Léčba akutního infarktu myokardu prošla v druhé polovině 90. let 20. století významnými změnami, které si v řadě případů vynutily úpravy léčebných doporučení vydávaných jednotlivými odbornými společnostmi. V roce 2000 byla publikována nová definice IM, založená na zjištění pozitivity biochemických ukazatelů nekrózy myokardu. Důraz je nově kladen na EKG hodnocení infarktu při prvním kontaktu s nemocným. Podle něj rozlišujeme dva základní typy IM, infarkt s elevacemi ST (STEIM) a infarkt bez elevací ST (NSTEIM). Toto dělení má zásadní význam pro volbu léčebné strategie v akutní fázi. Zatímco u STEIM je patofyziologickým podkladem téměř vždy kompletní uzávěr velké epikardiální koronární tepny trombem, u NSTEIM můžeme v časných stadiích nalézt ve více než 50 % případů alespoň částečně zachovaný průtok v „infarktové tepně“, která je však výrazně zúžena převážně destičkovým trombem, nasedajícím na prasklý vulnerabilní aterosklerotický plát.
Cíle léčby akutního IM jsou společné u všech jeho typů:
a) Prevence úmrtí pacienta. V případě vzniklé klinické smrti resuscitace.
b) Obnovení (a udržení) průchodnosti věnčité tepny a tím zastavení postupu nekrózy (zmenšení rozsahu infarktového ložiska).
c) Minimalizace subjektivních potíží nemocného.
d) Léčení vzniklých komplikací.
e) Komplexními opatřeními v rámci sekundární prevence na minimum snížení rizika recidivy infarktu či pozdějšího úmrtí.
Přednemocniční fáze léčby IM je také u obou typů IM v zásadě shodná. Při podezření na akutní IM má být vždy přivolána zdravotnická záchranná služba (tel. 155), jejíž vozy by měly být vždy vybaveny přenosným 12svodovým EKG, defibrilátorem (event. jeho kombinací s transkután-ním kardiostimulátorem), přenosným ventilátorem a dalšími pomůckami pro resuscitaci. Dostupnost záchranné služby by měla být organizována tak, aby v 95 % případů byl čas „telefon -příjezd“ do 15 minut. Zásadní je výběr nemocnice, do níž je pacient záchrannou službou transportován. Podle doporučení Evropské kardiologické společnosti a Evropské rady pro resuscitaci nemusí být nemocný s akutním infarktem transportován do nejbližší nemocnice. Je prokázáno, že transport k primární PCI je bezpečný minimálně na vzdálenosti do 75 km. Rozhodnutí, kam nemocného s podezřením na akutní IM transportovat, musí být učiněno na základě 12svodové EKG křivky (natočené na místě prvního kontaktu), na základě odhadu trvání transportu a dostupnosti primární PCI. Při průkazu elevací ST na EKG, trvajících symptomech a dostupnosti primární PCI ukazuje optimální rozhodovací strategii tabulka 1.
Nemocní indikovaní k reperfuzní léčbě a mající kontraindikace trombolýzy musí být vždy transportováni přímo do nejbližší katetrizační laboratoře k primární PCI. Stejně tak nemocní vhodní pro reperfuzní léčbu, u nichž jsou při prvním vyšetření lékařem záchranné služby již patrné známky srdečního selhání či šoku, by měli být transportováni záchrannou službou rovnou do intervenčních center k primární PCI. Indikace k transportu nemocného záchrannou službou přímo do intervenčního kardiologického centra k primární PCI ukazuje tabulka 2.

Léčebná opatření v přednemocniční fázi u nemocných s akutním IM
* Odstranění bolesti opiáty: morfin
2-5 mg i. v., ev. opakovaně až do utlumení bolesti (celková dávka může dosáhnout max. 30 mg).
* Atropin: při bradykardii (ev. s hypotenzí) atropin 0,5-1,0 mg i. v., ev. opakovaně do maximální dávky 2,5 mg. Při asystolii začínáme dávkou 2 mg i. v. a max. dávka je 3,0 mg.
* Kyslík: nemocný by měl inhalovat kyslík (6-8 l/min.) po dobu trvání bolesti nebo dušnosti, zejména pokud jsou přítomny známky srdečního selhání nebo šoku.
* Aspirin: aspirin 200 - 400 mg per os (nutno rozžvýkat v ústech pro dosažení časnějšího efektu) patří mezi základní opatření ihned při podezření na infarkt nebo nestabilní anginu pectoris. Je možno použít i. v. lysin-DL acetylsalicylát v dávce 0,5 g.
* Heparin: heparin v prehospitalizační fázi je vhodný pouze před transportem na primární PCI. V tomto případě by měl být podán současně s aspirinem ještě před transportem. Podává se jako intravenózní bolus 150 j./kg hmotnosti pacienta. V tomto případě již v katetrizační laboratoři není nutno podat další heparin, ev. je dávka zvýšena do celkové dávky 200 j./kg. Heparin před uvažovanou trombolýzou vhodný není (plná dávka podaná před streptokinázou dokonce jednoznačně zvyšuje riziko krvácivých komplikací).
* Betablokátory: intravenózní podání betablokátoru je účelné především u nemocných s tachykardií, hypertenzí a bez známek srdečního selhání. Rutinní podávání betablokátoru všem nemocným v prehospitalizační fázi je však sporné a za bezpečnější je považován individuální postup a podání až na koronární jednotce.
