Úvod
Postprandiální stav u nemocných s diabetes mellitus je jasně charakterizován glukózovou intolerancí. Nicméně nedílnou součástí metabolických změn po jídle, která s hladinami glykemií úzce koreluje, je lipidová intolerance s vysokými lačnými a postprandiálními hladinami lipidů bohatých na triacylglyceroly. Zvýšená postprandiální hyperlipidemie vede k formaci malých denzních LDL částic a je spojena se snížením hladin HDL-cholesterolu. Postprandiální stav je důležitou situací ovlivňující rozvoj aterosklerózy. U nediabetiků jsou nejvýznamnějšími rizikovými faktory aterosklerotických cévních změn v období po jídle hladiny lipidů (triacylglycerol, LDL-cholesterol, chylomikrony), zvýšení aktivity koagulačního sytému, poruchy endoteliální funkce a zvýšení oxidačního stresu. U nemocných s diabetes mellitus je jejich život opakovaně provázen rychlým a významným zvýšením hladin krevního cukru po jídle a hyperglykemie, která je sama nezávislým rizikovým faktorem aterosklerózy, současně prohlubuje riziko všech výše uvedených příznaků.
Fyziologická hladina glykemie v období mezi jídly je udržována vzájemným poměrem mezi jaterní produkcí glukózy a její periferní utilizací. Po podání jídla je díky zvýšené sekreci inzulinu potlačena produkce glukózy v játrech a podporováno zpracování glukózy v tkáních. Hladinu krevního cukru ovlivňuje řada faktorů (tabulka 1). Fyziologické hladiny krevního cukru po jídle u zdravé populace běžně nepřevyšují 6,5 mmol/l. Při maximální zátěži, jakou je podání 75 g glukózy při orálním glukózotolerančním testu (oGTT), ukazuje hodnota glykemie nižší než 7,8 mmol/l za 2 hodiny po podání glukózy na normální glukózovou toleranci.

Definice postprandiální
hyperglykemie
O tom, že postprandiální glykemie znamená hladinu krevního cukru, kterou naměříme u jedince po jídle, jistě není nutné diskutovat. Stejně logická je skutečnost, že postprandiální hyperglykemie znamená takové hodnoty krevního cukru po jídle, které přesahují fyziologické zvýšení u běžné zdravé populace. Ale jednoznačné není, kdy máme postprandiální glykemii stanovovat a po jaké zátěži.
Pro stanovení diagnózy porušené glukózové tolerance (PGT), diabetes mellitus (DM) a gestačního diabetu (GDM) je zavedené užívání perorálně podané glukózy. Při oGTT podáváme 75 g glukózy a O’´Sullivanové test pro odhalení GDM užívá
50 g glukózy (tabulka 2).
Hodnoty postprandiální glykemie u diabetiků, které znamenají uspokojivou kompenzaci DM po běžném jídle, ukazuje tabulka 3. V odborné literatuře byla dlouze diskutována otázka, za jak dlouho po jídle máme v běžné praxi sledovat postprandiální glykemii. Zastánci obou časových rozmezí - za 1 hodinu nebo za 2 hodiny - se shodli na rozmezí 1 - 2 hodiny a z tohoto konsenzu vychází i doporučení České diabetologické společnosti.

Vztah postprandiální hyperglykemie ke glykemii nalačno a k HbA1c
V poslední době byl také velmi živě diskutován vzájemný vztah mezi hodnotami glykemie nalačno, postprandiálními glykemiemi a glykovaným hemoglobinem (HbA1c). Zlatým standardem pro posouzení kompenzace diabetu u nemocných cukrovkou byl donedávna HbA1c. Řada studií prokazovala signifikantní vztah mezi glykemií nalačno a HbA1c. Nicméně glykovaný hemoglobin odráží průměrnou koncentraci glukózy v krvi za posledních 10 měsíců, která v sobě integruje jak preprandiální, tak postprandiální glykemie. Hodnota HbA1c nám ale neposkytuje informace o fluktuaci nízkých glykemií a o vysokých hyperglykemiích ani o jejich frekvenci. Tato kolísání jsou častá především u diabetiků 1. typu. Pokud si nemocný měří na glukometru glykemie před jídly (podle svého rozhodnutí nebo i na doporučení lékaře), nemusí o vysokých hyperglykemiích po jídlech vědět a lékař nemá podklady pro změnu léčby. Práce z poslední doby ukazují, že přímý vztah mezi glykemií nalačno a HbA1c není absolutní a záleží na několika proměnných faktorech: věkovém rozložení sledovaného souboru, typu diabetu, typu léčby, frekvenci sledovaných postprandiálních glykemií a na hodnotách HbA1c. Zatímco u diabetiků 2. typu, kteří jsou neuspokojivě kompenzováni vysokým HbA1c, tvoří glykemie nalačno větší podíl na hodnotě HbA1c, u nemocných s uspokojivou kompenzací DM jsou hlavním determinantem HbA1c glykemie postpran-diální (obrázek 1). U diabetiků 1. typu může stejná hodnota HbA1c znamenat jen malé kolísání glykemií během 24 hodin (v rozmezí 2 - 3 mmol/l) nebo velké fluktuace z hypoglykemií do hyperglykemických hodnot (5-10 mmol/l).
Proto je nutné pro posouzení kompenzace diabetu a rizika rozvoje cévních komplikací vyšetřovat nejen HbA1c, ale znát glykemie nalačno a glykemie postprandiální.

