1. Úvod
Alergická konjunktivitida, rinitida, alergické astma a alergický ekzém jsou jedněmi z nejčastěji se vyskytujících onemocnění. Tyto nemoci postihují zvláště lidi žijící v rozvinutých zemích. Představují významný medicínský problém, který je umocněn značnými ekonomickými dopady. Mimořádně alarmující je epidemiologicky dobře dokumentovaná skutečnost, že incidence těchto onemocnění v posledních zhruba 20 až 30 letech prudce vzrůstá. Příčiny tohoto jevu jsou zčásti ještě neznámé. Je však již dobře doloženo, že v současné populaci dochází k významným změnám individuální imunitní reaktivity, které jsou ve své podstatě určovány geneticky, ale ve významné míře jsou ovlivňovány i vnějšími faktory.
Přestože se alergickým nemocem věnuje značná pozornost, zůstává mnoho okolností jejich imunopatogenetických mechanismů zatím neobjasněno, a to i přes skutečnost, že termín alergie byl zaveden již v roce 1906 von Pirquetem. V klinické praxi přetrvává i značná terminologická nejednotnost, která brání adekvátní výměně informací. V této oblasti přináší ovoce dlouhodobé úsilí Evropské společnosti alergologie a klinické imunologie (EAACI), která formuluje definice základních pojmů v alergologii. Stojí za to některé z nich připomenout. Patří mezi ně přecitlivělost (hypersenzitivita), která je definována jako reprodukovatelné příznaky a projevy, které jsou spouštěny kontaktem s definovaným podnětem, na který normální jedinci nereagují. Zvláště problematicky je používán termín atopie. Atopie je definována jako sklon k tvorbě protilátek třídy IgE v odpovědi na expozici alergenem. V žádném případě se tento termín nedá používat k označení již klinických projevů onemocnění. Alergeny jsou definovány jako antigeny vnějšího prostředí, které reagují s protilátkami třídy IgE. Jejich expozice vede u disponovaných osob k rozvoji alergické reakce zprostředkované protilátkami IgE, tj. k I. typu imunopatologické reakce. Další část sdělení bude věnována pouze tomuto typu imunopatologické reakce s vědomím, že se jedná o uměle zúžený pohled.

2. Patogenetické mechanismy alergie zprostředkované protilátkami IgE
Díky mimořádnému výzkumnému úsilí, které se po desetiletí soustředí na problematiku IgE zprostředkované alergické reakce, je z klinických studií a z výsledků experimentálních pokusů na zvířecích modelech nebo v in vitro systémech zřetelně prokázáno, že se jedná o multifaktoriální onemocnění, ve kterém významnou úlohu sehrává genetická dispozice člověka. Je však nepochybné, že samotná genetická dispozice ke vzniku a rozvoji imunopatologické reakce I. typu nestačí. Geneticky disponovaný jedinec musí být vystaven abnormálnímu spektru podnětů vnějšího světa, aby došlo k abnormálnímu vývoji jeho individuální imunitní reaktivity, která se nakonec může projevit jako imunopatologická reakce I. typu. Z genomických studií vyplývá, že v lidském genomu existuje nejméně 18 oblastí, které zahrnují geny, jejichž produkty jsou součástí abnormální imunitní reaktivity. Z mnohých vybíráme pouze geny pro klíčové cytokiny uplatňující se v alergickém zánětu, jakými jsou IL-4 a IL-13. Rozdílná genetická dispozice se týká také regulačních oblastí, které kontrolují přepis genu pro TNF. A jako poslední uvádíme gen kódující ß řetězec receptoru pro Fc část molekuly IgE. I tento gen vykazuje v populaci polymorfismus.