* Nitráty: infuze s nitráty je indikována při srdečním selhání, při hypertenzi provázející IM a při persistujících či recidivujících stenokardiích. Rutinní podávání všem nemocným není vhodné.
* Diuretika: při městnavém srdečním selhání (plicním edému) je vhodné podat nitrožilně furosemid v dávce 40 - 80 mg.
* Katecholaminy: při rozvoji kardiogenního šoku (pokud není způsoben závažnou arytmií) je namístě infuze s dopaminem (5-15 µg/kg/min) ev. v kombinaci s dobutaminem (5-10 µg/kg/min). Pokud nestačí k udržení krevního tlaku, je možno podat noradrenalin (v dávce 0,5-20 mg/min).
* Antiarytmika: preventivní podávání antiarytmik všem nemocným v prehospitalizační fázi není indikováno.
* Zklidnění pacienta: každý nemocný s IM má strach ze smrti. Rozhovor vysvětlující podstatu choroby a možnosti léčby obvykle spolu s opiáty stačí ke zklidnění. V opačném případě je namístě podání trankvilizérů (sedativ).
* Prehospitalizační trombolýza: je indikována jen při velké vzdálenosti do nemocnice tam, kde by předpokládaný čas „EKG - zahájení TL“ v nemocnici činil více než 90 minut. V podmínkách České republiky, kde dostupnost nejbližší koronární jednotky do 90 minut je po celém území a kde pro naprostou většinu populace je v tomto časovém limitu dostupná dokonce i primární PCI, není nutno podle současných poznatků organizovat plošně systémy prehospitalizační trombolýzy.
* Resuscitace: defibrilátor, O2, přenosný ventilátor, prostředky k intubaci aj. musí být k dispozici po celou dobu transportu do nemocnice. Defibrilace se provádí výboji o energii 200 - 250 - 360 J. Adrenalin v dávce 1 mg i. v. je základním lékem při resuscitaci pro asystolii či elektromechanickou disociaci a též po třech neúspěšných defibrilačních výbojích u fibrilace komor. Dávka adrenalinu se může opakovat v intervalech 3 minut. Atropin 3 mg i. v. je indikován při asystolii. Mesocain (lidocain) je indikován v dávce
100 mg i. v. při refrakterní fibrilaci komor. Magnezium i. v. je vhodné k léčbě torsades de pointes. Bikarbonát sodný není rutinně doporučován při kardiopulmonální resuscitaci.
* Transkutánní kardiostimulace: tento způsob kardiostimulace je pro nemocného bolestivý, volíme jej proto po nejkratší nutnou dobu tam, kde není jiná možnost - tj. během transportu do zařízení, které je schopno provést transvenózní stimulaci.
Reperfuzní léčba v akutní fázi STEIM
1. Primární (přímá, direktní) PCI je definována jako urgentní PCI infarktové tepny v prvních 12 hodinách bez předchozí trombolýzy. Její indikace jsou shodné s indikacemi trombolýzy (akutní infarkt myokardu s elevacemi ST či s čerstvým raménkovým blokem v prvních 12 hodinách od začátku příznaků). Nemá žádné kontraindikace (jediná výjimka: disekce aorty). Na pracovišti provádějícím rutinně v dostatečném počtu koronární angioplastiky (v rukou zkušeného intervenčního kardiologa) je nepochybně nejefektivnější léčebnou metodou akutního infarktu myokardu. Technická úspěšnost primární PCI (definována jako obnovený průtok TIMI-3 a reziduální stenóza < 50 %) činí v průměru 90 % (na začínajících pracovištích 80-85 %, na špičkových přes 95 %). Primární PCI dokáže snížit mortalitu takto léčeného infarktu na 3 - 5 %, tj. zhruba na polovinu proti trombolytické léčbě (viz obr.).
Primární PCI lze považovat za léčeb-nou metodu první volby, pokud je provedena ve srovnatelném časovém intervalu, v jakém by byla provedena trombolýza (začátek PCI by neměl být opožděn proti začátku trombolýzy o více než 30 minut, tj. čas „dveře - jehla“ by neměl přesáhnout 60 minut). Komplikace primární PCI jsou vzácné - jsou méně časté než u trombolýzy (po níž hrozí krvácení) i než u elektivní PCI (při níž hrozí uzávěr dosud pouze zúžené koronární tepny).
Každý nemocný indikovaný k primární PCI by měl dostat aspirin (např. Aspegic 0,5 g i. v., možné jsou i perorální preparáty) a bolus heparinu v dávce 150 j./kg váhy. Prospěšné (ale velmi nákladné) je i nitrožilní podání abciximabu. Otázka podání trombolytika před transportem na PCI není dosud jednoznačně zodpovězena.
Nejvhodnějším termínem pro PCI okamžitě navazující na trombolýzu je asi „facilitovaná PCI“ (farmakologicky usnadněná). Dosud publikovaná data svědčí však s výjimkou jedné studie spíše proti této možnosti.
Standardní postup po primární PCI spočívá v odeznění účinku heparinu během několika hodin po intervenci, při poklesu APTT pod 45-50 sekund následuje vytažení zaváděče z tepny. Po přiložení komprese se pokračuje v podávání nízkomolekulárního heparinu v terapeutické dávce podle váhy po dobu 2-3 dnů. Současně nemocný dostává aspirin a ticlopidin v dávce 2x 250 mg denně nebo clopidogrel v dávce 75 mg denně per os. Aspirin se podává trvale, ticlopidin (či clopidogrel) ukončujeme po 4 týdnech od intervence. U nemocných bez stentu není ticlopidin (clopidogrel) nutný.

