V naší populaci je výskyt rakoviny tlustého střeva a konečníku na druhém místě v četnosti ze všech zhoubných nádorů u obou pohlaví. Za rakovinou plic u mužů a po rakovině prsu u žen. Alarmující je především zjištění, že od roku 1989 je Česká republika ve výskytu tohoto onemocnění trvale na prvním místě na světě. V roce 1998 byla zaznamenána incidence 80,4 nových případů na 100 000 obyvatel u mužů a 59,7 u žen. Zarážející je to, že státy s četností karcinomu tlustého střeva na druhém a třetím místě za Českou republikou mají incidenci kolorektálních nádorů v porovnání s námi téměř poloviční. V USA došlo od roku 1985 k poklesu výskytu rakoviny tlustého střeva a konečníku z původní hodnoty 38 na 31 nových případů na 100 000 obyvatel v roce 1995. Bohužel, více než 60 % nemocných s diagnostikovaným karcinomem tlustého střeva v České republice na toto onemocnění zemře. Přitom kolorektální nádory jsou vůbec jedny z nejlépe léčitelných malignomů. Stadium nádoru tlustého střeva v době diagnózy je pro určení další prognózy zcela zásadní. Nádory omezené na sliznici a podslizniční vrstvu jsou více než v 90 % případů definitivně vyléčitelné. S postupující invazí nádoru do hlubších vrstev střevní stěny klesá i šance na dlouhodobé přežití a trvalé vyléčení. U nemocných s pokročilým zhoubným nádorem pronikajícím celou tloušťkou střevní stěny a s postižením lymfatických uzlin a vzdálených orgánů je prognóza nemocných krajně nepříznivá a bohužel i krátkodobá. Nejméně polovina pacientů s nově diagnostikovaným karcinomem tlustého střeva je objevena až v těchto pozdních fázích nádorového onemocnění, kdy šance na definitivní vyléčení jsou mizivé. Z velké většiny jsou za vznik kolorektální rakoviny odpovědné zevní faktory, především skladba diety, způsob přípravy a konzervace jídla. V posledních deseti letech se vedle faktorů zevního prostředí stále častěji diskutují i genetické vlohy. Ukázalo se, že u většiny tzv. sporadických kolorektálních karcinomů se uplatňují genetické faktory, které přispívají k maligní transformaci a vzniku adenomů a invazivních karcinomů tlustého střeva. U malého počtu nemocných s adenomovými polypy nebo karcinomy tlustého střeva (5-10 %) jsou genetické vlohy pro vznik onemocnění zcela zásadní.
Postupné hromadění genetických poruch na různé úrovni vede v konečném důsledku k maligní transformaci epitelu slizničních žlázek a vzniku invazivního karcinomu. Genetické změny mohou být získané nebo vrozené. Jde o tři typy poruch: a) inaktivaci tumor supresorových genů (APC, DCC, p53), které za normálních okolností brání maligní transformaci buněk, b) aktivaci protoonkogenů na funkční onkogeny (K-ras), které samy indukují nepřiměřenou proliferaci a podílí se na potlačení apoptózy buněk, c) mutaci genů MMR systému (mismatch repair systému). MMR je enzymatický systém odpovědný za opravu chyb vznikajících při replikaci DNA. Funkce MMR spočívá v rozpoznání chybných míst v replikovaném řetězci DNA s následným odstraněním postiženého úseku DNA a napojením zbylých částí nukleové kyseliny. Porucha v tomto systému vede k hromadění mutací v postižených buňkách. V současné době je známo nejméně pět genů zapojených do těchto opravných procesů.
K vyřazení určitého genu nebo jeho přeměně na funkční onkogen je nezbytná inaktivace obou alel tohoto genu. K té může dojít postnatálně (somatická mutace) nebo si jedinec přináší mutovanou alelu od jednoho z rodičů (zárodečná mutace). V prvním případě hovoříme o sporadickém karcinomu, ve druhém o hereditární formě kolorektální rakoviny.
V současné době jsou známy dvě patogenetické cesty vedoucí ke vzniku karcinomu tlustého střeva. Obě vycházejí a navazují na iniciální inaktivaci APC genu. Další změny probíhají buď cestou mutací tumor supresorových genů, nebo proto-onkogenů, pak hovoříme o chromozómové nestabilitě, která je detekovatelná u 80-85 % karcinomů tlustého střeva, nebo dochází k mutacím MMR genů, které způsobují tzv. mikrosatelitní nestabilitu a hypermutabilní fenotyp, prokazatelný u 15-20 % karcinomů. Práce z poslední doby potvrdily, že u 75-80 % všech kolorektálních neoplazií se v patogenezi maligní transformace uplatňují mutace výše uvedených genů.
