Dobře je znám též jejich dobrý antihypertenzní účinek.V posledních dvou letech mezi nejčastěji diskutovaná témata v kardiologii patří otázka, zda kromě těchto známých účinků (vysvětlovaných především poklesem krevního tlaku) mají ACE-I ještě další příznivé účinky: zejména účinek antiischemický, event. antitrombotický. Na tuto otázku hledají odpověď dvě dokončené studie: HOPE (s ramiprilem) a PROGRESS (s perindoprilem ( diuretikem indapamidem) a dvě probíhající studie: EUROPA (rovněž s perindoprilem) a PEACE.
V tomto příspěvku se zaměřím na výsledky studie PROGRESS, která zkoumala možnosti prevence recidivy mozkové cévní příhody. Screeningem studie bylo registrováno 7121 nemocných s anamnézou mozkové cévní příhody (80 %) nebo tranzitorní ischemické ataky (20 %). V souboru byli jak hypertonici (64 %), tak i normotonici (36 %). Do vlastní studie bylo zařazeno 6105 nemocných (1016 nemocných bylo vyřazeno během prvních 4 týdnů otevřené léčby perindoprilem pro závratě, kašel či jiné formy nesnášenlivosti léčby nebo problémy s adherencí nemocných k protokolu studie). Polovina nemocných byla randomizována do léčby 4 mg perindoprilu (+- 2,5 mg indapamidu) denně a druhá polovina dostávala placebo (+- druhé placebo). V celém souboru bylo 20 % kuřáků a 40 % konzumentů alkoholu. Průměrná hmotnost činila 72 kg. Akutní infarkt myokardu mělo v anamnéze 7 %, diabetes mellitus I. typu mělo 2 % nemocných, diabetes mellitus II. typu mělo 11 % souboru. Důležitou skutečností studie PROGRESS (na rozdíl od mnoha jiných studií s antihypertenzivy) je, že léčba ve studii, tj. perindopril, resp. perindopril + indapamid nebo placebo byla přidána ke stávající léčbě nemocných. Polovina nemocných byla léčena jinými antihypertenzivy a 77 % užívalo antiagregační léčbu (aspirin, ticlopidin nebo clopidogrel). Délka sledování byla 4 roky.
Adherence nemocných k léčbě se v průběhu studie významně nelišila mezi aktivně léčenou skupinou a skupinou léčenou placebem; činila totiž 87 % ve skupině aktivně léčené (perindopril nebo perindopril + indapamid) a 88 % ve skupině léčené placebem (P = 0,07) po 48 měsících trvání studie. Významně častěji přerušili účast ve studii nemocní léčení perindoprilem pro kašel a hypotenzi - typické nežádoucí účinky inhibitorů ACE, naopak častěji přerušili účast ve studii nemocní léčení placebem pro srdeční selhání. Výskyt hypotenze nebyl velký, pokud si uvědomíme, že do studie byli zahrnuti i normotonici.

Změny krevního tlaku
v průběhu studie PROGRESS
 Systolický krevní tlak poklesl v aktivně léčené skupině průměrně o 9,0 mm Hg, diastolický tlak poklesl průměrně o 4,0 mm Hg. (Pokles o 12/5 mmHg při léčbě dvojkombinací, o 5/3 mmHg při monoterapii perindoprilem.) Ke změně krevního tlaku došlo na počátku studie a po celou dobu studie zůstal tento rozdíl zachován bez výkyvů.

Vliv aktivní léčby na výskyt recidiv cévních mozkových příhod
Aktivní léčba vedla ke statisticky významnému snížení výskytu recidiv cévních mozkových příhod o 28 % (95 %
CI 17-38 %) (p < 0,0001). Určitý rozdíl byl patrný již v prvním roce a v dalším průběhu studie se dále zvětšoval. Aktivní léčba zabránila recidivám cévních mozkových příhod jak u hypertoniků, tak u nemocných bez hypertenze (o 33 %, resp. 22 %). Sekundárně preventivní účinek aktivní léčby byl přítomný jak u diabetiků, tak i u nemocných bez diabetu. K největšímu dopadu aktivní léčby došlo u nemocných s anamnézou mozkového krvácení - snížení o 50 %! Významně ubylo ale i ischemických cévních mozkových příhod - o 24 %. Redukce rizika recidivy cévní mozkové příhody byla významná u mužů i u žen (o 27 % a o 31 % resp.).