2. Při nedostupnosti přímé PTCA nebo při předpokládaném času transportu do terciálního centra > 90 minut (tab 1.) je další indikovanou léčebnou metodou u infarktu s elevacemi ST (STEIM) intravenózní trombolýza. Trombolytická léčba nemocných s STEIM při dodržení indikací a kontraindikací zachrání 50-64 životů na 1000 léčených infarktů. Proto nepodání trombolýzy (při nedostupnosti přímé PCI) nemocnému se STEIM či čerstvým blokem Tawarova raménka musí být vždy dokumentováno přítomností jasné kontraindikace nebo nesplněním indikačních kritérií. Nemocní s kontraindikacemi trombolýzy musejí být ihned transportováni do centra provádějícího urgentní koronarografii s navazující PCI. Časný prospěch z trombolytické léčby, vyjádřený snížením mortality, přetrvává po dobu 10-12 let (ISIS - 2, GISSI - 1). Pro okamžitou i dlouhodobou prognózu nemocného se STEIM je důležité, aby trombolytická léčba byla zahájena co nejdříve od počátku symptomů.
Hlavním účinkem trombolytik je aktivace fibrinolytického systému. Všechna trombolytika mají výraznou specificitu a afinitu k plasminogenu, který hydrolyzují na aktivní enzym plasmin. Zatímco volný plasmin je rychle neutralizován inhibitorem proteináz alfa - antiplasminem, plasmin vázaný na fibrin je chráněn před inhibicí a způsobuje rozpouštění trombu. V praxi se k léčbě STEIM používají buď streptokináza (SK) a tkáňový aktivátor plasminogenu (tPA), nebo bolusová trombolytika retepláza (rPA) a tenektepláza (TNK-tPA) (tab. 4).
Streptokináza (SK) je polypeptid odvozený z kultur betahemolytických streptokoků. Po navázání na plasminogen se mění v aktivní enzym a štěpí další molekuly plasminogenu na plasmin. Plasmatický poločas léku je 18-23 minut. Účinek na koagulaci odeznívá v průběhu 12 - 24 hodin po ukončení infuze. V této době je nutná velká opatrnost při podávání heparinu, který může v kombinaci se streptokinázou způsobit závažné krvácivé komplikace. Z tohoto důvodu není podávání heparinu po streptokináze na rozdíl od ostatních trombolytik vždy nutné. Terapeutická dávka pro jednoho nemocného se STEIM je 1,5 mil. jednotek a aplikuje se během 30 - 60 minut. Streptokináza je antigenní a může vyvolávat alergické reakce. Závažná anafylaktická reakce se objevuje v méně než 0,5 %, častější jsou třes, teplota nebo exantém (10 %). Hypotenze vzniklá v průběhu podávání zpravidla dobře reaguje na podání roztoků, dopamin nebo zpomalení infuze. Nezávažné krvácení se vyskytuje u 3-4 % nemocných, závažné mozkové krvácení u cca 0,5 %. Výhodou streptokinázy je její cena, cca 8 - 10x nižší než u ostatních trombolytik.
Vzhledem k přítomnosti protilátek vzniklých po její aplikaci je opakované podání streptokinázy neúčinné. Nemocný, který byl již v minulosti léčen SK, by při další příhodě měl dostat jiné trombolytikum nebo by měl být léčen primární PCI.
Tkáňový aktivátor plasminogenu (tPA) je přirozeně se vyskytující enzym, produkovaný řadou tkání včetně endotelu. Oproti streptokináze je fibrin více specifický a nezpůsobuje výraznější pokles plasmatického fibrinogenu. Nevyvolává alergické reakce a hypotenzi. Má kratší plasmatický poločas, 3 - 4 minuty. Po ukončení infuze s tPA je nutné kontinuální podávání heparinu po dobu 48 hodin. Na základě výsledků studie GUSTO - 1 je preferováno tzv. akcelerované podání tPA. Úvodem je aplikován bolus 15mg, po kterém následuje infuze 0,5mg/kg (max.
50 mg) po dobu 30 minut a dále 0,5mg/kg (max. 35 mg) po dobu
60 minut. Celková maximální dávka za 90 minut je 100 mg. Závažné krvácení do CNS se při podávání tPA objevuje u cca 0,8 % nemocných.
Neschopnost trombolytik dosáhnout zprůchodnění infarktové tepny u značného počtu nemocných, 10% - 15% výskyt reokluze a nezanedbatelné riziko mozkového krvácení podporují snahy o vývoj nových účinných látek. Cílem výzkumu je vyvinout lék, který má výraznou afinitu k fibrinu v čerstvém trombu, rychlý nástup účinku s vysokým stupněm úplného zprůchodnění (TIMI průtok 3), dlouhý plasmatický poločas s možností bolusového podání, není antigenní, neovliňuje systémový tlak, je rezistentní k PAI - 1 a je levný. Všechny dosavadní snahy v tomto směru však narazily na skutečnost, že se zvyšující se účinností trombolytika nebo jeho kombinací s dalšími účinnými látkami stoupá také výskyt závažných krvácivých komplikací.
Proto i výrazní stoupenci trombolytické léčby přiznávají, že strop 65 - 70 % rekanalizací (TIMI - 3) pravděpodobně nelze dnes farmakologicky překonat, aniž bychom nemocného vystavili nebezpečí enormního
nárůstu krvácivých komplikací.