Faktory vnějšího světa, které ovlivňují rozvoj individuální imunitní reaktivity, jsou těžko popsatelné. Jejich působení se nejvýznamnějším způsobem projeví v časných obdobích po narození člověka. Je však třeba připomenout, že individuální imunitní reaktivita se nastavuje již in utero a jistě v určité podobě podléhá změnám v průběhu celého života. Je však nepochybné, že největší význam je třeba přisuzovat období zhruba od narození do 1. až 2. roku věku dítěte. V tomto období dochází k jeho nejrychlejšímu tělesnému i duševnímu vývoji. Týká se to také imunitní soustavy. Přirozená imunita je relativně rigidní, podmíněna ve své podstatě geneticky, a je málo ovlivnitelná faktory vnějšího světa. Zcela opačně je tomu v případě specifické imunity. Ta je geneticky určena pouze v jakémsi hrubém nárysu. Týká se to zvláště její T lymfocytární složky. Detaily specifické imunitní reaktivity jsou potom dotvářeny právě pod vlivem vnějšího prostředí.
Nemůžeme než stručně vyjmenovat po našem soudu nejdůležitější činitele, které se v této oblasti uplatňují. Ve všech úvahách vycházíme z principu, že imunitní systém vyžaduje stimulaci adekvátními podněty v adekvátních kombinacích, intenzitě, lokalizaci a časování, aby uskutečnil nutné vývojové kroky. Je nepochybné, že současný člověk vyrůstající ve vysoce rozvinutých společnostech je vystaven zcela odlišnému spektru podnětů, než tomu bylo ještě před několika desítkami roků. Především je změněn jeho kontakt s mikrobiálním světem. Klíčové je v tomto ohledu kojení. V mateřském mléce jsou totiž, kromě nutričních složek, přítomny také látky prebiotického charakteru, jež organismus nedovede metabolizovat, které však slouží jako živný substrát pro rozvoj bakteriální mikroflóry. Pouze u plně kojených dětí dochází k optimálnímu rozvoji střevní mikroflóry, která je u kojených dětí představována především laktobacily a bifidobakteriemi. U dětí nekojených jsou prokazatelné změny střevní mikroflóry, které jsou, na základě výsledků rozsáhlých klinických studií, důvodem pro vyšší pravděpodobnost rozvoje imunopatologické alergie zprostředkované protilátkami IgE. Z moderní společnosti jsou celkově eliminovány zdroje mikrobiální kontaminace. Ty v nedávné minulosti zajišťoval kontakt většiny lidí s půdou a hospodářskými zvířaty, protože většina populace se zabývala zemědělstvím. To rovněž negativně působí na rozvoj individuální imunitní reaktivity.
Podstatně ji rovněž ovlivňuje zařazování tuhé potravy, co do časování i kvality. Některé potraviny, které se běžně používají jako počáteční strava při odstavu kojence, mají mimořádný alergizující potenciál. Jsou to např. alergeny obsažené ve vaječném žloutku a bílku, alergeny obsažené v obilovinách, kravském mléce a mnoha dalších potravinách.
Některé práce dovozují, že moderní člověk vyrůstá v „příliš čistém“ a současně „příliš špinavém“ prostředí. Pod pojmem „příliš čisté“ se rozumí absence přirozených mikrobiálních podnětů, která je způsobena mimo jiné vysokou úrovní sanitace v životním prostředí i v potravinovém řetězci člověka. Pod pojmem „příliš špinavé“ se rozumí znečištění prostředí člověka nejrůznějšími látkami nejčastěji chemické povahy, které se nacházejí ve vzduchu i v potravě člověka. Tyto nepřirozené změny opět napomáhají rozvoji abnormální imunitní reaktivity jedince. Všechny tyto okolnosti jsou podstatou tzv. „hygienické hypotézy“ vzniku a rozvoje alergického zánětu. „Hygienická hypotéza“ je v alergologické veřejnosti intenzivně diskutována. Lze nalézt jak její zastánce, tak její odpůrce. Postupně přibývají důkazy svědčící pro její prospěch.
