralizován TNF působením např. monoklonálních protilátek proti tomuto cytokinu. Septický šok se nerozvine, a to i přesto, že v krvi experimentálních zvířat nebo u nemocných je detegovatelný LPS. Klinické aplikace monoklonálních protilátek anti TNF nepřinesly zatím výsledky, jaké byly předpokládány na základě výsledků získaných v experimentálních zvířecích modelech. Důvodem je skutečnost, že v klinických situacích nelze provést optimální modelování tak, jak je možné v experimentu na zvířecím modelu. Tam využíváme definovaný kmen experimentálních zvířat, definované infekční agens i přesné časování a dávkování. Nic z toho není v klinické situaci možné. Přesto cesta, která byla nastoupena, nepochybně povede v blízké budoucnosti k novým přístupům v terapii těchto život ohrožujících stavů.

Ústav klinické imunologie a alergologie
Univerzita Karlova, Praha, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice, Hradec Králové

Literatura
1. Akira, S., Uematsu, S., Takeuchi, O.: Pathogen recognition and innate immunity. Cell, 2006; 124: 783-801.
2. Krejsek, J., Kopecký, O.: Klinická imunologie. Nucleus HK, 2004, 941 s.
3. Münz, Ch., Steinman, R.M., Fujii, S.I.: Dendritic cell maturation by innate lymphocytes: coordinated stimulation of innate and adaptive immunity. JEM, 2005; 202(2): 203-207.
4. Noverr, M.C., Huffnagle, G.B.: The „microflora hypothesis“ of allergic diseases. Clin. Exp. Allergy, 2005; 35: 1511-1520.
5. Takeda, K., Akira, S.: Toll-like receptors in innate immunity. Int. Immunol., 2005; 17(1): 1-14.