Úvod
Léčba duševních poruch v těhotenství a laktaci představuje specifickou situaci, která nás staví před obtížná praktická rozhodnutí, ke kterým máme málo informací. Mnoho žen onemocní psychickou poruchou během těhotenství. Jiné ženy jsou léčeny dlouhodobě a chtějí otěhotnět anebo otěhotní neplánovaně v době, kdy právě užívají psychofarmaka. Některé ženy, které užívaly farmaka, aniž věděly, že jsou gravidní, pak dokonce z obav o zdraví dítěte žádají o předčasné ukončení jinak chtěných těhotenství. Problémy, které v této situaci musí řešit lékař spolu s pacientkou, jsou nejen medicínské, ale i etické. Kdy nasadit a zda vůbec nasadit medikaci u těhotné nebo kojící pacientky? Jaká jsou rizika poškození plodu daným lékem nebo tím, že nemocnou matku neléčíme? Kdo má rozhodnout o nutnosti umělého přerušení těhotenství nebo o nutnosti zastavení kojení? Jaký je poměr rizika a přínosu farmakoterapie? V současné medicíně se snažíme postupovat a léčit podle medicíny založené na důkazech, což znamená na základě výsledků kontrolovaných studií. Provedení studií na populaci těhotných žen je z etického hlediska nepřijatelné a jsme tedy v této citlivé oblasti odkázáni na kazuistická sdělení a metaanalýzy souborů gravidních žen. Pro lékaře je velmi důležitá také empirie čili vlastní zkušenost, a proto jsme se v Psychiatrickém Centru této obtížné problematice začali věnovat více a poskytujeme poradenskou službu těhotným duševně nemocným ženám.

Rizika farmakoterapie a rizika vysazení medikace
Při léčbě psychofarmaky je třeba zvážit na jedné straně rizika, která může podání léků přinést pro plod či kojence, a na straně druhé negativní následky neléčené duševní poruchy pro ženu anebo dítě.
K léčbě psychofarmaky gravidních nebo kojících žen přistupujeme v situaci, kdy nefarmakologické, zejména psychoterapeutické postupy nejsou dostatečně účinné. Vysazení medikace je v mnoha případech pro matku spojené s rizikem relapsu nebo zhoršení průběhu onemocnění. V případě neléčené duševní poruchy jsou plod a dítě ohroženy, kromě možných přímých vlivů duševní nemoci na vývoj a porodní komplikace především nedostatečnou péčí v důsledku onemocnění matky, eventuálně jejím suicidálním jednáním či dokonce infanticidou. Mezi nejzávažnější rizika pro plod a kojence v důsledku podávání léků patří úmrtí plodu, kongenitální malformace, předčasné porody, neonatální toxicita, intoxikace a abstinenční symptomy novorozenců a dlouhodobé neurobehaviorální následky, jako jsou opožděný vývoj centrálního nervového systému, kognitivní poruchy a konečně poruchy vývoje, celkový útlum, váhový úbytek, dechový útlum kojenců.
Riziko pro plod - možné toxické působení na plod - je možné rozdělit na tři základní rizika:
1. Orgánová malformace (teratogenita) je nejzávažnější komplikací léčby v těhotenství. Jedná se o poruchu organogeneze plodu s důsledkem většinou vážných vrozených malformací.
2. Perinatální syndrom (neonatální toxicita) je přímé působení farmaky na plod, které se projeví jako komplikace v okamžiku porodu. Potíže plodu jsou většinou podobné nežádoucím účinkům charakteristickým pro daný lék. Perinatální syndrom by měl po porodu rychle odeznít s klesající hladinou farmaka v organismu novorozence.
3. Pokračující postnatální behaviorální potíže (behaviorální toxicita) jsou dlouhodobé poruchy nebo změny chování a prožívání u osob, které v době svého nitroděložního vývoje byly vystaveny působení farmak.
Teratogenní efekt léku závisí na míře jeho teratogenního potenciálu, na dávce a na době podávání. Nejkritičtější dobou pro vznik orgánových malformací je prvních 12 týdnů vývoje plodu. Rizika teratogenity jsou nejčastěji určována podle kategorií americké Food and Drug Administration - FDA (tab. 1).
Těhotenství žen léčených psychofarmaky by mělo být plánované, abychom měli možnost upravit farmakoterapii již před koncepcí. Těhotenství u většiny psychicky nemocných žen považujeme za rizikové pro matku i pro plod, spolupráce psychiatra a porodníka je nezbytná. Vzhledem k tomu, že prakticky všechna psychofarmaka přestupují do mateřského mléka, doporučujeme obvykle po dobu farmakoterapie zástavu laktace a nekojit. Pokud pacientka na kojení trvá, doporučujeme podávat lék při dolní hranici terapeutického rozmezí a před delším spánkem dítěte. Nezbytné je informovat matku o možných nežádoucích účincích léku.