Z mnoha dalších faktorů zmíníme už pouze aplikace látek s antimikrobiálním účinkem v časných údobích života. Aplikace antibiotik vede totiž k částečné nebo úplné devastaci pracně budovaného osídlovacího schématu každého jedince. Narušená přirozená mikroflóra je potom nahrazena abnormálními mikrobiálními vzory, často podmíněně patogenních mikroorganismů, které negativně ovlivňují individuální imunitní reaktivitu. Z klinických studií vyplývá, že podání širokospektrého antibiotika dítěti do 4 měsíců věku vede s velkou pravděpodobností k vzniku atopického fenotypu. Dlužno podotknout, že většina takto podaných antibiotik není indikována a je obvykle podávána pouze na základě přítomnosti horečky bez kultivačního průkazu bakteriálního patogenu. Ve většině případů se přitom v tomto období života jedná o virová onemocnění. Nezvratný negativní dopad podání antibiotik v časném období ontogenetického vývoje člověka na rozvoj individuální imunitní reaktivity by měl být znovu a znovu opakován v klinické praxi. Málo víme o vlivu aktivní imunizace na rozvoj individuální imunitní reaktivity. Je nepochybné, že ve vztahu k ní se nechová neutrálně.
Výsledkem výše uvedených proměnných faktorů vnějšího světa a mnoha dalších obtížně popsatelných proměnných okolností dochází k nastavení abnormální individuální imunitní reaktivity. Ta se projeví jako převažující aktivita subsetu TH2 T lymfocytů. Subset TH2 T lymfocytů se prostřednictvím cytokinů, zvláště IL-4 a IL-5, podílí na regulacích syntézy protilátek specifických pro alergeny v třídě IgE a na vzniku a rozvoji alergického zánětu. Otázka deregulace subsetu TH1 a TH2 bude daleko komplikovanější, než jsme dosud mohli nahlížet. Tyto subsety se regulují vzájemně. Do jejich vzájemného vztahu však vstupují další tzv. regulační subsety T lymfocytů. Těch je popsáno již několik druhů. Zmíníme pouze Tr T lymfocyty a Treg T lymfocyty. Tyto regulační subsety zasahují do vzájemného vztahu mezi TH1 a TH2 T lymfocyty tvorbou cytokinů IL-10 a TGFß s regulačními a protizánětovými účinky.
Již od roku 1966 je známa úloha protilátek třídy IgE v časné fázi imunopatologické reakce I. typu. Až donedávna se náš pohled na uvedenou problematiku omezoval pouze na účinky protilátek specifických pro alergen ve třídě IgE, které jsou navázány na povrchu žírných buněk. Tyto buňky jsou v poměrně velkém počtu přítomny v tkáních, zvláště ve strategických rozhraních, které oddělují cévní řečiště od tkání, dále jsou přítomny v kůži nebo se nacházejí v podslizniční vrstvě. Je samozřejmé, že žírné buňky jsou přítomny v těchto lokalizacích i u zdravých lidí. Sehrávají námi dosud nedoceněnou úlohu ve fyziologické obranné reakci. Kontakt s cizorodým podnětem, např. mikrobiálním patogenem, vede k jejich přeměně ústící v uvolnění obecně prozánětově působících látek. Fyziologicky jsou tedy na začátku přirozené obranné reakce a slouží jako významný regulační prvek zánětu. Patofyziologicky, u osob, které trpí alergií zprostředkovanou IgE, se na vysokoafinních receptorech pro Fc část molekuly IgE vyjádřené na žírných buňkách navazují protilátky třídy IgE. Je třeba zdůraznit, že tuto schopnost mají pouze protilátky třídy IgE. Všechny ostatní třídy imunoglobulinů se na své membránové receptory mohou vázat pouze v komplexu s odpovídajícím antigenem. Při průniku alergenu dochází k jeho vazbě na takto navázané protilátky. Výsledkem je aktivace žírných buněk a uvolnění biologicky velmi účinných mediátorů z granulí žírných buněk. Z preformovaných mediátorů uvolňovaných žírnými buňkami zdůrazníme histamin a několik serinových proteináz. Nově jsou jimi syntetizovány mediátory vycházející z metabolické dráhy kyseliny arachidonové. Patří mezi ně prostaglandiny, sulfidoleukotrieny, tromboxan, PAF, ale také některé prozánětově působící cytokiny (IL-5, TNF). Důsledky degranulace mastocytů jsou rozmanité. Patří mezi ně bronchokonstrikce, edém, dilatace cév, kontrakce hladké svaloviny. Za určitých podmínek však může dojít k celkové reakci, kterou označujeme jako anafylaxe. Její klinické projevy jsou mimořádně rozmanité, orgánově specifické i systémové (obr. 1).
