LH se může projevovat bolestmi hlavy, poruchami zorného pole a projevy deficitu hypofyzárních hormonů. Často se vyskytuje ve vazbě na autoimunitní onemocnění štítné žlázy, a to jak na autoimunitní tyreoiditidu, tak Graves-Basedowovu tyreotoxikózu. Vzácně se váže na centrální diabetes insipidus, Addisonovu chorobu, diabetes mellitus (DM) 1. typu, hypoparatyreózu a některá systémová autoimunitní onemocnění, jako je např. systémový lupus erythematodes.

Autoimunitní onemocnění
asociovaná s lymfocytární hypofyzitidou
Poměrně časté

• Autoimunitní tyreoiditida
• Graves - Basedowova tyreotoxikóza

Poměrně vzácné

• Centrální diabetes insipidus
• Addisonova choroba
• Diabetes mellitus 1. typu
• Hypoparatyreóza
• Chronická atrofická gastritida, perniciózní anemie
• Systémový lupus erythematodes
• Autoimunitní hepatitida
• Primární biliární cirhóza

Klinický obraz
Prvním symptomem bývá bolest hlavy, ta často předchází poruchám zorného pole a velmi vzácně se vyskytuje diplopie. Asi u 30 % nemocných se vyskytuje hyperprolaktinemie, ale může být přítomna i hypoprolaktinemie.

Částečný nebo totální hypopituitarismus se vyskytuje u 66–97 % případů a poruchy hypofyzárních funkcí jsou často neúměrné rozsahu změn na magnetické rezonanci (MR). Z izolovaných hormonálních deficitů se nejdříve manifestuje deficit adrenokortikotropního hormonu (ACTH), který je nejčastějším hypofyzárním deficitem, nachází se asi u 65 % případů. Lymfocytární hypofyzitida může též vést k deficitu tyreotropního hormonu (TSH) a gonadotropinů. Deficit růstového hormonu (GH) v rámci LH je velmi vzácný. Čtvrtina pacientů s LH má subklinickou formu hypopituitarismu, kterou lze odhalit funkčními testy.

Zasáhne-li autoimunitní proces infundibulum a neurohypofýzu, pak je obvykle přítomný diabetes insipidus z poruchy sekrece adiuretinu (ADH). Klinické projevy LH shrnuje tabulka.

Klinické projevy lymfocytární hypofyzitidy

1. Související se zvětšením hypofýzy
   bolest hlavy (60 %)
   výpadky zorného pole (40 %)
   velmi vzácně diplopie
2. Související s poruchou sekrece hypofyzárních hormonů
   neobvykle normální hypofyzární funkce
   hyperprolaktinemie (30 %)
   velmi vzácně hypoprolaktinemie
   subklinický hypopituarismus (25 %)
   ACTH deficit (nejčasnější a nejčastější izolovaný hypofyzární deficit)
   vzácně akutní selhání nadledvin s vysokou mortalitou
   hypogonadotropní hypogonadismus
   (obvykle diagnostikovaný pouze u mužů)
   vzácně izolovaný GH deficit

Diagnostika
Autoimunitní charakter LH poprvé popsali v roce 1953 Rapp a Pashkis, přesto dodnes není zcela jasná incidence a prevalence daného onemocnění a ani nebyla prozatím ustanovena jasná kritéria choroby. Diagnostika LH je postavena na základě klinického nálezu, nálezu v rámci zobrazovacích metod a laboratorních nálezů. Pomocí magnetické rezonance je možno rozlišit lymfocytární hypofyzitidu od tumorů v selární nebo paraselární oblasti. Užitečná v diagnostice LH je transsfenoidální biopsie, která však není standardizovaná a široce přístupná. Vzhledem k riziku poškození tkáně byly hledány neinvazivní metody, z kterých je nejvýznamnější kombinace MR a detekce autoprotilátek proti hypofýze.

Autoprotilátky proti hypofýze
Autoprotilátky proti hypofýze byly v posledních letech stanoveny řadou metod, např. komplement-fixačním testem, imunofluorescenční metodou, radioimunoesejí nebo pomocí imunoblotu. Přesto dále trvají obtíže v metodice stanovení těchto autoprotilátek a výběru metodiky a v interpretaci jejich klinického významu. Navíc dlouhodobé studie ukázaly, že tyto autoprotilátky mohou časem vymizet, a proto je také nutné posuzovat jejich nález v čase klinického rozvoje onemocnění. Klinický význam mají především vysokoafinitní protilátky s vysokým titrem. Bottazzo a spolupracovníci jako první popsali autoprotilátky proti hormony produkujícím buňkám hypofýzy, a to pomocí fluorochromem dvojitě barvené imunofluorescence.

Na základě toho byly popsány následující autoprotilátky proti hormony produkujícím buňkám:
1. Autoprotilátky proti prolaktin produkujícícím buňkám
Autoprotilátky proti prolaktin produkujícícím buňkám jsou první antihypofyzární autoprotilátky detekované imunofluorescencí. V nízkém titru se často nacházejí u pacientů s autoimunitními polyendokrinopatiemi, s nižší prevalencí u pacientů s izolovanou autoimunitní endokrinopatií (zejména u autoimunitní hypoparatyreózy). Nikdo z pacientů s těmito autoprotilátkami neměl klinické příznaky hypofyzární dysfunkce. Zdá se, že mohou hrát patogenetickou roli v iniciálním (subklinickém) stadiu autoimunitního poškození.
2. Autoprotiátky proti ACTH produkujícím buňkám
Byly nalezeny u pacientů s izolovaným ACTH deficitem a u 25 % pacientů s Cushingovou nemocí. U pacientů s ACTH deficitem jsou namířeny proti 70 kDa enzymu, aspartyl proteáze, která katalyzuje konverzi proopiomelanakortinu na ACTH.
3. Autoprotilátky proti GH produkujícím buňkám
Byly poprvé detekovány u pacientek s Turnerovým syndromem, s parciálním GH deficitem a u pacientů s rodinnou anamnézou autoimunitního polyglandulárního syndromu II.typu. Tyto autoprotilátky byly také nalezeny u osob s idiopatickým malým vzrůstem a u osob s idiopatickým GH deficitem. Jejich role při těchto onemocněních nebyla dosud určena.