Antipsychotika
Při léčbě psychóz v těhotenství a laktaci vycházíme z předpokladu, že podávání antipsychotik je často zcela nezbytné. Již samotná fertilita žen se schizofrenií je signifikantně nižší než v běžné populaci, schizofrenie je spojena s těhotenskými a porodními komplikacemi, jako jsou předčasný porod, nízká porodní hmotnost. Navíc u dětí psychoticky nemocných je až dvojnásobně vyšší riziko vzniku malformací nezávislé na podávání antipsychotik. Většina antipsychotik přestupuje placentární bariéru a je vylučována do mateřského mléka, proto doporučujeme nekojit. Léčba psychotických pacientek je zcela v kompetenci ambulantních psychiatrů. Doporučení pro léčbu viz tab. 2.

Antidepresiva
Všeobecně se uznává, že prevalence depresivní poruchy v graviditě je stejná jako u negravidních žen. Rizikovými faktory vzniku depresivního onemocnění v těhotenství jsou: předchozí anamnéza depresivní poruchy, mladší věk, omezená sociální podpora, žena samoživitelka, vyšší počet dětí, manželské konflikty, ambivalentní pocity ohledně gravidity. Poporodní deprese se objevuje u 12-16 % matek v období mezi 6.-12. týdnem a u žen s anamnézou deprese je riziko podstatně vyšší.
Depresivní porucha v graviditě je příčinou nižší porodní hmotnosti či předčasného porodu a zvyšuje výskyt dráždivosti u novorozence. Zvýšená rizika teratogenity nebyla prokázána ani pro tricyklická antidepresiva (TCA), ani pro selektivní inhibitory vychytávání serotoninu (SSRI). Přechodné neonatální komplikace odpovídající syndromu z vysazení byly popsány u novorozenců vystavených zejména v pozdním těhotenství SSRI. Většina studií neprokázala neonatální toxicitu u TCA a SSRI.
Alternativou farmakoterapie deprese v graviditě může být třezalka, případně nová metoda repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) o jejíž aplikaci byla publikována jedna kazuistika. Antidepresiva podávaná u kojící ženy přestupují do mateřského mléka. Koncentrace SSRI v mateřském mléce jsou nižší než koncentrace v krvi matky. Nejvyšší riziko pro kojence představuje léčba kojící matky antidepresivem do 10. týdne věku.
V léčbě preferujeme nefarmakologické terapeutické intervence, zejména psychoterapii. Alternativou jsou také elektrokonvulze. Pokud je pacientka v remisi, lze před otěhotněním buď (a) vysadit postupně antidepresiva a dále monitorovat stav, anebo (b) převést pacientku na antidepresivum s krátkým biologickým poločasem (sertralin, paroxetin) a náhle vysadit po otěhotnění. Při volbě antidepresiva zvolit lék s nízkým rizikem teratogenity, nízkým počtem metabolitů, krátkým poločasem vylučování, nízkým počtem nežádoucích účinků. Preferujeme monoterapii, do úvahy přicházejí SSRI nebo venlafaxin. Volíme nejnižší terapeutickou dávku. Pokud lze, doporučuje se vysazení antidepresiv 1-2 týdny před plánovaným termínem porodu. Pokud nelze vysadit, tak vzhledem ke sníženému hepatálnímu metabolismu po porodu snížit před porodem dávku o 1/3. Doporučujeme zástavu laktace. Při pokračování v kojení zvolit antidepresivum, které bylo v minulosti účinné, má málo metabolitů a krátký poločas vylučování. Preferujeme monoterapii a lék by měl být podáván před nejdelší spánkovou periodou dítěte. Jako nejbezpečnější se při kojení doporučují SSRI, amitriptylin, nortriptylin, desipramin, clomipramin. Doporučení viz tab. 3.

Stabilizátory nálady
Mezi stabilizátory nálady, neboli tymoprofylaktika, řadíme především lithium a antiepileptika druhé a třetí generace. Většina údajů o nežádoucích účincích antiepileptik v těhotenství a laktaci pochází od dětí žen léčených pro epilepsii. Lithium patří mezi prokázané teratogeny při podání v prvním trimestru gravidity, s predilekčním postižením kardiovaskulárního systému (5x vyšší četnost). Při léčbě karbamazepinem nebo valproátem se popisují vrozené defekty uzávěru neuronální trubice. Riziko roste lineárně s hladinou antikonvulziva v krvi matky a v případě kombinace antikonvulziv. Prevencí vzniku vrozených vad spojených s podáváním karbamazepinu nebo valproátu v těhotenství je podávání kyseliny listové už v době před koncepcí a během gravidity v dávce 4-5 mg pro die. Gravidním ženám užívajícím antiepileptika je doporučován prenatální screening teratogenity. Z novějších antiepileptik je nejvíce dostupných údajů o lamotriginu, podle celosvětového registru jeho podávání nebyl v souboru 1248 žen léčených pro epilepsii zaznamenán zvýšený teratogenní efekt. Léčba thymoprofylaktiky je zcela na psychiatrovi. Doporučení viz tab. 4.