Novějším preparátem, který je již i u nás registrován, je rekombinantní aktivátor plasminu (rPA) neboli retepláza. Jedná se o deleční mutantu tPA s delším plasmatickým poločasem a menší fibrinovou selektivitou. Jeho účinek ve srovnání s tPA ověřovala u 15 059 nemocných se STEIM studie GUSTO III. Po 30 dnech ani po 1 roce nebyl mezi oběma skupinami nemocných zjištěn statisticky významný rozdíl v mortalitě (7,47 %, resp. 11,2 % u rPA vs. 7,24 %, resp. 11,1 % u tPA). Rozdíl nebyl ani v incidenci cévní mozkové příhody (1,64 % vs. 1,74 %).
Dalším z nových trombolytik užívaných u STEIM je tenektepláza (TNK-tPA), geneticky vytvořená mutanta tPA. Má dlouhý plasmatický poločas, který umožňuje bolusové podání, 10x vyšší specificitu k fibrinu než tPA a je 80x odolnější proti PAI-1. Její účinek ve srovnání s tPA ověřovala u 16 949 nemocných studie ASSENT-2.
Mezi oběma léky nebyl zjištěn rozdíl v incidenci 30denní mortality (6,2 % vs. 6,2 %) ani v incidenci cévních mozkových příhod (1,8 % vs. 1,7 %).
Indikace k reperfuzní léčbě trombolýzou jsou v zásadě stejné jako indikace k přímé PCI. Kontraindikace ukazují tabulky 5 a 6.
V každé nemocnici, pokud není možné léčit nemocného PCI, by měl být registrován čas od příjezdu nemocného do začátku infuze trombolytika (čas „dveře - jehla“). Tento čas by měl optimálně být do 20 minut. Proto je třeba eliminovat jakékoliv čekání nemocného s bolestí na hrudi, co nejdříve natočit EKG křivku, odložit veškerou administrativní činnost na pozdější dobu a ihned po odebrání základní anamnézy (ověření možných kontraindikací) aplikovat lék. Optimální je nemocné se STEIM přijímat z vozu rychlé záchranné služby přímo na lůžko koronární jednotky bez zbytečného zdržování na příjmovém oddělení. Délka časového intervalu ovlivnitelného zdravotnickým systémem (čas „telefon - jehla“) by neměla přesáhnout 90 minut.

Reperfuzní léčba
v akutní fázi NSTEIM
Podle registru Euro Heart Survey, publikovaného v roce 2002, 51,2 % nemocných s akutními koronárními syndromy přichází k hospitalizaci s EKG nálezem bez elevací ST. Na rozdíl od STEIM prokazují studie u infarktu bez elevací ST sporný a někdy až negativní efekt trombolytické léčby, který se projevuje vyšší mortalitou, počtem rekurentních ischémií, reinfarktů a hemorhagických komplikací. Příčina je zejména v tom, že NSTEIM nemá v prvních hodinách tak vysoké riziko úmrtí jako STEIM a tepna není úplně okludovaná.
Trombolýza tedy nemůže docílit takového efektu jako u STEIM. Naopak rizika trombolýzy jsou u obou typů IM shodná, a proto u NSTEIM se relativně více projeví dopad komplikací trombolýzy na osud nemocných. Uplatňuje se pravděpodobně rovněž proagregační vliv plasminu a uvolňovaného trombinu v převážně „bílém“ destičkovém trombu. Na základě současných znalostí je proto trombolytická léčba u nemocných s NSTEIM kontraindikována.
Koronarografie provedená v prvních 12 - 24 hodinách po přijetí nemocného s infarktem bez elevací ST je velmi cenná pro další postup: odhalí nejrizikovější nemocné (stenóza kmene levé věnčité tepny, stenóza poslední průchodné tepny při chronických uzávěrech ostatních větví apod.) a umožní u nich včasnou revaskularizaci. U středně rizikových nemocných umožní u značné části provedení PCI „infarktové“ tepny a tím i časné propuštění bez rizika recidivy, u nerizikových nemocných (včetně normálních koronarografií, jichž je v této populaci kolem 5 %) umožní jejich brzké propuštění a event. nasměruje další vyšetřování zcela jiným směrem.
Minimálně tři randomizované studie prokázaly významný zisk z časné koronarografie a následné revaskularizace pro nemocné s akutním NSTEIM (FRISC II, TIMI-TACTICS, VINO, RITA-3). V podskupině nemocných s hlubokými depresemi ST tento zisk dokonce přesahoval zisk z urgentní koronarografie prováděné při elevacích ST. Nejjednoznačnější je přínos urgentní koronarografie u infarktu s depresemi ST, provázeného recidivujícími stenokardiemi, srdečním selháním nebo hypotenzí/šokem. Indikace ke koronarografii u non-Q infarktu ukazuje tab. 7.
V současnosti platná americká ACC/AHA a evropská ESC doporučení pro léčbu nemocných s nestabilní anginou pectoris nebo s akutním infarktem myokardu bez elevací ST (NSTEIM) umožňují jak časný konzervativní, tak i časný invazivní postup, který by měl být aplikován především u tzv. nemocných s vysokým rizikem.