Degranulace žírných buněk po navázání alergenů je velmi rychlá a odehrává se v rozmezí minut. Z tohoto důvodu hovoříme o časné fázi alergické reakce. Jak již bylo řečeno, tato reakce je známá již několik desetiletí. Byly nalezeny účinné způsoby, jak tuto časnou alergickou reakci terapeuticky ovlivňovat. Klinické zkušenosti však ukázaly, že terapeutické zásahy ovlivňující včasný typ alergické reakce vedou sice k odstranění klinických příznaků, neovlivňují však samotnou chorobu, která může progredovat. Na příkladu alergického astmatu je zřejmé, že u takto klasicky léčených pacientů dochází v čase k úbytku funkční kapacity plic, která je ireverzibilní. Je způsobena změnami majícími charakteristiky zánětu, které probíhají v plicním parenchymu. Dlouhodobý zánět vede potom k fibrotické přestavbě plicního parenchymu a ztrátě funkční kapacity plic. Tato tzv. opožděná fáze alergické reakce zprostředkované IgE protilátkami je charakterizována akumulací především eozinofilních granulocytů, ale také makrofágů a TH2 T lymfocytů v postižené tkáni. Tyto buňky se v místě poškození hromadí pod regulačním vlivem chemoatraktivních látek charakteru chemokinů. Zvláště tzv. ß-chemokiny, např. eotaxin, jsou v tomto ohledu podstatné.
Eozinofilní granulocyt, jako hlavní efektorová pozdní fáze alergického zánětu, má mimořádný biologický potenciál. Je vybaven membránovými receptory pro zánětové mediátory, např. histamin. Nese receptory pro různé regulační složky komplementového systému, jejichž vazba má výrazné prozánětové účinky. Nachází se na nich receptory pro molekuly imunoglobulinů včetně receptorů pro Fc fragment IgE. Samozřejmě exprimují receptory pro většinu známých cytokinů. V granulích eozinofilních granulocytů se nacházejí biologicky aktivní látky, které jsou z granulí uvolňovány v průběhu aktivace eozinofilního granulocytu. Z biologicky aktivních látek zdůrazníme lipidové mediátory, např. leukotrieny, prostaglandiny a destičky aktivující faktor. Je zde řada cytokinů s prozánětovými účinky, např. TNF a kolonie stimulující faktor pro granulocyty. V granulích jsou přítomny toxické komponenty, např. eozinofilový kationový protein. Z uvedeného stručného výčtu je zřejmý obrovský potenciál eozinofilních granulocytů, který, pokud je využit patofyziologicky v průběhu zánětové reakce, vede k poškozování vlastních struktur, ztrátě jejich funkce a přestavbě v nefunkční tkáň.
Kromě výše naznačených složek v časné a opožděné fázi alergického zánětu nesmíme opomenout působení dalších buněčných elementů. Zde pouze formou výčtu připomeneme, že se jedná o povrchové struktury zahrnující epidermální buňky, slizniční epitelové a endotelové buňky. Opomenout nesmíme ani zapojení fibroblastů, které jsou významnými producenty mezibuněčné hmoty a podílejí se především na pozdních fázích alergického zánětu spojených s fibrotickou přestavbou. Zásadní podíl sehrává také endokrinní systém, který moduluje imunopatologickou reakci I. typu, ať již v pozitivním, nebo negativním smyslu. V neposlední řadě je zapojen i nervový systém.

3. Terapeutické modulace alergického zánětu
Dobrá znalost imunopatogenetických mechanismů alergického zánětu umožňuje v současnosti poměrně efektivní terapeutické zásahy, které neřeší pouze symptomy, ale jdou na samu podstatu alergického zánětu. To je důležité především s ohledem na dlouhodobou perspektivu nemocných. Některé možnosti, jak terapeuticky ovlivnit alergický zánět zprostředkovaný IgE protilátkami, jsou naznačeny dále. Optimální by samozřejmě bylo, kdybychom našli cesty, jak ovlivnit individuální imunitní reaktivitu tak, aby ke vzniku a rozvoji této imunopatologie vůbec nedošlo. Tyto otázky jsou v současnosti intenzivně studovány. Je dobrý předpoklad, že v budoucnu takového zásahy budou možné. Optimismus v tomto ohledu přinášejí výsledky experimentálních studií na zvířecích modelech.
