ES poměrně vzácně postihuje černochy a nízká frekvence výskytu je v Asii. Nebyl prokázán hereditární výskyt.
Nejčastěji je postižena pánev (25 %), femur (16 %), žebra (13 %), tibie/fibula (9 %) a humerus (6 %). Jedná se o systémové onemocnění, které se šíří převážně hematogenní cestou. Asi 25 % nemocných má v době diagnózy zjistitelné metastázy. Nejčastěji jsou postiženy plíce (38 %), skelet (31 %) a kostní dřeň (11 %). Poměrně vzácné jsou metastázy v játrech a mozku (do 5 %).
Jako sekundární poradiační tumor je signifikantně méně častý než osteosarkom (3 % versus 69 %). Ewingův sarkom postihuje především skelet, vzácněji měkké tkáně (extraskeletální forma) a nejčastěji je nediferencovaného typu. Diferencovaná varianta je známá jako periferní primitivní neuroektodermální tumor (PNET). Nádory skupiny ES/PNET jsou charakterizovány chromozomálními přestavbami, které zahrnují gen EWS na 22. chromozomu (22q12) a geny ets skupiny transkripčních faktorů (FLI1, FEV, E1AE, ERG). Nejčastější specifickou translokací je t(11,22)(q22,q12), která je přítomna u více než 85 % pacientů.
Pro ES jsou typické malé kulaté buňky s menším množstvím cytoplazmy bohatým na glykogen a kulatým jádrem. Při imunohistochemickém vyšetření je patrná výrazná pozitivita vimentinu, průkaz neuronspecifické enolázy (NSE), S-100 proteinu a Leu-7 a silná exprese CD99.
V klinickém obraze ES dominuje bolestivost a/nebo otok v místě postižení (61 - 96 %), asi v 20 % jsou prvním příznakem teploty. Bolestmi zad se projevuje postižení obratlů nebo paraspinální oblasti, kulhání a bolestivost dolní končetiny s případnou neurologickou symptomatologií bývá při postižení pánevních kostí. Metastázy v žebrech nebo na lebce bývají patrné jako hmatné rezistence.
V diferenciální diagnóze je třeba vyloučit osteomyelitidu, eosinofilní granulom a velkobuněčný kostní nádor. Z maligních afekcí je to především osteosarkom, maligní fibrózní histiocytom nebo metastázy neuroblastomu.
Definitivní diagnóza je stanovena histopatologickým vyšetřením z bioptického vzorku.
V rámci určení rozsahu onemocnění (stagingu) je třeba provést následující vyšetření:
1. Laboratorní vyšetření zahrnuje krevní obraz, základní biochemické vyšetření včetně stanovení laktát dehydrogenázy (LD), jejíž zvýšené hodnoty mají nepříznivý prognostický význam. Nedílnou součástí laboratorního vyšetření je stanovení sedimentace erytrocytů (FW), která bývá zvýšená u 50 % pacientů. Dále je třeba provést vyšetření kostní dřeně s cílem detekovat případné metastatické postižení. Důležitou metodou je RT-PCR umožňující průkaz nádorových buněk v počtu méně než 10E6.
2. Zobrazovací metody slouží k určení velikosti primárního nádoru a stanovení případného metastatického rozsevu. Základní metodou je prostý rentgenový snímek postižené části skeletu, případně ultrazvukové vyšetření (UZ) měkkých tkání. Přesné posouzení lokálního postižení umožní magnetická rezonance (MRI). V rámci stagingu je třeba doplnit komputerovou tomografii (CT) plic, scintigrafii skeletu, UZ/CT břicha a jako optimální se ukazuje pozitronová emisní tomografie (PET).