APC gen funguje jako supresorový gen, tj. po vyřazení z funkce dochází ke spuštění kaskády reakcí, na jejichž konci je vznik adenomu nebo karcinomu. APC gen kóduje syntézu APC-proteinu, který funguje jako důležitý článek intra a intercelulárního přenosu informací. Jeho hlavní význam spočívá ve vyvázání beta kateninu, který, je-li volný, vstupuje do buněčného jádra a aktivizuje geny stimulující buněčnou proliferaci a potlačující apoptózu buňky. Mutace genu kódujícího tvorbu beta kateninu má stejné důsledky jako mutace APC genu. Mutovaná forma beta kateninu má funkci onkogenu a může vést ke vzniku střevních polypů, a to i v případě intaktního APC genu.
Hereditární formy kolorektální rakoviny jsou prezentovány především Lynchovými syndromy I a II. Podíl těchto syndromů na incidenci všech kolorektálních karcinomů se pohybuje od 2 % do 15 %. Podstatně méně často se můžeme setkat se vznikem kolorektální rakoviny na podkladě vrozených polypózních syndromů, které reprezentuje familiární adenomatóza tlustého střeva a Peutz -Jeghersův syndrom.

Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (HNPCC)
V roce 1966 americký genetik Henry Lynch se svými spolupracovníky popsal familiární agregaci kolorektálních karcinomů s nádory žaludku a novotvary endometria ve dvou rozvětvených rodinách. Nahloučený výskyt novotvarů označil jako syndrom karcinomové rodiny. Hereditární nepolypózní karcinom tlustého střeva, označovaný podle svého objevitele také jako Lynchův syndrom, se ještě rozděluje do dvou skupin. Lynchův syndrom I je způsoben autosomálně dominantním přenosem vlohy pro toto onemocnění, které je charakterizováno vznikem kolorektální rakoviny především v pravé polovině tlustého střeva. Téměř 70 % všech nádorů je lokalizováno proximálně od lienální flexury. Na rozdíl od familiární adenomatózy vychází karcinom z jedné adenomové léze, bez přítomností vícečetných polypů. Původní ložiska jsou malé a ploché adenomy lokalizované v pravé polovině tlustého střeva, velmi často se jedná o vilózní adenomy s vysokým stupněm dysplázie.
Další charakteristikou je excesivní výskyt synchronních a metachronních nádorů tlustého střeva. Přesto bylo prokázáno, že tito nemocní mají lepší prognózu v porovnání s nemocnými se sporadicky vyskytujícími se nádory tlustého střeva. Lynchův sydrom II je spojen se stejnými fenotypickými projevy kolorektální rakoviny, avšak navíc je přítomen vysoký výskyt malignit v extraintestinálních oblastech. Jde především o vysoký výskyt karcinomu endometria, ovarií, žaludku, hepatobiliární oblasti, ureterů a ledvinné pánvičky. Za hlavní příčinu vzniku HNPCC je považována mutace v tzv. DNA mismatch repair (MMR) genech, které mají za úkol detekovat a odstraňovat vadné přepisy DNA v průběhu buněčného cyklu. Jako hlavní geny mismatch repair systému byly detekovány geny označované jako hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6/GTBP. Lepší prognóza nemocných s Lynchovým syndromem je patrně způsobena výraznou infiltrací okrajů nádoru lymfocyty, což je v literatuře uváděno jako Crohn´s-like reaction. U pacientů s HNPCC je výrazně zkrácená evoluce adenomů v invazivně rostoucí karcinom. V porovnání s geneticky nezatíženou populací, kde se odhaduje délka potřebná v sekvenci adenom - karcinom na
8-10 let, je u postižených jedinců s HNPCC pouze 2 až 3 roky. Faktem zůstává, že pouze nepatrná frakce vzniklých adenomů může progredovat až do karcinomu. Nositelé mutace v MMR systému mají extrémně vysoké celoživotní riziko vzniku kolorektální rakoviny, odhadované na 70-80 %. Proto osoby ve vysokém riziku karcinomu tlustého střeva musí vstoupit do speciálních tzv. dispenzárních programů, které mají za cíl zachytit nádory tlustého střeva ještě v presymptomatickém stadiu. Rakovina tlustého střeva vznikající u nemocných s HNPCC se obvykle objevuje v první polovině pátého decenia. V porovnání se sporadickými karcinomy se 60-80 % nádorů střeva v rámci HNPCC vyskytuje v pravé polovině tlustého střeva, u sporadicky se vyskytujících nádorů je to pouze 23 % až 32 % nádorů. U 45 % postižených jsou prokazatelné synchronní a vícečetné metachronní nádory.