Důležitým znakem slizničního eozinofilního zánětu je specifická, při progresi zánětu posléze i nespecifická hyperreaktivita. Je důležité si uvědomit, že zánětlivé změny jsou i v obdobích, kdy je expozice alergenům nízká a příznaky jsou nevýrazné. Tzv. „minimální perzistující zánět“ přítomný na sliznici alergiků, pokud není kontinuálně léčen, je významným rizikovým faktorem pro progresi choroby zejména u respiračních alergických onemocnění.
Dosud jediná léčebná metoda, která mění přirozený průběh alergického onemocnění a vede k poklesu reaktivity imunitního systému na kauzální alergen, je specifická alergenová imunoterapie (dále SAIT).
Poslední, stále platná definice podle WHO z r. 1998 charakterizuje alergenovou imunoterapii jako podávání postupně se zvyšujících dávek alergenové vakcíny alergikovi, vedoucí ke snížení příznaků spojených s následnou expozicí kauzálním alergenem. Opodstatněné místo alergenové terapie v léčbě alergických onemocnění je dokladováno, zejména od devadesátých let, řadou kontrolovaných studií za užití standardizovaných a definovaných alergenů. Klinická účinnost byla prokázána ve smyslu léčebném i dlouhodobě preventivním. SAIT není léčbou konkrétního alergického onemocnění, ale léčbou podstaty tohoto onemocnění, tj. alergie I. typu.
Modulační zásah léčby se v současné době uvažuje především na úrovni regulačních/ pomocných T lymfocytů s dokladovanými změnami v interleukinové síti směrem TH1 typu cytokinové odpovědi. TH2 lymfocyty produkují cytokiny IL-3, -4, -5, -6, -9, -10 a IL-13, které jsou zásadní v rozvoji alergické reaktivity. Je obecně známo, že IL-4, -13 jsou významné pro přesmyk izotopu na IgE produkci. Současně s pravidelnou aplikací alergenu je prokázán vzestup IL-10, který inhibuje prozánětlivé cytokiny a svým supresivním účinkem se výrazně podílí na navození tolerance vůči příčinnému alergenu. V recentní literatuře je věnována pozornost buňkám prezentujícím antigen především monocytomakrofágové linie, týká se zpracování alergenu a jeho předkládání T lymfocytům při pravidelné a dlouhodobé aplikaci. Jejich úlohu v průběhu SAIT odráží vzestup IL-12, který zesiluje funkci TH1 buněk a jejich cytokinovou odpověď.
Opětovně je diskutována úloha protilátek IgG4. Specifické protilátky IgG4 jsou schopny interferovat s IgE ve vazbě na Fc receptory. Tato interference se však neuskutečňuje pouze na efektorových buňkách zánětu, ale též na buňkách prezentujících antigen. Alergici jsou schopni ve zvýšené míře exprimovat nízkoafinní receptory pro Fc fragment IgE na buňkách monocytomakrofágové linie. Rovněž B lymfocyty mohou za určitých okolností plnit úlohu buňky prezentující antigen. V uvedeném kontextu se jeví vzestup protilátek IgG4 v průběhu aplikované SAIT jako důležitý, neboť při schopnosti interferovat s IgE ve vazbě na Fc  receptory zabraňují IgE mediované prezentaci alergenu CD4+ T lymfocytům a snižují tím významně jejich aktivaci.
Systémové změny imunitní odpovědi vedou ke snížení četnosti a aktivace efektorových buněk v cílových tkáních. Popsaný imunomodulační proces omezuje rozvoj alergického zánětu, se kterým vždy souvisí možnost tkáňového poškození.
SAIT je však pro pacienta a terapeuta dlouhodobý proces, neboť její plný imunomodulační efekt nastupuje až po dvou letech aplikace s možností redukce farmakoterapie. Optimální doba podávání standardizovaného alergenu je 3-5 let, jsou využívány cesty aplikace sublinguální či subkutánní.