Terapie ES/PNET je komplexní povahy a vyžaduje interdisciplinární týmovou spolupráci. Moderní léčebný protokol zahrnuje předoperační (neoadjuvantní) chemoterapii s cílem dosáhnout co největšího zmenšení nádoru a umožnit tak radikální odstranění nádoru bez neadekvátní mutilace. Následuje pokud možno radikální operační výkon s pooperační (adjuvantní) chemoterapií, případně doplněnou o radioterapii. Pooperační léčba je modifikovaná podle histologické odpovědi na předoperační chemoterapii (příznivá odpověď - méně než 10 % vitálních nádorových buněk, nepříznivá odpověď - více než 10 % vitálních nádorových buněk) a podle radikality operačního výkonu. Z cytostatik se uplatňují vinkristin, ifosfamid, doxorubicin, aktinomycin D a etoposid. Radioterapie je cílena na reziduum primárního nádoru nebo metastatická ložiska.
Před érou chemoterapie bylo vyléčeno méně než 10 % pacientů a většina postižených umírala do dvou let v důsledku progrese metastatického procesu. V současné době při uplatnění moderních léčebných postupů je dlouhodobé přežití u lokalizovaného onemocnění 60 - 65 %, zatímco při metastatickém postižení 15 - 30 %. Lepší výsledky jsou při metastatickém postižení plic než skeletu nebo kostní dřeně.
Zatím není dostatečně vysvětlená lepší prognóza dětí do 15 let ve srovnání s dospívajícími, což dokládají i naše výsledky na souboru 43 pacientů léčených v období let 2001 - 2005 (věk < 15 let 65,4 % vs. věk > 15 let 41,6 %) (graf 1). Jedná se zřejmě o poněkud odlišnou biologickou povahu onemocnění, ale jasný důkaz chybí.

Osteosarkom
Osteosarkom (OS) je nejčastější zhoubný nádor skeletu, představuje asi 35 % primárních kostních nádorů. Onemocnění postihuje častěji chlapce než dívky a vyšší výskyt je u černé rasy než u bílé. Vrchol výskytu OS je v druhém deceniu a je spojován s růstovou akcelerací. Zvýšené riziko výskytu OS je u pacientů s hereditárním retinoblastomem a syndromem Li-Fraumeni. Přibližně 3 % OS vznikají v důsledku ionizačního záření a jako sekundární nádor jsou v místě předchozího ozařování. Osteosarkom postihuje nejčastěji distální část femuru (40 %), proximální části tibie (20 %)  a humeru (10 %).
Klinickým projevem OS je bolestivost, a to zejména noční, která bývá často zaměňována za tzv. růstové bolesti. V průběhu několika týdnů se většinou objeví otok jako další příznak nádorového onemocnění. Průměrná doba od prvních příznaků do stanovení diagnózy jsou 3 měsíce, ale není výjimkou 6 a více měsíců. V době diagnózy jsou u 15 - 20 % pacientů detekovatelné metastázy, a to nejčastěji v plicích, případně v jiné kosti. Mnohočetné kostní metastázy znamenají velmi nepříznivou prognózu.
Diagnóza OS je stanovena histologickým vyšetřením bioptického vzorku. Vstupním vyšetřením je rtg snímek primárního nádoru s následnou verifikací magnetickou rezonancí (MRI), případně doplněné kombinovanou metodou angiografického vyšetření s MRI. Celkový rozsah onemocnění je stanoven na základě rtg/CT plic a scintigrafie skeletu. Moderní vyšetřovací metodou je PET scan. Z laboratorních vyšetření mají negativní prognostický význam zvýšené hodnoty laktát dehydrogenázy (LDH) a průkaz ztráty heterozygosity Rb genu.
Základními léčebnými modalitami je chirurgický výkon (pokud možno radikální) a chemoterapie. Před obdobím chemoterapie, kdy léčbou volby byl pouze chirurgický výkon, byly u 80 % pacientů postupně prokázány metastázy. Je tedy nutno předpokládat existenci mikrometastáz u velké části pacientů, a to i tam, kde v době diagnózy metastázy nejsou prokázány. Chemoterapie má podobně jako u Ewingova sarkomu část předoperační (neoadjuvantní) a pooperační (ajuvantní). Cílem adjuvantní chemoterapie je zmenšit nádor a umožnit následnou radikální resekci s náhradou odstraněné části kosti a zachovat postiženou končetinu. Pooperační chemoterapie je stratifikována podle histologické odpovědi (méně nebo více než 10 % živých buněk v resekovaném nádoru). Intenzivnější léčba je samozřejmě indikovaná u pacientů s horší histologickou odpovědí na předoperační chemoterapii. Základní cytostatika užívaná v současných léčebných protokolech jsou vysokodávkovaný metotrexát, doxorubicin, cisplatina a při intenzifikaci ifosfamid a etoposid. Na rozdíl od Ewingova sarkomu je osteosarkom velmi málo radiosenzitivní a radioterapie proto nepatří mezi základní léčebné modality.
