Trofoblastická nemoc (choriokarcinom a sdružené nemoci)

Zavadil M., Feyereisl J., Krofta L., Šafář P.

Trofoblastická nemoc (TN) je dnes obecně užívané označení pro soubor jednotek, které zahrnuje maligní tumory trofoblastu (MTT) tj. choriokarcinomy (CH) a další léze z nichž MTT vznikají nebo se mohou vyvinout. Výstižně to shrnoval původní název v 50. letech minulého století Choriokarcinoma and Related Diseases. V této době jsme založili ještě v bývalém Československu Centrum pro trofoblastickou nemoc soustřeďující diagnostiku, léčbu a dispenzarizaci TN a poskytující superkonziliární službu. Motivací byla 100% mortalita choriokarcinomu, velmi četné falešně pozitivní diagnózy (50 %), vyplývající z nízké incidence CH a z nedostatečné zkušenosti. Ve stejné době vzniklo CTN v Anglii, podle zakladatele nazývané Bagshawe-ovo a v USA v New England Trophoblastic Disease Center (NETDC). CTN – ČR má dnes databázi  TN srovnatelnou se jmenovanými centry. Vypracovalo klinickopatologickou klasifikaci TN (1973) kompatibilní s pozdější klasifikací WHO (1983). Definovalo nové jednotky – perzistující trofoblastickou invazi a vzácné formy choriokarcinomu (Nediferenciovaný, disociovaný, cytotrofoblastický). V poslední době přesně vymezilo tzv. Perzistující trofoblastickou nemoc, její diagnostiku a léčbu. Jednotky TN definované histopatologicky v tab. č. 1 jsou seřazeny od benigních k maligním (dle stoupající malignity). K těmto jednotkám je přiřazena ještě klinická jednotka, Perzistující trofoblastická nemoc (PTN), se kterou se dnes lékaři setkávají nejčastěji. V dalším popíšeme klinicko patologický obraz všech uvedených jednotek – jejich diagnostiku, léčbu a dispenzarizaci (follow-up). Pro osvěžení paměti připomeňme klíčový pojem – trofoblast. Je to první diferencovaná tkáň vznikající 7. den po oplození vajíčka na povrchu blastocyty, z níž vzniká výstelka choriových klků placenty, zajišťující metabolismus embrya – plodu.

1. Trofoblastická invaze (TI) vzniká 7. den u každého těhotenství a přetrvává do jeho ukončení. Normálně zaniká 30 dnů po skončení těhotenství (porodem, potratem, přerušením). TI sestává z jednotlivých buněk trofoblastu, které postupně vnikají v místě implantace embrya do endometria, myometria a děložních cév. Těmi se dále dostávají do plic a velkým oběhem se mohou usídlit v dalších orgánech (mozku, ledvinách, játrech, GIT a dalších).

V CTN-ČR se nám podařilo prokázat, že CH v absolutní většině vzniká maligní transformací TI. Většina CH se rozvíjí v děloze (90 %). Některé se však začínají vyvíjet z TI v plicích (nejčastěji!), mozku, játrech, GTI  a mohou simulovat primární nádor těchto orgánů. To vedlo i vede k chybné diagnóze, oddalující správné rozpoznání nemoci. TI má několik variant. Z hlediska intenzity, tj. početnosti jednotlivých trofoblastických buněk, rozlišujeme TI 1., 2., a 3. stupně. Z pohledu cytomorfologického je TI tvořena jednotlivými až vícejadernými buňkami, které představují cyto-intermedio a syncytiotrofoblastickou diferenciaci. TI 3. stupně s vystupňovanou atypií představuje hraniční přechody k disociovanému nebo cytotrofoblastickému choriokarcinomu a je i pro zkušené patology diagnostickým problémem často končícím jako konzultace v CTN-ČR.

Perzistující trofoblastická invaze (PTI) je morfologicky stejná s TI, pouze patologicky dlouho přetrvává týdny, měsíce i léta a prezentuje se přetrvávající pozitivitou hCG. PTI je nejčastější příčinou perzistující trofoblastické nemoci (viz níže). Její vystupňované formy s atypiemi způsobují stejné diagnostické problémy zmíněné u TI. TI a PTI jsme v CTN-ČR popsali již v roce 1973 a WHO je zařadilo do jednotek TN v roce 1983 jako Placental Site Trophoblastic Invasion a Exaggerated Placental Site Trophoblastic Invasion. Znovu ještě připomínáme její význam v patogenezi  choriokarcinomu, dosud pomalu pronikající do všeobecného povědomí lékařů.

Mola hydatidosa partialis (MHP) Vzniká oplozením normálního vajíčka dvěma spermiemi. Rezultující triploidní zygota má proto 2/3 otcovských chromozomů a 1/3 mateřských. To vede k patologickému vývoji placenty i embrya – fetu. Část placentárních choriových klků je edematózně zvětšena s hyperplazií trofoblastu. Plod se většinou potrácí v I. trimestru. Diagnózu MHP lze stanovit bioptickým vyšetřením potraceného materiálu a jen vzácně v předstihu UZ vyšetřením. MHP provází TI většinou fyziologického charakteru. Riziko vývoje CH je proto zcela minimální, poněkud častěji se vyskytuje PTN. Ženy po MHP kontrolujeme (hCG) půl roku, po této době mohou otěhotnět.