Vedle početné skupiny extraintestinálních tumorů, které se vyskytují v rámci HNPCC, se mohou objevovat i kožní nádory (keratoakantomy a tumory mazových žláz), jejichž výskyt u nemocného s kolorektálním karcinomem je podstatou Muir-Torreovova syndromu.
Pro diagnózu HNPCC je nutné, aby byla splněna všechna amsterodamská kritéria, která byla vytvořena v roce 1990 zvláštní skupinou expertů. Amsterodamská kritéria tvoří tři základní podmínky: a) přítomnost nejméně tří příbuzných s histologicky potvrzeným kolorektálním karcinomem (event. karcinomem endometria, tenkého střeva, ureteru a renální pánvičky), přičemž jeden z nich musí být příbuzný prvního řádu ostatních dvou; b) kolorektální karcinom postihuje nejméně dvě generace v téže rodině; c) nejméně u jednoho postiženého byla diagnóza kolorektální rakoviny stanovena před 50. rokem života.
Projevem genové mutace v oblasti MMR systému je tzv. mikrosatelitní nestabilita, což je fenomén popsaný na DNA izolované z nádorových buněk u kolorektální rakoviny. Jde o rozšíření nebo naopak zkrácení krátkých opakujících se sekvencí basí. Změny jsou způsobeny delecí nebo insercí basí. Mikrosatelitní nestabilita (MSI) je detekovatelná u více než 90 % nádorů nemocných s HNPCC, kteří splňují amsterodamská kritéria. Použití MSI ze nádorové tkáně pro diagnózu HNPCC vedlo ke vzniku tzv. Bethesda kritérii. Podle těchto kritérií je testování tumorózní tkáně na přítomnost MSI vhodné v těchto situacích: a) u pacientů, v jejichž rodinách se objevují nádory v četnosti splňující amsterodamská kriteria; b) u osob se dvěma karcinomy střevními nebo mimostřevními, které se pojí s HNPCC c) u osob s kolorektálním karcinomem před 45. rokem života nebo adenomem diagnostikovaným před 40. rokem věku; d) u žen s karcinomem endometria diagnostikovaným pod 45. rokem života; e) u osob s nediferencovaným karcinomem pravé poloviny tlustého střeva před 45. rokem života;
f) u osob s prokázaným gelatinózním karcinomem tračníku před 45. rokem života;

Familiární adenomatóza tlustého střeva (FAP) je způsobena mutací APC genu na krátkém raménku pátého chromozomu (5q21). Bylo popsáno více než 300 mutací APC genu způsobujících fenotypické projevy familiární adenomatózy. Onemocnění se dědí autosomálně dominantně. Nejčastější mutace jsou prokazatelné u 10 % FAP pacientů. Jde o deleci basí AAAAG v kodonu 1309. Poslední studie ukázaly, že mutace APC genu v kodonech 169-1393 dávají vznik klasické FAP, mutace mimo tuto oblast jsou odpovědné za méně vyjádřené fenotypické projevy tzv. atenuované formě FAP. Vloha pro familiární adenomatózu se objevuje cca u jednoho z 10 000 živě narozených dětí a u obou pohlaví stejně. U poloviny postižených se mnohočetné adenomy tlustého střeva objevují kolem 15. roku života, u 95 % nositelů vlohy se choroba fenotypicky projeví do 35. roku života.  Důsledkem APC mutace je vznik mnohočetných adenomových polypů v celém tlustém střevě a konečníku v počtu vyšším než 100. U některých nemocných se adenomové polypy mohou vyskytovat také v tenkém střevě, v žaludku a v duodenu především v oblasti Vaterské papily. Průměrný věk v době diagnózy rakoviny tlustého střeva je u těchto nemocných významně nižší než u sporadického karcinomu a pohybuje se od 35-39 roku. Současně se mohou vyskytovat karcinomy štítné žlázy (papilární karcinom), periampulární části duodena, sarkomy a mozkové nádory, jako je tomu například u Torcotovy varianty familiární adenomatózy. Mohou se objevit nádory vycházející z pojivové tkáně, jako je tomu u druhé varianty familiární adenomatózy tzv. Gardnerova syndromu. Zde se můžeme setkat s osteomy mandibuly, epidermoidními cystami kůže, kongenitální hypertrofií pigmentu v epitelu sítnice. Desmoidní tumory, které se vyskytují u nemocných s FAP v dutině břišní, nejsou svou povahou zhoubnými nádory, avšak mohou mít pro svého nositele svým lokálním šířením stejně neblahé důsledky jako zhoubné nádory.

