zajišťuje přívod specifických substrátů s regulačním a mediátorovým účinkem. Zvláštní úlohu hrají nutriční substráty, zejména aminokyseliny a lipidy, v akutních reakcích při sepsi, polytraumatech a těžkém poškození orgánů. Celkový počet nutričních složek potřebných pro zajištění vitálních funkcí se za normálních podmínek neliší od potřeb organismu v těžkém katabolickém stavu. Denně musí být přiváděno do těla přibližně mezi 40 - 45 esenciálními složkami výživy. Velmi zásadně se však liší denní dávky těchto nepostradatelných složek výživy ve stresu při srovnání se stabilizovaným stavem (Elwyn, 1979).

Mnoho výzkumných center se snaží využít specifických účinků nutrientů a vyvinout systém orgánově specifických typů výživy, které umožní úpravu orgánové dysfunkce a orgánového selhání (Fürst, Stehle, 1994). Tento směr je dnes označován jako nutriční farmakologie. Zároveň s pojmem nutriční farmakologie vzniká i další a nový pohled na metabolické účinky nutričních substrátů. Ukazuje se, že původní velmi dobře ohraničený pojem postradatelných a nepostradatelných (esenciálních) nutrientů za všech okolností neplatí. I nutriční substráty v organismu přítomné ve velkém nadbytku a substráty, které se snadno syntézují z dostupných prekurzorů, se mohou dostat do pozice „podmíněně esenciální“ složky výživy. Typickým příkladem takovéhoto substrátu je glutamin, kterého je v tkáních (svalstvu, plicích) velmi vysoká zásoba. Avšak při poškození tkání, jejich rychlé reparaci a při proliferaci tkání spotřebují buňky pro své dělení a diferenciaci takové množství glutaminu, že nestačí jeho tělesné zásoby ani zvýšená syntéza a je nutné krýt potřebu glutaminu zevním přívodem, např. formulí parenterální výživy. Aminokyselinové roztoky pro parenterální výživu specifické pro určitý typ onemocnění nebo poškození a metoda nutriční farmakologie patří nepochybně k největším pokrokům moderní medicíny, které dosud nejsou ještě zdaleka plně klinicky využity.

Vývoj a použití formulí roztoků aminokyselin
Hledání vhodného složení aminokyselinových formulí začalo studiemi Roseho a spolupracovníků v Illinois v USA od 30. let do poloviny 20. století. Postupně pracemi Roseho laboratoří se dospělo v roce 1956 k celkovému přehledu esenciálních, neesenciálních a asistujících aminokyselin. Dalším pokrokem byly práce A. Wretlinda, který připravil první formule L-forem aminokyselin a prokázal důležitost L-forem aminokyselin v procesu proteosyntézy. Od počátku pokusů o parenterální podávání aminokyselinových roztoků bylo cílem vytvořit takovou formuli roztoku, která je bezpečná a využívá optimálně aminokyseliny k proteosyntéze nejen ve stabilizovaném, ale také v katabolickém a kritickém stavu nemocných. U nás byl tento výzkum zahájen v 70. letech 20. století MUDr. Miroslavem Krufem (VÚAB Roztoky u Prahy) a v Infusii Hořátev. MUDr. M. Kruf ve spolupráci s klinickými pracovišti (metabolická jednotka FN Hradec Králové, IKEM Praha, metabolická jednotka FVLK Praha) vyvinul řadu aminoroztoků typu Nutramin 4% a 8% a později vylepšenou formuli Nutramin Neo také s přídavkem xylitu a sorbitu. Po roce 1990 pokračoval vývoj aminoroztoků v České republice výhradně v Infusii Hořátev, a.s., a ve spolupráci s Klinikou gerontologickou a metabolickou FN v Hradci Králové. Na klinickém zkoušení nově vyvinutých roztoků řady Neonutrin, které se vyznačují plným spektrem aminokyselin a orgánově specifickou formulací, se podílí i celá řada nemocničních zařízení v České republice.
Technické, farmaceutické a klinické podmínky vývoje moderních aminoroztoků
Hledání optimálního složení aminokyselinových formulí pro parenterální výživu je kontinuální proces, který stále pokračuje. Každá nová receptura aminokyselin musí splnit následující podmínky:

a) přítomnost všech aminokyselin (esenciální, neesenciální, asistující) v optimální dávce a v optimálních poměrech,
b) co nejširší použitelnost pro jednotlivé klinické situace včetně orgánové dysfunkce a orgánového selhání,
c) technická uskutečnitelnost formule (rozpustnost použitých aminokyselin), fyzikálně-chemické podmínky (vliv bazických kyselin a aminokyselin, jejich oxidovatelnost a vzájemné interakce),
d) stabilita roztoků (dostatečně dlouhá expirační doba), použitelnost pro přípravu směsí „All-in-One“, dobrá skladovatelnost roztoků za normální teploty, možnost přípravy aminoroztoků i ve vyšších koncentracích
(10 %, 15 %),
e) ekonomická dostupnost formule, rozumná cena, která umožní rutinní používání aminoroztoků.

Přípravě ideální formule aminoroztoků, který by nutričně a metabolicky optimálně vyhovoval potřebám organismu v malnutrici a katabolismu, velmi často brání neschopnost splnit současně všechny výše uvedené požadavky. Některé aminokyseliny jsou tak málo rozpustné, že je není možné udržet v roztoku a snadno precipitují, jindy je klinicky optimální formule labilní a měla by neúměrně krátkou expirační dobu, pro určité formule je nemožné dosáhnout vhodného pH a zabránit vzniku oxidačních produktů. Konečně i velmi kvalitní a fyzikálně-chemicky uskutečnitelná a stabilní formule může být prakticky málo použitelná pro vysokou cenu. Dalším důvodem, který vede k tomu, že vývoj aminokyselinových formulí musí stále pokračovat, je skutečnost, že experimentální a klinická medicína přináší stále nové poznatky o metabolismu nutrientů v tomto případě aminokyselin, zejména v určitých klinických stavech (nádorová kachexie, sepse, polytrauma, syndrom multiorgánového selhání atd.). Tyto potřeby vedou k nutnosti přizpůsobit složení nutriční formule aminokyselinového roztoku tak, aby stále lépe vyhovovala potřebám těchto specifických klinických situací. Vznikají tak již zmíněné „orgánově specifické“ nebo „disease specific“ systémy, respektující nejen nutriční, ale i metabolickou potřebu nemocného a využívající mnohdy výrazný farmakologický účinek nutrientů.

Nejčastější prakticky užívané specifické účinky aminokyselin
Při zhodnocení nutričního účinku aminokyselin je nutné vzít v úvahu jednak jejich působení ve směsi a dále jejich specifický farmakologický účinek. První aminokyselinové roztoky byly založeny převážně na schématu navrženém W. Rosem. Cílem tohoto schématu bylo vytvořit bezpečnou formuli, která obsahuje všechny esenciální aminokyseliny v množstvích potřebných pro syntézu proteinů. Glycin je v této formuli nezbytným zdrojem energie a důležitým nosičem dusíku. Vzorem pro takovouto formuli aminokyselin je protein plazmy, kasein, nebo směs bílkoviny brambor a vaječného bílku. Takováto formule aminokyselin však nemusí vždy odpovídat v průběhu závažného onemocnění a při těžkém katabolickém stavu specifickým potřebám organismu. Závažná klinická onemocnění, zejména akutní, bývají spojena s deficitem některých aminokyselin, který může být velmi selektivní, dále antagonismem aminokyselin nebo celých skupin a časté jsou i poruchy rovnováhy spektra aminokyselin v plazmě i intracelulárně (aminokyselinové dysbalance).
V situaci porušeného metabolismu a rovnováhy aminokyselin může být užitečné zvýšit obsah jedné nebo více aminokyselin v aminokyselinovém roztoku používaném pro parenterální výživu. V těchto podmínkách také přestává mít často smysl dělit aminokyseliny na nepostradatelné a postradatelné. Cílem léčby pak je použít takovou formuli, která vyhovuje konkrétní patologické situaci a navíc, využije k úpravě metabolické poruchy zvýšený přívod určitých aminokyselin s farmakologickým a regulačním nebo mediátorovým účinkem. Nejčastěji jsou používány specificky metabolické a farmakologické účinky následujících aminokyselin:

Arginin
Arginin je intermediární metabolit v cyklu močoviny, který signifikantně snižuje amonémii a může snížit zátěž amoniakem při zvýšeném přívodu aminokyselin, zejména při jejich zhoršené toleranci. Zvláštní pozornost je věnována argininu, pokud jde o jeho imunomodulační efekt. Arginin zlepšuje, případně upravuje stav snížené imunitní odpovědi zejména u jedinců v průběhu úrazů, chirurgického traumatu, malnutrice a sepse. Vysoké dávky argininu zlepšují funkci T-lymfocytů vznikající v průběhu stresu při polytraumatu. Experimentálně vysoké dávky argininu (10 - 15 g denně) mají tumoricidní účinky. Je však nutné vzít v úvahu, že vysoké dávky argininu snižují reabsorpci lysinu z tubulární moči, takže přetížení argininem může vyvolat deficit lysinu, který je důležitým proteosyntetickým a růstovým faktorem.

Cystein, cystin
Obě tyto aminokyseliny mohou být syntézovány z methioninu cestou transsulfuračních procesů v játrech. Nedostatek cysteinu a cystinu se může vyvinout při jaterních poruchách a snížené schopnosti transsulfurace. Při jaterní dysfunkci je velmi často nutný zvýšený přívod těchto aminokyselin. Přívod cysteinu a cystinu do formulí aminokyselinových roztoků je technicky náročný.

Glutamin
Glutamin je nejčastější aminokyselinou v bílkovinách lidského těla. V kosterním svalu činí glutamin více než 60 % všech aminokyselin. Glutamin není jenom důležitým prekurzorem v proteosyntéze, ale zaujímá důležitou roli v transportu dusíku mezi tkáněmi. Glutamin je hlavním energetickým i proteosyntetickým substrátem rychle proliferujících buněk, zejména buněk imunitního systému, střevní sliznice a buněk kostní dřeně. Klinické studie ukazují, že v hypermetabolických stavech je pravidelně vždy přítomna glutaminová deprivace, a tak se tato nejběžnější aminokyselina stává potencionálně esenciální. Aminokyselina glutamin se při poškození střevní sliznice a zhroucení střevní bariéry rychle vyplavuje z plic a svalstva. Zvýšení cirkulujícího poolu glutaminu pak umožní rychlou reparaci bariérové funkce střevní sliznice. Rovněž u pacientů po transplantaci kostní dřeně byla zjištěna zvýšená spotřeba glutaminu a zlepšení klinických výsledků, zejména snížení frekvence infekcí, specifické mikrobiální kolonizace.

Histidin
Dlouhodobý deficit histidinu vede k zhoršení dusíkové bilance zejména u uremických pacientů.

Větvené aminokyseliny
(valin, leucin, isolecuin)
Patří mezi esenciální aminokyseliny základní důležitosti pro syntézu bílkovin. Důležitost větvených aminokyselin stoupá zejména u pacientů s výrazným postižením jater, při vzniku jaterní encefalopatie a konečně jako zdroj ubikvitárního energetického substrátu - ketolátek v kritickém stavu, zejména při sepsi a při syndromu multiorgánového selhávání.
 
Serin
Serin je syntézován z glycinu a aktivovaného formaldehydu. Jeho deficit vzniká při selhání jaterních funkcí. Stává se nepostradatelnou aminokyselinou u pacientů léčených hemodialýzou. Jeho nedostatek může být limitujícím faktorem pro účinnou proteosyntézu.

Taurin
Taurin je v organismu běžně se vyskytující aminokyselinou, která je volná v intracelulárním prostoru. Taurin není aminokyselinou, která by vstupovala do proteosyntézy, má však mnoho důležitých fyziologických funkcí, které uvádí tab. 1.