Četné randomizované studie (dvojitě slepé, placebem kontrolované) prokázaly terapeutickou účinnost SAIT v léčbě alergické rinokonjunktivitidy, alergického astmatu a alergie na hmyzí jed. Účinnost je prokázána pro léčbu výše uvedených alergických onemocnění s vazbou na inhalační alergeny - jmenovitě pyly, roztoče, živočišné alergeny, plísně (pouze však plísně Alternaria, Cladosporium) a alergeny hmyzu včetně švábů.
Užití SAIT pro jedince s IgE zprostředkovanou alergickou až anafylaktickou reakcí na potraviny je v současnosti předmětem výzkumu. Žádná data dosud spolehlivě nedemonstrovala terapeutický efekt imunoterapie pro pacienty s chronickou urtikárií či angioedémem. Některé studie však ukazují, že SAIT může být účinná pro atopickou dermatitidu, pokud je spojena s vazbou na inhalační alergeny.
Užití SAIT se však jeví jako omezené u polysenzitizovaných astmatiků s koincidencí alergických chorob. Zejména u těžkých forem bronchiálního astmatu s vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (dále IKS), popřípadě perorálních steroidů jsou hledány další terapeutické možnosti.
Výzkum v oblasti terapeutik je zaměřen na antagonisty klíčových cytokinů či antagonisty IgE protilátek, z nichž do klinické praxe byla recentně zavedena rekombinantní humanizovaná anti-IgE protilátka - firemní název Xolair (omalizumab). Rekombinantní technologií byla připravena molekula, která je z 95 % tvořena lidským imunoglobulinem IgG1, ke kterému je v oblasti hypervariabilních úseků připojena myší anti-IgE protilátka. Ta se selektivně váže na konstantní doménu Fc 3 sérového IgE (tedy v místě vazby IgE s vysoko- a nízkoafinními buněčnými receptory) s následným snížením jeho sérové koncentrace. Je schopna vazby s molekulami IgE exprimovanými na B lymfocytech, čímž inhibuje tvorbu nových IgE protilátek. Blokádou vazby IgE na vysokoafinní receptory zabraňuje degranulaci efektorových buněk s omezeným uvolňováním mediátorů alergické reakce. Na druhé straně tato protilátka není schopna vazby s IgE protilátkami již vázanými na mastocytech. Její aplikace tedy není provázena anafylaktogenními účinky v důsledku přemostění navázaných IgE molekul. Vytvořené solubilní komplexy IgE s omalizumabem jsou trimery o maximální molekulové hmotnosti 1 milion bez schopnosti aktivovat komplementový systém.
Lék je aplikován v subkutánní formě. U diagnózy bronchiálního astmatu vedla léčba anti-IgE protilátkami ke snížení, u části pacientů až k vysazení inhalačních kortikosteroidů, k poklesu četnosti exacerbací, ke snížení spotřeby krátkodobě působících inhalačních beta - 2 mimetik současně se zlepšením skóre astmatu. Podle závěrů klinických studií lze říci, že léčba anti-IgE protilátkami vykazuje systémovou biologickou aktivitu a svým komplexním působením zasahuje podstatu alergického onemocnění (obr. 2, 3).
Chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest je charakterizováno infiltrací mukózy a submukózy mastocyty, eozinofily, aktivovanými T lymfocyty. Logicky zásadním krokem v léčbě je užití protizánětlivých léků, z nichž jak u alergické rinitidy, tak u bronchiálního astmatu jsou na současném vývoji medicíny preferovány topické kortikosteroidy. Mechanismus účinku topických KS je objasněn jen do určité míry.
Topické kortikosteroidy jsou látky lipofilní povahy, které prostupují cytoplazmatickou membránu a v cytoplazmě se vážou na kortikoidní receptor (GR). Polymorfní charakter receptoru může být podkladem pro individuální senzitivitu nemocných vůči KS. Receptor GR je obsažen v cytoplazmě v inaktivní podobě. Po vazbě s KS dochází ke konformační změně receptoru, jeho aktivaci a translokaci do jádra. Zde se váže na regulační sekvence mnohých genů. Obecně lze říci, že přepis některých genů je touto vazbou inhibován (např. geny kódující prozánětové cytokiny). Přepis jiných genů je naopak pozitivně regulován (lipokortin).