V průběhu posledních tří desetiletí je prognóza osteosarkomu zásadně zlepšena. Předoperační chemoterapie umožní záchovné operace na končetinách přibližně u 2/3 pacientů. Dlouhodobé přežití u lokalizovaného onemocnění je 55 - 65 % a je samozřejmě snaha najít nové léčebné režimy s cílem dalšího zlepšení dosažených výsledků.
Prognostický rozdíl mezi věkovými skupinami není u osteosarkomu tak zřejmý jako u Ewingova sarkomu, což dokládají i naše výsledky na souboru 42 pacientů, kteří byli léčeni v letech 1997 - 2005 (věk < 15 let 55,6 % vs. věk > 15 let 50,0 %) (graf 2).

Klinika dětské hematologie a onkologie 2. LF UK a FN Motol, Praha
Podporováno výzkumným záměrem
VZMZ 64203/6710
Literatura
1. Ginsberg JP, Woo SY, Johnson ME, Nicka MJ, Horowitz ME. Ewing´s sarcoma family of tumors: Ewing´s sarcoma of bone and soft tissue and the peripheral primitive neuroectodermal tumors. In: Pizzo PA, Poplack D. (eds). Principles and Practice of Pediatric Oncology. 4th edition., Philadelphia, Lippincott, 2002; 973 - 1016.
2. Uren A, Toretsky JA. Ewings sarcoma oncoprotein EWS-FLI1: the perfect target without a therapeutic agent. Future Oncol. 2005 Aug;1(4):521-8.
3. Lin PP, Jaffe N, Herzog CE, Costelloe CM, Deavers MT, Kelly JS, Patel SR, Madewell JE, Lewis VO, Cannon CP, Benjamin RS, Yasko AW. Chemotherapy response is an important predictor of local recurrence in Ewing sarcoma. Cancer. 2007 Feb 1;109(3):603-11.
4. Caglar K, Varan A, Akyuz C, Selek U, Kutluk T, Yalcin B, Atahan IL, Buyukpamukcu M. Second neoplasms in pediatric patients treated for cancer: a centers 30- ear experience. J Pediatr Hematol Oncol. 2006 Jun;28(6):374-8.
5. Link MP, Gebhardt MC, Meyers PA. Osteosarcoma. In: Pizzo PA, Poplack D. (eds). Principles and Practice of Pediatric Oncology. 4th edition., Philadelphia, Lippincott, 2002; 1051 - 1090.
6. Le Deley MC, Guinebretiere JM, Gentet JC, Pacquement H, Pichon F, Marec-Berar P, Entz-Werle N, Schmitt C, Brugieres L, Vanel D, Dupouy N, Tabone MD, Kalifa C; Societe Francaise dOncologie Pediatrique (SFOP). SFOP OS94: a randomised trial comparing preoperative high-dose methotrexate plus doxorubicin to high-dose methotrexate plus etoposide and ifosfamide in osteosarcoma patients. Eur J Cancer. 2007 Mar;43(4):752-6.
7. Carrle D, Bielack SS. Current strategies of chemotherapy in osteosarcoma. Int Orthop. 2006 Dec;30(6):445-51.
8. Kempf-Bielack B, Bielack SS, Jurgens H, Branscheid D, Berdel WE, Exner GU, Gobel U, Helmke K, Jundt G, Kabisch H, Kevric M, Klingebiel T, Kotz R, Maas R, Schwarz R, Semik M, Treuner J, Zoubek A, Winkler K. Osteosarcoma relapse after combined modality therapy: an analysis of unselected patients in the Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS). J Clin Oncol. 2005 Jan 20;23(3):559-6.