Mechanismy vlivu postprandiální
hyperglykemie
Akutně vzniklá hyperglykemie (postprandiální) indukuje okamžité zvýšení retinální perfuze a glomerulární filtrace, což jsou klíčové podmínky pro rozvoj diabetické retinopatie a glomerulopatie. Intermitentně se opakující akutní hyperglykemie zvyšují kolagenní produkci mezangiálních buněk daleko výrazněji než chronická hyperglykemie. Akutní hyperglykemie po jídle ovlivňuje i diabetickou neuropatii. Vede k porušení nervových funkcí a snížení prahu bolestivosti. Pokud jde o nebezpečí makroangiopatických komplikací, je rychlé zvýšení glykemie po jídle následováno zvýšením systolického i diastolického krevního tlaku, snížením vazodilatace, přechodnými změnami
v koagulačním systému a zvýšením hladin cirkulujících adhezivních molekul.
Patogenetický mechanismus akutní hyperglykemie zahrnuje tvorbu labilní formy glykace proteinů, zvýšenou produkci volných kyslíkových radikálů a snížení hladiny TRAP (total radical trapping antioxidant parametr).

Postprandiální hyperglykemie
a kardiovaskulární riziko
Diabetes mellitus je chronické onemocnění, jehož závažnost je určena vysokým rizikem cévních komplikací. Z mikroangiopatických postižení jsou nejznámější a pro nemocného nejnebezpečnější diabetická retinopatie a diabetická glomerulopatie. Makroangiopatické komplikace (ischemická choroba srdeční, centrální nervové příhody a ischemická choroba dolních končetin) nejsou unikátními jednotkami postihujícími pouze diabetiky. Jde o aterosklerotická postižení, která jsou častá v běžné nediabetické populaci. Nicméně diabetes mellitus se podílí svými metabolickými změnami na cestách urychlujících proces postižení cév a alterujících jejich průběh. Makroangio-patické komplikace jsou u diabetiků častější, časnější, rozsáhlejší, s významně vyšší mortalitou. V současné době studie již přinesly dostatek důkazů o tom, že dysfunkce arteriálního endotelia je silným prediktorem kardiovaskulárních (KV) chorob. A rychlé vzestupy postprandiálních hyperglykemií u diabetiků se ukázaly být příčinou endoteliální dysfunkce tím, že působí jako spouštěč oxidativního stresu. Oxidativní stres je považován za rozhodující patofyziologické spojení KV chorob a diabetu. Diabetici 2. typu mají v rámci syndromu inzulinové rezistence více přítomných rizikových faktorů KV chorob (hyperlipidemie, hypertenze apod.) ve srovnání s nediabetiky. Avšak významně zvýšenou prevalenci a incidenci KV chorob u diabetiků nelze vysvětlit pouze nakupením ostatních rizikových faktorů, ale je závislé na hyperglykemii.
O postprandiální glykemii (hyperglykemii) jako nezávislém rizikovém faktoru manifestace kardiovaskulárních chorob především u diabetiků 2. typu nás v posledních letech přesvědčuje řada experimentálních i klinických studií. Důkazy přicházejí z pohledu epidemiologického, observačních výsledků u diabetiků i nediabetiků a z intervenčních studií (obrázek 2 a 3). Přesvědčivé jsou výsledky dlouholetých sledování nemocných s PGT (= nemocní s nediabetickou glykemií nalačno a mírnou hyperglykemií po jídle), u kterých je morbidita na kardiovaskulární nemoci výrazně vyšší než u běžné populace. V Bruneckově studii z roku 2000 prokázali autoři 3x častější vývoj stenózy karotid u nemocných s PGT proti sledovaným osobám s NGT během 5 let. Výskyt infarktu myokardu u diabetiků 2. typu s postprandiální glykemií nad 10 mmol/l byl ve studii DIS (Diabetes Intervention Study) o 40 % vyšší než u osob s postprandiální glykemií pod 8 mmol/l.
Multivariační analýzy variability hladin glykemií potvrdily a) silnější vztah postprandiální glykemie (hyperglykemie) k cévnímu riziku u populace nediabetiků i diabetiků, b) vyšší výskyt aterosklerotických změn u nemocných s porušenou glukózovou tolerancí, c) při oGTT nejvyšší korelaci kardiovaskulárního rizika s glykemií za 2 hodiny po podání glukózy.
Postprandiální hyperglykemie je jednoznačně nejsilnějším nezávislým rizikovým faktorem makroangiopatických chorob u diabetiků a nemocných s PGT (v porovnání s glykemií nalačno i HbA1c). Působí jednak přímo cestou oxidačního stresu a jednak nepřímo tím, že vede k postprandiální hypertriacylglycerolemii, zvýšení hladiny malých denních LDL částic (vysoce aterogenních), zvýšení koagulační aktivity a krevního tlaku.
Jako optimistické se ukazují výsledky potvrzující možnost regrese karotické aterosklerózy (měřeno tloušťkou intima-media karotických cév) po léčebném snížení hodnot postprandiální hyperglykemie.