Kortikosteroidy jsou schopny takto inhibovat produkci celé škály cytokinů - IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IL-18, IFN, TNF včetně dalších proteinů zapojených do procesu zánětu (GM-CSF, RANTES, receptor NK-1, endotelin 11, adhezní molekuly ICAM-1 a selektin).
Působením kortikosteroidů jsou pozitivně regulovány geny kódující protizánětlivě působící látky. V první řadě je třeba jmenovat nově tvořený protein lipokortinu, který inhibuje fosfolipázu A2 a takto zasahuje do metabolismu kyseliny arachidonové se snížením tvorby prozánětlivých leukotrienů, prostaglandinů a PAF (destičky aktivující faktor). Transkripční proces není okamžitý, čímž je vysvětlován časový odstup od aplikace topických KS k nástupu klinického účinku.
Mechanismy transaktivační jsou též odpovědny za nežádoucí systémové metabolické a endokrinní účinky KS, což v terapeutických dávkách topických KS představuje minimální (ač diskutované) riziko.
Zásahem kortikoidů do produkce regulačních a prozánětlivých cytokinů dochází k dalším dějům, které vyplývají z účinků těchto cytokinů. Je snižována exprese adhezivních molekul na endoteliích, a tím snížena migrace buněk submukózně a jejich přežívání v místech zánětu. Při pravidelné aplikaci je redukován počet aktivovaných T lymfocytů, antigenprezentujících buněk, eozinofilů a též neutrofilů v zánětlivé sliznici.
Při dlouhodobé aplikaci topických KS je dokladován jejich restaurační vliv s obnovením a řádnou funkcí řasinkového epitelu sliznice.
Při srovnávacích studiích, kdy byl porovnán protizánětlivý účinek topických KS s kromony, antihistaminiky či antagonisty leukotrienů, byla dokladována signifikantně vyšší účinnost topických KS.
V obecné rovině lze konstatovat, že při dodržení doporučených dávek topických nedochází k útlumu hypotalamo-hypofyzární osy, a tím ke snížení funkce nadledvin.
Stálý vývoj kortikoidních molekul směřuje zejména k těmto vlastnostem: k rychlému nástupu účinku, vysoké účinnosti a nízké biologické dostupnosti.

4. Závěr
Do perzistujícího slizničního eozinofilního zánětu můžeme v současné době zasáhnout jak imunomodulací, tak volbou antagonistů mediátorů zánětu či imunosupresí. Podle tíže onemocnění léčebné postupy s výhodou kombinujeme s další symptomatickou farmakoterapií a omezením kontaktu se spouštěcími alergeny. Základem úspěchu léčby stále zůstává osobní vztah terapeuta a pacienta s chronickým (někdy celoživotním) onemocněním.

Ústav klinické imunologie a alergologie
Univerzita Karlova, Praha, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice,
Hradec Králové
Literatura
1. Aalberse, R.C., Stapel, S.O.: Which immunoglobulin isotypes are significantly affected by allergen specific immunotherapy? Lecture Reviews (The 5th Symposium on Specific Allergy 2004), London, 2004; 2.
2. Alkis, T.: Rhinitis and asthma: Evidence for respiratory system integration. J. Allergy Clin. Immunol., 2003; 6: 1171-1179.
3. Gabrielsson, S., Söderlund, A., Paulie, S., et al.: Specific immunotherapy prevents increased levels of allergen-specific IL-4- and IL-13-producing cells during pollen season. Allergy, 2001; 56: 293-300.
4. Holgate, S.T., Chuchalin, A.G., Hébert, J., et al.: Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin. Exp. Allergy, 2004; 34: 632-638.
5. Cho, S.H., Stanciu, L.A., Holgate, S.T., et al.: Increased interleukin-4, interleukin-5, and interferon-gamma in airway CD4+ and CD8+ T cells in atopic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2005; 171(3): 224-30. Epub 2004 Oct 22.
6. Krejsek, J., Kopecký, O.: Klinická imunologie. Nucleus HK, 2004, 941 s.