V definování této skupiny nemocných existují mezi oběma doporučeními určité rozdíly. Obecně jde především o nemocné se známkami rekurentní ischémie a časné poinfarktové anginy pectoris, hemodynamické nestability, s maligními komorovými arytmiemi, významně pozitivním zátěžovým vyšetřením, do 6 měsíců po koronární angioplastice a po aortokoronárním bypassu. Evropská doporučení zařazují do skupiny nemocných s vysokým rizikem i ty, u kterých je zachyceno zvýšení troponinu, a to i bez změn na EKG. To ve skutečnosti znamená, že časná koronarografie je indikována u všech nemocných s NSTEIM. Všichni tito nemocní mají být léčeni aspirinem, nitráty, betablokátory a heparinem. Doporučeno je podání blokátoru GP IIb/IIIa a následná koronární angiografie v průběhu iniciální hospitalizace. Současná praxe je však taková, že v Evropě pouze 33 % všech nemocných s akutními koronárními syndromy podstupuje koronární angiografii a pouze 23 % následnou koronární intervenci (studie ENACT).
Podle novějšího registru Euro Heart Survey podstoupí koronarografii 52 % a následnou PCI pouze 25,4 % nemocných s akutním koronárním syndromem bez elevací ST. Nejvyšší procento akutních perkutánních koronárních intervencí u nemocných s nestabilní anginou pectoris a NSTEIM je v současné době prováděno v USA, ale i tam jde o pouhých 36 % (GRACE registry).

Medikamentózní léčba nemocných s akutním IM
U každého nemocného s podezřením na vznikající infarkt myokardu je indikováno co nejrychlejší podání protidestičkové antiagregační léčby. Lékem první volby je v současné době aspirin. Jeho antiagregační aktivita je způsobena ireverzibilní acetylací a blokádou cyklooxygenázy, která katalyzuje první krok syntézy tromboxanu (TxA2) z kyseliny arachidonové. Destičky nejsou schopny syntetizovat nový enzym a jejich funkční defekt přetrvává po celou dobu jejich života. Příznivý efekt aspirinu podaného v prvních 24 hodinách od vzniku akutního IM primárně prokázala studie ISIS - 2. V ní bylo randomizováno
17 187 nemocných pro léčbu 160mg aspirinu, intravenózní podání streptokinázy, oba léky a žádný lék. Léčba samotným aspirinem znamenala vysoce signifikantní snížení mortality
po 5 týdnech o 23 %, téměř shodné se snížením docíleným léčbou streptokinázou (25 %). Přidání aspirinu k streptokináze mělo aditivní efekt (snížení mortality o 42 %).
Jak dlouho je nutné podávat aspirin po infarktu myokardu nebylo zatím ověřeno v žádné prospektivní randomizované studii. Retrospektivní data získaná u 26 000 vysoce rizikových nemocných po IM a cévní mozkové příhodě, zařazených do 21 randomizovaných studií a léčených aspirinem, ukazují snížení cévních příhod (IM, cévní mozková příhoda a úmrtí z cévních příčin) o 28 % v prvním roce,
24 % v druhém roce a 12 % ve třetím roce léčby. Příznivý efekt aspirinu nebyl závislý na věku, pohlaví a přítomnosti diabetu mellitu.
Vzhledem k těmto údajům má léčba aspirinem po IM probíhat dále bez časového omezení. Úvodní nasycovací dávka by měla být mezi 160 - 325 mg. V současné době neexistují přesvědčivé doklady o účinnosti dávek menších než 75 mg denně v chronické udržovací fázi. Dávky 75 - 160 mg denně možná jsou dostatečné, důkazů je však nedostatek. Proto se doporučuje obvykle dávka > 150 mg denně. Účinek aspirinu po jeho vynechání přetrvává 5 - 7 dnů.
Jinými antiagregačně účinnými léky jsou thienopyridiny ticlopidin a clopidogrel, které lze použít u nemocných s alergií nebo gastrointestinální intolerancí aspirinu. Blokují agregaci destiček inhibicí adenosindifosfátového receptoru. Ticlopidin se podává v dávce 250 mg 2x denně. Nověji používaný clopidogrel má méně nežádoucích účinků (neutropénie) a výhodu aplikace v jedné denní dávce. Jeho antiagregační účinek nastupuje oproti aspirinu pomaleji (za 4-6 hodin), a proto není vhodný k akutnímu zahájení léčby. Nástup účinku lze urychlit (na cca
2 hodiny) vyšší nasycovací dávkou 300 mg. Udržovací dávka je 75 mg denně. Clopidogrel, stejně jako ticlopidin, je možno kombinovat s aspirinem. Tato kombinace se užívá k zabránění reokluze. Aplikuje se po dobu jednoho měsíce po implantaci intrakoronárních stentů jako prevence trombózy stentu.
Účinek kombinace aspirinu a clopidogrelu u nemocných s akutními koronárními syndromy byl ověřován ve studii CURE. Z celkového počtu
12 562 bylo zařazeno 25 % nemocných s NSTEIM. Ve skupině léčené kombinací aspirinu a clopidogrelu došlo oproti skupině léčené samotným aspirinem k signifikantnímu snížení kombinovaného ukazatele úmrtí z cévních příčin/infarktu myokardu/cévní mozkové příhody 9,3 % vs. 11,4 %, což znamenalo 20% snížení relativního rizika (p<0,0001).