Možnosti terapeutického ovlivnění postprandiální hyperglykemie
u diabetiků 1. typu
Nemocným s diabetes mellitus 1. typu chybí vlastní sekrece inzulinu a potřebnou denní dávku tohoto pro život nezbytného hormonu nahrazuje injekční podávání inzulinu. Nejčastějším způsobem substituce chybějícího inzulinu u diabetiků 1. typu je intenzifikovaná inzulinová terapie (IIT), která představuje komplex souběžně probíhajících opatření s cílem dosáhnout u nemocných takových hladin glykemií během dne, které se co nejvíce přiblíží fyziologickým hodnotám. IIT znamená bolusové podávání krátkodobě působícího inzulinu 3 - 5x denně před jídly a 1 - 2x denně náhradu bazálního inzulinu dlouhodobě působícím preparátem. Nemocný musí být vybaven osobním glukometrem a zaučen na selfmonitoring glykemií během dne i na úpravy dávek inzulinu podle aktuálních glykemií a změn v denním režimu (jídlo, fyzická aktivita, stresové situace). Nemocný musí mít možnost častého kontaktu se zdravotnickým personálem a kontinuální edukaci. Ale ani u takto léčených diabetiků nelze někdy předvídat hladiny glykemií před jídlem a po něm a nelze úspěšně předcházet kolísání glykemií od hodnot hypoglykemických do hodnot i vysoce hyperglykemických. Docílení uspokojivých hodnot krevního cukru během 24 hodin je výsledkem souhry velkého množství nefarmakologických proměnných faktorů na jedné straně: doby a množství jídla, složení potravy, místa aplikace inzulinu, fyzické aktivity či inaktivity, a farmakokinetiky inzulinových preparátů na straně druhé.
Pokud jde o ovlivnění postprandiální glykemie, máme již několik let k dispozici krátce působící inzulinová analoga, která mají u některých nemocných výhodnější křivku svého účinku. Analoga z velké části odstraňují nevýhody krátkodobě působících HM (humánních) inzulinových preparátů, kterými jsou pomalejší vzestup hladin inzulinemie ve srovnání s fyziologickým stavem a pomalejší eliminace inzulinu z krevního oběhu. Tato farmakokinetika HM inzulinů je následně provázena postprandiálním zvýšením glykemií časně po jídle a zvýšeným rizikem hypoglykemií v pozdní postprandiální fázi. Také dostupnost dlouhodobě působícího inzulinového analoga na trhu v posledních letech zajišťuje výhodnější substituci bazálního inzulinu s bezvrcholovou inzulinemií během 24 hodin a tím zmenšeným rizikem fluktuace glykemií. Jako v případě každé léčby je základní podmínkou terapeutické úspěšností inzulinových analogů správné a důkladné poučení nemocného o charakteristice a způsobu hypoglykemitujícího účinku inzulinového analoga a významu dodržování všech nutných nefarmakologických opatření.