Analogicky s ostatními orgánově specifickými autoprotilátkami reagují také autoprotilátky proti hypofýze s cytosolovým antigenem, který je odlišný od hypofyzárních hormonů. Pomocí imunoblotu byly v séru pacientů s LH detekovány autoprotilátky proti 49-kDa cytosolovému pituárnímu proteinu, což je ubikvitární glykolytický enzym – enoláza. Protilátky proti 49-kDa pituárnímu cytosolovému proteinu jsou přítomny u 70 % pacientů s biopticky ověřenou LH a u 55 % pacientů se suspektní LH. Autoprotilátky proti 49-kDa proteinu byly detekovány i u malého procenta pacientů s jinými autoimunitními chorobami nebo hypofyzárními chorobami (hypofyzární tumory). Další výzkum ukázal, že autoprotilátky v séru pacientů s LH také reagují proti další izoformě tohoto enzymu, γ enoláze, známé jako neuron-specifická enoláza (NSE), která je omezena na nervovou tkáň a neuroendokrinní buňky. NSE je také exprimovaná i v placentě, což může být logickým odůvodněním asociace LH těhotenství. Protilátky proti enoláze nejsou specifické pouze pro LH, nicméně mohou být užitečné v diagnostice u pacientů s LH, kde by bylo jinak nutné provést biopsii.vým antigenem, který je odlišný od hypofyzárních hormonů. Pomocí imunoblotu byly v séru pacientů s LH detekovány autoprotilátky proti 49-kDa cytosolovému pituárnímu proteinu, což je ubikvitární glykolytický enzym – enoláza. Protilátky proti 49-kDa pituárnímu cytosolovému proteinu jsou přítomny u 70 % pacientů s biopticky ověřenou LH a u 55 % pacientů se suspektní LH. Autoprotilátky proti 49-kDa proteinu byly detekovány i u malého procenta pacientů s jinými autoimunitními chorobami nebo hypofyzárními chorobami (hypofyzární tumory). Další výzkum ukázal, že autoprotilátky v séru pacientů s LH také reagují proti další izoformě tohoto enzymu, γ enoláze, známé jako neuron-specifická enoláza (NSE), která je omezena na nervovou tkáň a neuroendokrinní buňky. NSE je také exprimovaná i v placentě, což může být logickým odůvodněním asociace LH těhotenství. Protilátky proti enoláze nejsou specifické pouze pro LH, nicméně mohou být užitečné v diagnostice u pacientů s LH, kde by bylo jinak nutné provést biopsii.

Terapie
Účinné je u pacientů s LH podávání glukokortikoidů, názory na dávky se různí. Pulzní terapie methylprednisolonem je účinná asi u 30 % pacientů. Podávání jiných imunosupresivních léků (azathioprin, metotrexát, cyclosporin A) může být účinné ve specifických případech, kde je malá odpověď na glukokortikoidy. Při hypopituitarismu je nutná hormonální substituce hypofyzárních funkcí. Je třeba mít na paměti, že u řady pacientů může časem dojít ke spontánní obnově hypofyzárních funkcí. Hormonální substituce působí u LH také jako izohormonální terapie, což se ukazuje být prospěšné u pacientů s pozitivními autoprotilátkami proti hypofýze, kteří jsou takto léčeni ve stadiu subklinického hypopituarismu. Chirurgická transsfenoidální léčba je nutná u pacientů s příznaky těžké komprese, pituární biopsie je v těchto případech terapeutická i diagnostická.

Závěr
LH se zdá být vzácným onemocněním, je třeba ale upozornit, že u nás doposud neexistuje rutinní laboratorní diagnostický test a incidence choroby jeho zavedením nás může v budoucnosti velmi překvapit. Autoprotilátky proti hypofýze, iniciálně obvykle přítomné ve vysokém titru, mohou postupně vymizet. Výskyt autoprotilátek je časově závislý a nemusí vždy potvrzovat rozvoj onemocnění. Tak jako u autoimunitní tyreoiditidy může být onemocnění zachyceno převážně v destruktivní fázi, kdy je tvorba autoprotilátek tlumená, nebo ve fázi již dokonané destrukce, kdy protilátky vymizí. Proto i obraz nemoci může procházet různými fázemi, na něž je třeba při diagnóze myslet. Do budoucna je nutné definovat kritéria choroby i incidenci a prevalenci LH. Nyní je LH začleněna do APS III. typu.
 

Literatura:
Caturegli P. Autoimmune hypophysitis: an underestimated disease in search of its autoantigen(s). J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jun;92(6):2038-40.

De Bellis A, Bizzarro A, Bellastella A. Pituitary antibodies and lymphocytic hypophysitis. Best Pract Res Clin Endocinol Metab. 2005 Mar, 19(1): 67-84.

Rivera JA. Lymphocytic hypophysitis: Disease spectrum and approach to diagnosis an therapy. Pituitary 2006, 9: 34-45.

Bellastella A, Bizzarro A, Coronella C et al. Lymhocytic hypophysitis: a rare or underestimated disease? Eur J Endocrinol. 2003 Nov;149(5):363-76.