I po úspěšné trombolýze nebo PTCA může u některých nemocných s akutním infarktem myokardu vzniknout časná nebo pozdní reokluze infarktové tepny, a to i přes současné podávání aspirinu s heparinem. Aktivace destiček trombinem a řadou dalších agonistů nezávislých na metabolismu kyseliny arachidonové umožňuje expresi glykoproteinových receptorů IIb/IIIa na povrchu destiček a jejich následnou agregaci spojováním přes fibrinogen a von Willebrandův faktor. Tato skutečnost vedla k vývoji nové skupiny antiagregačně působících léků, kterými jsou blokátory destičkových glykoproteinových receptorů IIb/IIIa. Existují ve formě monoklonálních protilátek (abciximab), peptidů (eptifibatid) a nepeptidových malých molekul (tirofiban), které jsou aplikovanány intravenózně.
Blokátory glykoproteinových receptorů jsou společně s aspirinem indikovány u nemocných s vysokým rizikem úmrtí a rekurentní ischémie, avšak pouze před/při/po primární PCI. Jejich kombinace s trombolytiky (včetně redukovaných dávek) sice nepatrně zvyšuje procento dosažení TIMI - 3 průtoku infarktovou tepnou, ale za cenu nepřijatelně vysokého rizika závaž-ných krvácivých komplikací.
Vzhledem ke klíčové roli trombózy v patogeneze IM jsou jedním z prostředků používaných při léčbě nemocných s IM také antikoagulancia, především heparin a jeho nízkomolekulární formy. Nefrakcionovaný heparin a nízkomolekulární hepariny jsou si co do účinku přibližně rovny. Nízkomolekulární formy však mají lepší biologickou dostupnost, stabilnější účinnost a jednodušší dávkování podle váhy nemocného. Na základě výsledků studie GUSTO - 1 je nefrakcionovaný heparin při léčbě infarktu myokardu s elevacemi ST (STEIM) přidáván spolu s aspirinem k tPA. Aplikuje se jako bolus 4000j následovaný intravenózní infuzí 1000j/hod. po dobu 2 - 3 (max. 7) dní.
Optimální hodnota aPTT v průběhu aplikace je 50 - 70 sekund. Data, která by prokazovala účinnost přidání heparinu k trombolýze s použitím streptokinázy, anistreplázy nebo urokinázy, nejsou k dispozici.
Na tomto místě je třeba upozornit na existenci zvýšeného rizika závažných krvácivých komplikací v prvních
24 hodinách při používání kombinace heparinu a streptokinázy, které hrozí také při použití plné dávky heparinu v kombinaci s blokátory GP IIb/IIIa (ASSENT-3).
Metaanalýza studií TIMI 11B
a ESSENCE zahrnující nemocné s nestabilní anginou pectoris a NSTEIM zjistila po 8, 14 i 43 dnech významné snížení mortality a ischemických příhod při léčbě enoxaparinem oproti nefrakcionovanému heparinu, a to bez nárůstu počtu závažných krvácivých komplikací. Vzhledem ke klinickým výhodám a jednoduchosti aplikace bez potřeby monitorování aPTT autoři doporučují používání enoxaparinu místo nefrakcionovaného heparinu u nemocných s NSTEIM.
Efekt dlouhodobé kombinované léčby warfarinem a aspirinem po IM sledovala studie CHAMP. Po 2,7letém sledování nebyly mezi oběma skupinami zjištěny signifikantní rozdíly v mortalitě a výskytu rekurentního IM. Ve skupině léčené kombinací aspirinu a warfarinu bylo zjištěno více závažných krvácivých komplikací.
Ve studii WARIS - 2 byla kombinace warfarinu a aspirinu jednoznačně nejúčinnější strategií, ne však statisticky významně účinnější než samotný warfarin. Kombinovaný ukazatel úmrtí a reinfarktu byl zjištěn u 24,5 % nemocných léčených samotným aspirinem, 19,4 % nemocných léčených samotným warfarinem a 17,4 % nemocných léčených kombinací warfarinu s aspirinem.
Randomizované studie nezaznamenaly účinnost dlouhodobého podávání warfarinu u nemocných po IM, kteří byli léčeni trombolytiky.
Ve studii AFTER bylo po trombolytické léčbě randomizováno 1036 nemocných do skupiny léčené aspirinem a skupiny léčené warfarinem. Po
3 měsících nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu srdeční smrti a rekurentního IM. Také studie CARS nezjistila žádné signifikantní rozdíly u 8803 nemocných randomizovaných do skupiny užívající 160 mg aspirinu denně a skupiny užívající 80 mg aspirinu v kombinaci s nízkou (1mg nebo 3mg) dávkou warfarinu.
Souhrnně lze na základě metaanalýzy 44 studií, zahrnující data 23 397 nemocných po IM, konstatovat, že ve srovnání s placebem snižuje dlouhodobá léčba warfarinem (INR 2 - 4,8) riziko smrti o 18 % - 22 % a rekurentního IM o 42 % - 52 % za cenu 2,4x vyššího nárůstu krvácivých komplikací. Ve srovnání s léčbou samot-ným aspirinem nesnižuje léčba warfarinem riziko smrti nebo rekurentního IM. Kombinovaná léčba warfarinem s aspirinem je při snižování těchto ukazatelů více účinná než samotný aspirin, avšak za cenu 1,9x vyššího výskytu závažných krvácivých komplikací.
Další skupinou léků používaných při léčbě akutního infarktu myokardu a následně v sekundární prevenci jsou betablokátory. Řada klinických studií prokázala při jejich důsledném používání snížení mortality nemocných, které v době před používání trombolytik dosahovalo 10 % - 15 % a v pozdější době až 40 %, a to jak u nemocných s Q-IM, tak i u nemocných s nonQ-IM. Snížením srdeční frekvence, systémového krevního tlaku a kontraktility snižují spotřebu kyslíku v srdečním svalu. Výsledkem je příznivé ovlivnění srdeční remodelace, diastolické i systolické funkce komor a snížení incidence ruptury volné stěny. Potlačením sympatického tonu snižují automaticitu, výskyt následných depolarizací a spouštěné aktivity, zpomalují vedení vzruchu a zvyšují fibrilační práh.