Možnosti terapeutického ovlivnění postprandiální hyperglykemie
u diabetiků 2. typu
Diabetes mellitus 2. typu je heterogenní onemocnění, jehož manifestace je podmíněna dvěma základními současně se vyskytujícími podmínkami: přítomností inzulinové rezistence (IR) a inzulinové deficience (ID). Pojem inzulinová deficience má u diabetiků 2. typu odlišný obsah od pojmu ID u diabetiků 1. typu. Zatímco u nemocných s DM 1. typu znamená ID vždy absolutní snížení (a postupné vymizení) vlastní sekrece inzulinu, je ID u diabetiků 2. typu poměrně dlouhou dobu (řadu let) deficiencí relativní i při zvýšených absolutních hladinách inzulinemie nalačno a po jídle. ID znamená v tomto případě neschopnost B-buněk natolik zvýšit svou produkci inzulinu, aby hladiny inzulinemie kompenzačně překonaly inzulinovou rezistenci periferních tkání a zajistily tak normální glukózovou toleranci. Ke skutečné, absolutní deficienci sekrece inzulinu u části nemocných dochází během několika let, ale u diabetiků 2. typu vlastní sekrece nevymizí nikdy úplně.
Nejčasnějším patogenetickým faktorem glukózové intolerance je ztráta časné fáze inzulinové sekrece. Fyziologický průběh vyplavení inzulinu z B-buněk pankreatických ostrůvků při zvyšující se glykemii má 2 fáze: časnou, která je zahájena okamžitě s vrcholem za 5-7 minut, a pozdní, která na časnou fázi navazuje za 10-15 minut a trvá 1-2 hodiny (obrázek 1). Defekt v časné první fázi uvolňování inzulinu se projeví postprandiální hyperglykemií i hyperinzulinemií. Diabetes 2. typu je nejméně u poloviny nemocných odhalen až ve stadiu, kdy je významně porušená i pozdní fáze sekrece inzulinu a hyperglykemie jsou evidentní nejen po jídle, ale i nalačno a preprandiálně.
Různá stadia DM 2. typu, pokud jde o endogenní sekreci inzulinu i stupeň inzulinové rezistence, vyžadují také odlišnou léčbu. V tomto sdělení se zaměřujeme na možnost snížení postprandiálních glykemií. Podobně jako u diabetiků 1. typu můžeme významné vrcholy hyperglykemií po jídle snížit podáním krátkodobě působících inzulinových analogů (pokud chybí časná fáze inzulinové sekrece). Na rozdíl od DM 1. typu máme u nemocných s DM 2. typu daleko širší paletu farmakologických možností k ovlivnění postprandiálních hyperglykemií. Z perorálních antidiabetik (PAD) je opakovaně prokazováno významné snížení postprandiální hyperglykemie při podávání akarbózy (inhibitory střevních alfa-glukosidáz). Také léčba metforminem a deriváty thiazolidindionů vede ke snížení postprandiálních glykemií zlepšením citlivosti na inzulin. Z nových PAD je velmi slibná skupina glinidů (repaglinid a nateglinid), která se také podle svého účinku nazývá „krátká inzulinová sekretagoga“. Ve srovnání s konvenčními PAD sulfonylureového typu mají významně rychlejší nástup hypoglykemizujícího účinku a kratší dobu svého trvání. Glinidy se podávají před každým hlavním jídle a jsou provázeny minimálním rizikem hypoglykemií v pozdní postprandiální nebo následné preprandiální fázi. Hladinu postprandiální hyperglykemie mohou významně snížit i nefarmakologická opatření, především dietní. Je velmi vhodné snížit obsah glycidů v potravě, dávat přednost komplexním glycidům a zvýšit příjem vlákniny.

Závěr
Je beze vší pochybnosti, že chronická hyperglykemie u nemocných s diabetes mellitus je odpovědná za několikanásobně vyšší morbiditu a mortalitu na makroangiopatické komplikace těchto nemocných ve srovnání se stejnými věkovými skupinami nediabetiků. V současné době již máme stejně prokazatelné údaje o tom, že významné kolísání glykemií do hyperglykemických hladin po jídle je nezávislým rizikovým faktorem cévních změn u diabetiků, s vyšším rizikovým skóre, než udává hodnocení pouze lačné glykemie nebo glykovaného hemoglobinu. Význam stanovení postprandiálních glykemií shrnuje tabulka 4.
III. interní klinika
1. LFUK a VFN, Praha