Atenuovaná forma familiární adenomatózy tlustého střeva představuje nekompletně vyjádřenou formu nemoci. U postižených jedinců můžeme nalézt několik desítek až 100 adenomových polypů v tlustém střevě. Poprvé byla tato klinická jednotka oddělena od klasické FAP až v roce 1992. Riziko vzniku kolorektálního karcinomu zůstává stejně vysoké jako u klasické FAP s tím rozdílem, že průměrný věk diagnostikovaného karcinomu tlustého střeva je posunut do 50. roku života. Příležitostně se mohou vyskytnout také periampulární karcinomy duodena.
Peutz-Jeghersův syndrom je vrozenou polypózou trávicí trubice s muko-kutánními pigmentacemi. Polypy trávicí trubice jsou histologicky verifikovány jako hamartomy. U Peutz-Jeghersova syndromu je incidence malignit až 18násobně vyšší v porovnání se zdravou populací. Jde o zhoubné tumory trávicí trubice, podjaterní krajiny a stromální tumory ovarií.
Familiární varianta juvenilní polypózy je sdružena s častějším výskytem malignit trávicí trubice na rozdíl od sporadicky se vyskytujících juvenilních polypů u dospívajících, které nejsou spojeny s vyšší incidencí malignit. Jde o tzv. juvenilní polypy, charakterizované nahloučením hladké svaloviny a objemnými mucinózními dutinami. Stejně jako hamartomy ani juvenilní polypy samy o sobě nepodléhají maligní transformaci.
Podle ASCO (American Society of Clinical Oncology) umožňují genetické testy nejen konfirmaci hereditární adenomových a karcinomových syndromů, ale také umožňují provést presymptomatickou diagnózu u osob starších deseti let, které jsou ve vysokém riziku. Strategie genetického testování musí zohlednit postižené pacienty s fenotypicky vyjádřenou chorobou a osoby bez klinické manifestace, které jsou pouze ve vysokém riziku. První musí být geneticky testováni postižení s fenotypickými projevy s otázkou, zda mutace APC je u těchto pacientů vůbec prokazatelná. Jestliže je prokázána mutace u postižených osob, teprve pak lze provést genetické testování u nepostižených osob ve vysokém riziku. Jestliže mutace u postižených osob nebyla vůbec detekována, nemá testování u nepostižených osob ve vysokém riziku větší význam. Negativní výsledek totiž nevylučuje přítomnost mutace APC genu. V současné době se má za to, že i u tzv. atenuované formy FAP by se mělo provést genetické testování. Většina expertů doporučuje provést genetické testování v případech nálezu více než 20 adenomů v tlustém střevu.
Provedení genetického vyšetření na mutace v oblasti APC genu je v současné době indikováno:
a) u nemocného s více než 100 adenomy tlustého střeva a konečníku;
b) u všech přímých příbuzných postiženého pacienta FAP ve věku starším než 10 let; c) u nemocných s více než 20 adenomy tlustého střeva a konečníku k vyloučení atenuované formy FAP; d) u všech přímých příbuzných postiženého atenuovanou formou FAP, kteří jsou starší deseti let.
U nemocných s podezřením na HNPCC je možné provést testování přítomnosti mikrosatelitní nestability (MSI) ve tkáni z adenokarcinómů nebo adenomů, které splňují výše uvedená Bethesda kritéria. Vysoký výskyt MSI v DNA karcinomových buněk dává informaci o velmi pravděpodobné přítomnosti zárodečné mutace v mismatch repair systému a zakládá indikaci k otestování genových mutací hMSH2 a hMLH1. U nemocných s nízkou frekvencí MSI v tumorózní tkáni je nepravděpodobné, že jde o projev přenesené zárodečné mutace v MMR systému. Testování mutací v MMR systému je indikováno u nemocných ke konfirmaci HNPCC nebo k časné presymptomatické diagnóze tohoto syndromu. Pro komerční analýzu jsou požívané testy na hMSH2 a hMLH1. Jestliže je prokázána mutace u postižených osob, potom genetické testování lze využít  u příbuzných osob ve vysokém riziku. V těchto případech výsledek genetického testování poskytuje spolehlivé informace o pozitivních a negativních členech rodiny. Jestliže není prokázána mutace u postižených osob, nemá smysl provádět genetické vyšetření u nepostižených osob ve vysokém riziku.