Data ze studií zahrnujících více než
29 000 nemocných s IM dokazují, že časná aplikace (4 - 6 hodin od přijetí) betablokátoru vede k 13% redukci hospitalizační mortality. Podle registru NRMI, hodnotícího data 60 329 nemocných, snižuje časné podání betablokátoru u nemocných léčených trombolýzou o 31 % incidenci mozkového krvácení. Z retrospektivní analýzy studií hodnotící data 53 000 nemocných s IM vyplývá, že také pozdější podání betablokátoru (za více než 6 hodin od přijetí) snižuje mortalitu o 19 %. Proto všichni nemocní, u kterých není přítomna absolutní kontraindikace, by měli být v časném stadiu IM léčeni betablokátorem (tab. 8 a 9). Při přítomnosti relativních kontraindikací je třeba zkusit tolerabilitu léku s použitím počátečních velmi nízkých dávek a následně se pokusit titrovat dávku k co nejvyšší, která ještě nevede k manifestaci nežádoucích účinků. Tuto dávku je pak nutné podávat dále bez časového omezení po propuštění nemocného.
Skupinou léků, u nichž byl prokázán příznivý účinek při časné aplikaci i během jejich chronického podávání u nemocných s infarktem myokardu, jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI). Jejich aplikace zahájená v průběhu prvních 24 hodin až 16 dnů po IM signifikantně snižuje mortalitu nemocných. Největší snížení mortality (záchrana 50 životů na 1000 léčených) je zaznamenáno u nemocných se sníženou ejekční frakcí levé komory, známkami srdečního selhání a předním infarktem. Menší zisk z léčby ACEI (záchrana 5 životů na 1000 léčených) je však zaznamenán i u ostatních méně rizikových nemocných s IM. Na základě současných znalostí by měla být perorální léčba ACEI zahájena u všech nemocných s akutním IM v průběhu 24 hodin po přijetí. Kontraindikací je alergie na ACEI, hypotenze (STK < 90 - 100mmHg), šok, oboustranná stenóza renální arterie a signifikantní zhoršení renálních funkcí po ACEI v anamnéze (tab. 9 a 10). Samotná přítomnost renální insuficience není kontraindikací. Retrospektivní přehled více než 20 000 nemocných s IM starších 65 let s poruchou funkce levé komory srdeční prokázal snížení mortality i u těch, kteří měli sérový kreatinin > 265 umol/l.
Léčbu je doporučeno zahájit nízkými dávkami (captopril 6,25 mg, enalapril 2,5 mg, lisinopril 2,5 mg), jež jsou postupně titrovány na dávky, které byly úspěšně použity ve studiích. U nemocných, kteří současně dostávají diuretika či nitráty, je během titrační fáze někdy nutná redukce dávky nebo vysazení těchto léků, aby nedošlo k nežádoucímu poklesu systémového krevního tlaku. Bez ohledu na to, že různé ACEI mají odlišné farmakologické vlastnosti a různou afinitu k renin-angiotenzinovému systému, je jejich příznivý účinek u nemocných s akutním IM pravděpodobně srovnatelný (class effect). Současné podávání aspirinu nesnižuje příznivé účinky související s léčbou ACEI.
S přihlédnutím k výsledkům randomizovaných studií by léčba ACEI měla pokračovat bez časového omezení u nemocných po IM se symptomatickým srdečním selháním, asymptomatickou dysfunkcí levé komory srdeční (EF ? 45 %), hemodynamicky významnou mitrální insuficiencí a hypertenzí. Na základě výsledků studie HOPE, zvláště pokud budou potvrzeny v současnosti probíhajícími studiemi (EVROPA, PEACE), je možné očekávat další rozšíření indikace ACEI, a to na chronické užívání u všech nemocných po infarktu myokardu.
Terapie statiny u nemocných s hypercholesterolémií působí preventivně proti vzniku ischemické nemoci srdeční a u nemocných s klinicky manifestním sklerotickým postižením věnčitých tepen zlepšuje prognózu, a to i když mají normální nebo hraniční koncentrace plasmatického cholesterolu. Mechanismus příznivého účinku statinů u nemocných s ICHS je komplexní a nelze jej vysvětlit pouhým snížením celkového a LDL cholesterolu.
K signifikantnímu zlepšení prognózy nemocných dochází již po 6 měsících léčby, což je příliš časně, aby se mohla uplatnit samotná regrese aterosklerotických cévních změn, která byla v randomizovaných studiích u některých nemocných angiograficky prokázána. V současné době je známo několik dalších mechanismů, kterými mohou statiny zlepšit prognózu nemocných po infarktu myokardu. Jsou to:
- stabilizace sklerotických plátů (snížením depozit lipidů v makrofázích a extracelulárně, snížením produkce prozánětlivých cytokinů - IL6, TNF, CRP a chemotaktického proteinu - 1, potlačení sekrece metaloproteinázy
- 9 z makrofágů)
- zlepšení endotelové dysfunkce
- snížení trombogenicity a zlepšení spontánní fibrinolýzy
- snížení agregace destiček
- antioxidační působení
- downregulace receptorů angioten-zinu II
- imunomodulace.