Vliv aktivní léčby na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod
Výskyt závažných kardiovaskulárních příhod byl aktivní léčbou snížen celkem o 26 % (95 % CI 16-33 %),
(p < 0,0001). Závažné kardiovaskulární příhody zahrnovaly kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkty myokardu a nefatální cévní mozkové příhody. Došlo ke snížení relativního rizika nefatálního infarktu myokardu o 38 %. Redukce rizika vzniku závažné kardiovaskulární příhody činila u hypertoniků 31 %, u nemocných bez hypertenze 21 % a u léčených hypertoniků 32 %. Všechny tyto nálezy byly statisticky významné.
Celková mortalita ani cerebrovaskulární či koronární mortalita se aktivní léčbou nezměnily. Léčba nevedla též ke změně úmrtnosti na maligní nádory. Celková mortalita vykazovala slabý příznivý trend v aktivně léčené skupině, tento malý rozdíl však nebyl významný. Rovněž změny fatálních cévních mozkových příhod či fatálních infarktů myokardu nebyly významné. Nevýznamné byly rovněž změny mortality na maligní nádorová onemocnění.

Vliv aktivní léčby na demenci
a poznávací schopnosti
Studie PROGRESS sledovala též jako sekundární cíl vliv léčby na demenci, kognitivní funkce a na nesoběstačnost. Léčba vedla k významnému snížení demence o 34 % u nemocných, u nichž došlo ke vzniku recidivy cévní mozkové příhody. U nemocných, u nichž nedošlo k recidivě cévní mozkové příhody, neměla aktivní léčba vliv na demenci. Podobných výsledků bylo dosaženo, i pokud jde o kognitivní funkce a (ne)soběstačnost.

Lze příznivý účinek vysvětlit pouze poklesem krevního tlaku?
To je jedna z mála otázek, které i po studii PROGRESS zůstávají nezodpovězeny. Podle výsledků experimentálních i některých klinických prací se zdá, že ACE-I mají mnohem širší příznivé účinky, nežli se donedávna myslelo: zpomalení či dokonce reverze aterosklerózy, kardioprotektivní účinek (prevence vzniku hypertrofie, dilatace, fibrózy), stimulace tvorby bradykininu, a tím i oxidu dusnatého (normalizace endoteliální funkce - vaskuloprotektivní efekt), antiproliferační efekt, antitrombotický účinek (antiagregační vliv bradykininu), zlepšení vnitřního fibrinolytického systému efektem na PAI-1. Nemocným je to naštěstí jedno: ti jsou rádi, že mají k dispozici lékovou skupinu, která svým dopadem na úmrtnost a nemocnost v populaci patří mezi nejúspěšnější v historii medicíny vůbec. Diskuze o tom, jakým mechanismem ACE-I působí i u normotoniků, se povedou ještě nějaký čas. Velmi pravděpodobně však převládne názor, že se jedná o velmi příznivý souhrn vlastností této lékové skupiny. Perindopril svou dobrou snášenlivostí, jednoduchým podáváním jednou denně, a zejména pádnou vahou existujících důkazů v jeho prospěch zaujímá mezi ACE-I právem čelné místo.
Co říci závěrem? Rok 2002 přinese závěrečné výsledky studie EUROPA. Pokud se potvrdí naděje vzešlé z již dokončených dvou studií s ACE-I zmíněných v úvodu, bude možné již definitivně říci: PROGRESS in pharmacotherapy of cardiovascular diseases means new HOPE for the patients in the new EUROPA! (A nejen tam...)

III. interní-kardiologická klinika FN KV
 a 3. LF UK, Praha