Tyrozin
Tyrozin je aromatickou aminokyselinou, která je běžně pokládána za neesenciální aminokyselinu pro dospělého. Je syntézována zejména z fenylalaninu. Podmíněná esencialita tyrozinu je spojena se zhoršením funkce jater. U malnutričních pacientů s jaterní cirhózou, kteří dostávají standardní parenterální výživu na bázi aminoroztoků, které neobsahují plné spektrum aminokyselin, se vyvíjí deficit tyrozinu a podobně i cystinu a taurinu. Některé aminoroztoky běžně používané ke konvenční parenterální výživě tyrozin neobsahují.
Vlastnosti moderních formulí aminokyselinových roztoků
Typickým reprezentantem aminokyselinových formulí, které splňují všechny požadavky na moderní a specifické formulace, jsou nejnovější 4 typy aminokyselinových formulí vyvinutých v České republice. Vycházejí z dlouhodobé tradice výzkumu a vývoje v naší zemi. Charakteristickými reprezentanty této řady jsou Neonutriny (5%, 10% a 15%), dále Neonutrin Intensiv, Neonutrin Universal a Neonutrin PED.
Mimořádné vlastnosti této řady formulí aminokyselinových roztoků uvádí tab. 2.
Progresivní rysy této vývojové řady je možné demonstrovat na formuli Neonutrin Intensiv 10%, který je určen zejména pro oblast intenzivní péče. Formule obsahuje všechny esenciální aminokyseliny a specificky upravené spektrum semiesenciálních a asistujících aminokyselin. Obsah esenciálních aminokyselin je velmi vysoký (52 %), podobně jako obsah větvených aminokyselin, který dosahuje 38 %. Koncentrace větvených aminokyselin blízká 40 % vede k úpravě dysbalance aromatických a síru obsahujících aminokyselin zejména u pacientů s jaterní insuficiencí.

Poměr esenciálních aminokyselin k celkovému dusíku je vysoký (E/T = 3,47) a stejně tak je velmi vysoký i poměr esenciálních aminokyselin k neesenciálním (E/N = 1,43). Zvýšený obsah větvených aminokyselin umožňuje zvládnout katabolický stav i při snížené funkci jater. Vysoký přívod argininu se projevuje příznivě zejména u nemocných s projevy imunosuprese při traumatu, malnutrici a obecně při stresu. Vysoký obsah argininu (10 %) společně s lysinem a ornitinem, kyselinou glutamovou a alaninem zajišťuje maximální přívod anabolického dusíku a účinnou proteosyntézu. Mimořádnou vlastností Neonutrinu Intensiv (stejně tak i Neonutrinu Universal a Neonutrinu PED) je i přítomnost taurinu ve formuli, kterému se v poslední době přikládá zvláštní důležitost. Běžné a u nás často rutinně používané aminokyselinové roztoky jiné provenience taurin většinou neobsahují. Význam taurinu v intenzivní péči a u katabolických stavů a kritických pacientů uvádí tab. 1.
Závěr
Formule aminokyselinových roztoků pro parenterální výživu vykazují stále výrazný a nepřerušovaný vývoj. Úsilí výzkumu i vývoje se přenáší, zejména z oblasti konvenčních roztoků určených pro běžnou nutriční podporu, ke specializovaným roztokům s farmakologickým efektem, které však pokrývají širší část klinických situací se společným patogenetickým základem.
Klinika gerontologická
a metabolická LF UK a FN, Hradec Králové

Doporučená literatura:
1. Elwyn, D.H., Gump, F.E., Munro, H.N., Hes, M., Kinney, J.M.: Changes in nitrogen balance of depleted patients with increasing infusions of glucose. Am J Clin Nutr, 1979, 32, 1597.
2. Fürst, P., Stehle, P.: Are Intravenous Amino Acid Solutions Unbalanced? New Horizons, 1994, 2(2), 215-223. 
3. Stehle, P., Zander, J., Mertes, N., Albers, S., Puchstein, C., Lawin, P., Fürst, P.: Effects of parenteral glutamin peptide supplements on muscle glutamin loss and nitrogen balance after major surgery. Lancet, 1989, 270-272.
4. Vinnars, E., Bergstrom, J., Fürst, P.: Influence of the postoperative state on the intracellular free amino acids in human muscle tissue. Ann Surg, 1975, 182, 665-671.
5. Vinnars, E., Hammarqvist, F., Decken Von der, A., Wernerman, J.: Role of glutamin and its analogies in posttraumatic muscle protein and amino acid metabolism. J Parenteral Enteral Nutr 1990, 14, 1255-1295.
6. Wilmore, D.W.: Are the metabolic alterations associated with critical illness related to the hormonal environment? Clin Nutr, 1986, 5, 9-19. 
7. Wretlind, A.: Recollections of pioneers in nutrition: landmarks in the development of parenteral nutrition. JAm Coll Nutr, 1992, 11, 366-373.