Mola hydatidosa kompleta (MHK) Vzniká oplozením vajíčka, které v meioze ztratilo všechny své chromozomy. Bez mateřských chromozomů se embryo nemůže vyvíjet a roste pouze placenta. Její klky se s délkou těhotenství enormně edematózně zvětšují, takže u zralých MHK v II. trimestru dosahují až 10 mm, makroskopicky se podobají hroznům vína. To umožňuje spolu s absencí plodu zcela spolehlivou UZ diagnostiku. Tyto zralé MHK se spontánně potrácí a byly již známé Římanům a Egypťanům, kteří je pokládali za parazitární onemocnění. Se zralou MHK jsme se před obligátním zavedením UZ setkávali mnohem častěji než dnes. Moderní UZ diagnostika umožňuje rozpoznat nepřítomnost embrya již v 6. – 8. týdnu těhotenství. To dovoluje evakuaci dělohy mnohem dříve. Tyto časně evakuované MHK jsou výrazně nezralé a postrádají výše popsaný makroskopický i mikroskopický vzhled zralých MHK. Tyto moly tvoří nově definovaný podtyp MHK, který nazýváme nezralé moly hydatidosy kompletní (nMHK). Tyto nMHK jsou diagnostickým oříškem pro patology, neboť bývají zaměněny za MHP nebo tzv. hydropické aborty (HA), které mívají jinou patogenezi (trizomie, delece, a jiné). Podrobnou analýzou jejich mikroskopického obrazu můžeme ve většině případů tyto nMHK od MHP a HA odlišit. Nicméně existují případy,  kdy zcela jisté odlišení není možné a tyto diagnostické závěry musí patolog označit pouze jako pravděpodobné. To mění další klinický postup a sledování pacientky. Trofoblastická invaze u MHK a nMHK bývá intenzivnější než u MHP. To vede k tomu, že po MHK pozorujeme vznik choriokarcinomu asi v 5 % a také incidence perzistující trofoblastické nemoci je častější (viz níže). Dispenzariace MHK a nMHK trvá 1 rok. Potom může pacientka znovu otěhotnět.

Mola proliferans (invaziva) MP je zvláštní agresivní formou většinou MHK, vzácněji MHP. Vyznačuje se intenzivní proliferací trofoblastu klků, které infiltrativně prorůstají do myometria, někdy až do dutiny břišní. Vzhledem k současně vystupňované intenzivní, často atypické trofoblastické invazi vzniká choriokarcinom ve více než 10 %. Ženy po MP dispenzarizujeme 2 roky s úvodním RTG vyšetřením plic.

Choriokarcinom (CH) Před zavedením chemoterapie byl ve 100 % smrtící. Dnes ve většině případů je vyléčitelný pouhou chemoterapií. Nejčastější typ (85 %) je tvořený zralým, diferencovaným cyto a syncytiotrofoblastem, označujeme jej jako CH-NST (CH-No-Special Type). Jeho vzácným podtypem je CH, sestávající převážně ze syncytiotrofoblastu. Oba se vyznačují produkcí vysokých hodnot hCG a vysokou senzitivitou  na chemoterapii. Druhou skupinu tvoří CH (15 %), jejichž trofoblast  je více nebo méně nezralý. Podle převahy nezralých forem trofoblastu rozlišujeme 3 typy.

1.CH disociovaný – tzv. PSTT (Placental Site Trophoblastic Tumor)
2.CH cytotrofoblastický (také PSTT)
3.CH nediferencovaný, tzv. ETT (Epitheloid Trophoblastic Tumor)

Tyto nezralé CH jsou málo citlivé na chemoterapii a vyžadují  prostou hysterektomii v případě uterinní lokalizace, nebo extirpace, pokud je možná při extragenitální lokalizaci. Diagnóza musí být stanovena vždy histologicky. Podle přítomnosti rizikových faktorů (1. velikosti nádoru, 2. způsobu ukončení těhotenství, 3. intervalu mezi ukončením těhotenství a stanovením diagnózy, 4. počtu a velikosti metastáz, 5. histologického typu) zařazujeme nemocné do 4 rizikových stupňů podle kterých volíme způsob léčby a chemoterapii. I. a II. stupeň tvoří 85 % všech CH a jsou ve 100 % vyléčitelné. U III. a IV. stupně je kurabilitav 65 % a 50 %. Všechny CH dispenzarizujeme trvale. Vyléčené ženy mohou otěhotnět 2 roky po ukončení chemoterapie.

Perzistující trofoblastická nemoc (PTN). Je zvláštní jednotkou TN, která je diagnostikována pouze klinicky, laboratorně a dalšími, hlavně zobrazovacími metodami bez histologického potvrzení. Diagnózu PTN stanovujeme vyhodnocením hodnot a délky perzistence hCG. Zdrojem hCG je trofoblast produkovaný některou z výše uvedených jednotek TN. Diagnóza PTN vyžaduje vyloučit: 1. Stávající graviditu, 2. Falešně pozitivní hCG, tzv. „fantomové“ hCG, 3. hypofyzární hCG, 4. pozitivní hCG při syndromu PLL-hCG (Persistent Low Levels – hCG). Po stanovení diagnózy PTN je nutno vyhodnotit rizikové faktory a podle nich určit typ PTN.
1. PTN nemetastázující, 2. PTN metastázující s nízkým rizikem, 3. PTN  metastázující s vysokým rizikem. Podle typu PTN pak volíme léčbu (chemoterapie, chirurgický výkon) a dispenzarizaci. Diagnostika PTN je relativně složitá a metodicky náročná (PET/CT) a má být proto delegována do CTN-ČR.

Tab. č. 1 Klasifikace trofoblastické nemoci (CTN-ČR) – (WHO)