Efekt podání statinů u nemocných v akutním stadiu infarktu myokardu zjišťovala studie MIRACL. Ve skupině léčené atorvastatinem byla oproti nemocným léčeným placebem nižší incidence primárního ukazatele reinfarktu/srdeční zástavy s resuscitací/rekurentní symptomatické ischémie (14,8 % vs. 17,4 %, p = 0,048).
Nitráty vstupují do hladkých svalových buněk cévní stěny a po navázání na sulfhydrylové skupiny napomáhají vzniku oxidu dusného a S-nitrosothiolů. Tyto látky stimulují guanylcyklázu k produkci cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), který způsobuje snížení koncentrace intracelulárního kalcia a následnou relaxaci hladkého svalu cévní stěny.
Dilatace větších koronárních arterií a arteriol může zlepšovat perfuzi ischemických oblastí myokardu. Dilatace žil s následným snížením předtížení a v menší míře i dilatace arterií s následným snížením dotížení snižují napětí srdečních stěn, srdeční práci a celkovou spotřebu kyslíku myokardem. Vazodilatace může také působit proti vzniku spazmů koronárních arterií a zvyšovat průtok kolaterálami. Intravenózní podávání nitrátů zmenšuje velikost infarktového ložiska u experimentálních zvířat. V současné době je léčba intravenózními nitráty při akutním IM indikována pouze u symptomatických nemocných s rekurentní ischémií, levostrannou srdeční nedostatečností a/nebo hypertenzí po dobu
24 - 48 hodin. Počáteční dávka se pohybuje mezi 5 - 10µg/min. a je postupně zvyšována až do poklesu systolického tlaku o 10 % u normotoniků nebo o 30 % u nemocných s hypertenzí. Dlouhodobě působící nitráty jsou indikovány pouze u nemocných po IM, kteří zůstávají symtomatiční (stenokardie) a u nichž z různých důvodů nemůže být proveden žádný revaskularizační výkon nebo kompletní revaskularizace. Vzhledem k rychlému rozvoji tolerance je vhodné při chronické léčbě perorálními nitráty dodržovat každodenní 8 - 12hodinový interval mezi aplikacemi jednotlivých dávek (tzv. volný interval).
Řada studií a metaanalýz se zabývala účinností podávání blokátorů kalciového kanálu u nemocných s akutním IM. Vzestup časné mortality byl zjištěn především při podávání krátkodobě účinkujících dihydropyridinů. Tento nepříznivý efekt je pravděpodobně způsoben opakovanými epizodami hypotenze s následnou reflexní aktivací sympatiku. Preparáty typu krátkodobě působícího nifedipinu jsou proto u nemocných s akutním IM kontraindiko-vány.
Bradykardizující blokátory kalciového kanálu (diltiazem a verapamil) mohou u nemocných s normální systolickou funkcí levé komory působit preventivně proti vzniku reinfarktu. Mortalitu však neovlivňují a u nemocných s dysfunkcí levé komory ji mohou zvyšovat. Na základě současných znalostí a do doby, než bude jasně prokázána bezpečnost podávání nových kalciových blokátorů, by tyto léky neměly být používány u nemocných s akutním IM. Kontraindikováno je především používání krátkodobě účinných dihidropyridinů. Verapamil a diltiazem mohou být použity u nemocných s akutním IM, normální funkcí levé komory a při nepřítomnosti atrioventrikulárního bloku, u kterých jsou kontraindikovány betablokátory. Zisk z této léčby mohou mít nemocní s poinfarktovou anginou pectoris a nálezem na koronárních tepnách, který neumožňuje revaskularizaci, nebo nemocní s fibrilací síní a rychlým převodem na komory.
Antiarytmika třídy IC jsou u nemocných s NSTEIM striktně kontraindiko-vána. Retrospektivní analýza těchto nemocných, kteří se účastnili studie CAST, zjistila výrazně zvýšené riziko smrti a srdeční zástavy oproti placebu (8,7 % vs. 1 %). Zajímavé je, že toto riziko bylo 5x vyšší než v podskupině nemocných s Q-IM. Vysvětlení pravděpodobně spočívá v malignitě kombinace prodloužení QT intervalu (po antiarytmiku) s opakovanou ischémií (při přítomnosti jedné nebo více závažných koronární stenóz, jak je u non-Q IM pravidlem). Q-IM mívá sice těžší dysfunkci levé komory, ale méně rekurentních ischémií. Skutečnost, že ischémie vznikající u osob s prodlouženým QT intervalem přináší extrémní riziko náhlé smrti, je známa.
Bylo prokázáno, že infekce způsobená Chlamydia pneumonie a následné zánětlivé změny mohou hrát roli v destabilizaci koronárního aterosklerotického plátu.
V této souvislosti upoutaly pozornost výsledky studie ROXIS, která randomizovala 202 nemocné s nestabilní anginou pectoris a NSTEIM pro léčbu roxithromicinem 150mg 2x denně nebo placebem. Léčba antibiotikem snížila výskyt rekurentní ischémie
(1,1 % vs. 4,4 %), infarktu myokardu (0 % vs. 2,2 %) i kardiální mortalitu (0 % vs 2,2 %). Jiné novější studie však tento příznivý účinek ATB léčby u akutního infarktu myokardu neprokázaly (ACADEMIC, AZACS).

III. interní-kardiologická klinika, Kardiocentrum, 3. LF UK
a FNKV, Praha
Literatura u autorů