Testování MSI je indikováno:
a) u postižených osob z rodin, která splňují amsterodamská kritéria pro HNPCC; b) u postižených osob splňující Bethesda kritéria.
Testování mutace MMR genů (hMSH2, hMLH1) je indikováno: a) u nemocných s pozitivitou MSI; b) jestliže není dostupná nádorová tkáň u pacienta, jenž pochází z rodiny, která splňuje první tři Bethesda kritéria; c) u asymptomatických přímých příbuzných probanda s prokázanou mutací v MMR systému.
Osoby ve vysokém riziku FAP (přímí příbuzní postiženého) by se měly spodrobit screeningovému vyšetření ve věku 10-12. let. Základem vyšetření je test na nejčastější mutace APC genu. Jestliže není genetické vyšetření možné provést, je nutné provádět koloskopické vyšetření každý rok. Po padesátém roku života se pak u těchto nemocných postupuje jako u pacientů se středním rizikem kolorektálního karcinomu. Kolektomie je doporučována u všech nemocných v době stanovení diagnózy mnohočetných polypů, a to s cílem  minimalizovat riziko vzniku kolorektální rakoviny.
Základem dispenzární programů u osob vysokého rizika HNPCC je koloskopické vyšetření prováděné každý rok dva. Úvodní vyšetření se dělá mezi 20. až 30. rokem života a pak po 40. roce života každý rok. U osob s prokázanou mutací je doporučováno začít s dispenzárním programem ve 25. roce života nebo o pět let dříve, než byl nejnižší věk postiženého malignitou v rodině. Koloskopie se pak u těchto osob dělají každoročně. Järvinen ukázal, že důsledné provádění dispenzárního programu u nemocných ve vysokém riziku HNPCC signifikantně snižuje morbiditu i mortalitu na kolorektální karcinom.
Každoroční dispenzární prohlídky na endometriální karcinom by měly začít u nemocných ve vysokém riziku ve věku 25 až 35 let. Není konsensus o optimální dispenzární metodě. Zvažuje se cytologické vyšetření endometriálního aspirátu, nebo transvaginální ultrasonografie. Subtotální kolektomie a ileo-rektální anastomóza je chirurgickým postupem první volby u nemocných s prokázaným karcinomem v rámci HNPCC. Důvodem je vysoký výskyt metachronních nádorů po parciální resekci tlustého střeva. V určitých případech lze tento postup doporučit i jako profylaktické opatření u nemocných s prokázanou mutací bez zjevného onemocnění. Otázkou zůstává postavení profylaktické hysterektomie a ovariektomie u žen, které jsou nosičkami mutace v MMR genovém systému.
Zavedení genetických testů do klinické praxe poskytne nemocnému s hereditárními formami nádorů tlustého střeva i ošetřujícímu lékaři nepochybné výhody vyplývající z možnosti časné detekce karcinomů a adenomů tlustého střeva ještě v presymptomatickém stadiu. Důsledkem bude odstranění zbytečné pacientovy nejistoty, možnost širšího výběru terapeutických metod (chirurgických, medikamentózních a endoskopických), eliminace nevhodného a zbytečného invazivního vyšetřování. Poskytne cenné informace při plánování rodiny a předpovědi eventuálního rizika pro potomky.

Gastroenterologické centrum VFN, IV. interní klinika VFN
a 1. LF UK, Praha

Literatura:
1. AGA National office: AGA Medical position statement: hereditary colorectal cancer and genetic testing. Gastroenterology, 2001, 121, s. 195-197.
2. Bortlík, M.: Kolorektální karcinom. Remedia, 2001, 11, 1, s. 11-22.
3. 3.Giardiello, F.M., Brensinger, J.D., Petersen, G.M.: AGA Technical review on hereditary colorectal cancer and genetic testing. Gastroentero-logy, 2001, 121, s. 196-213.
4. Lynch, H.T., Shaw, T.G., Lynch, J.F.: The genetics of colorectal cancer. Primary Care Cancer, 1999, 19, 6, s.27-31.