Anxiolytika a hypnotika
Samotná gravidita se může pro ženy stát zdrojem významné úzkosti a často bývá spojena s prožíváním úzkostných stavů a nepohody. Dobře známými a popsanými jsou stavy, jako jsou strach z porodu a porodních bolestí, mateřská separační úzkost, fobické vyhýbání se dítěti. Poruchy spánku jsou častým předmětem stížností těhotných žen, až 88 % těhotných trpí nespavostí. V posledních fázích gravidity bývá relativně často popisována spánková apnoe, která ohrožuje život plodu. Porod neznamená pro ženy normalizaci spánkového rytmu. Poruchy spánku, zejména kvůli intenzivní péči o dítě, pokračují i v šestinedělí.
Nejvíce předepisované benzodiazepiny přestupují přes placentu do krevního oběhu plodu. Pokud jde o teratogenní účinky z rozsáhlé meta-analýzy, je potvrzeno zvýšené riziko výskytu rozštěpu po expozici benzodiazepinům v průběhu prvního trimestru. Vyšší počet vrozených malformací bývá nejobvykleji vysvětlován současným užíváním alkoholu a drog. Beta blokátory nejsou považovány za teratogeny, ale mohou způsobit bradykardii plodu, proto je vhodné je vysadit před porodem.
Hypnotika - zopiclon nemá teratogenní účinky a lze ho použít v graviditě; o zolpidemu a zaleplonu není dosud k dispozici dostatek informací.
Během kojení je třeba mít na paměti, že benzodiazepiny se vylučují do mateřského mléka, a proto by se jim měly kojící matky vyhnout. Mezi hlavní vedlejší projevy podávání anxiolytik u novorozenců patří sedace a závislost s abstinenčními symptomy. Opakované podávání dlouhodobě působících benzodiazepinů může způsobit navíc i poruchy krmení a váhový úbytek kojence. U novorozenců žen závislých na benzodiazepinech (i při terapii nízkými dávkami) je popsán syndrom z vysazení. Tento syndrom se objevuje zejména při vyšších dávkách (více než 30 mg diazepamových ekvivalentů denně) a při terapii dlouhodobě působícími benzodiazepiny, např. nitrazepamem. Mezi abstinenční příznaky patří hypertonus, hyperreflexie, neklid, podrážděnost, křeče, porucha spánkového rytmu, neutěšitelný pláč, třes končetin, bradykardie, cyanóza, žvýkací pohyby a roztažení břicha. Tyto příznaky se mohou objevit krátce po porodu až do 3 týdnů a mohou trvat i několik měsíců. Nežádoucí účinky nebyly zaznamenány po podání oxazepamu nebo lorazepamu. Z hypnotik - zopiclon se do mléka vylučuje až v 50 % mateřské dávky, proto je kontraindikován, rovněž zaleplon se vylučuje do mateřského mléka. Nicméně jednorázová dávka 7,5 mg zopiclonu je pravděpodobně bezpečná, neboť nedochází k jeho akumulaci.
Při léčbě v graviditě a laktaci preferovat psychoterapii, zejména kognitivně behaviorální terapii (KBT). Benzodiazepiny lze podat v akutních stavech úzkosti, ale kvůli zvýšenému riziku kongenitálních malformací by neměly být podávány vůbec v prvním trimestru těhotenství. Lékař by měl vždy předepisovat nejnižší účinnou dávku. V období laktace jsou rovněž postupem volby nefarmakologické intervence, jako např. KBT, relaxační techniky, snížení stresu prostředí, úprava spánkové deprivace. Pokud je nezbytné podávat v těhotenství benzodiazepiny, pak by měly dostat přednost alprazolam, lorazepam a oxazepam před dlouhodobě působícími benzodiazepiny a clonazepamem. Pokud matka trvá na kojení, pak jsou preferovány krátkodobě působící benzodiazepiny, jako je např. oxazepam. Měli bychom se vyhnout polyfarmacii. Při laktaci jsou malé jednorázové dávky benzodiazepinů pravděpodobně spojeny s nízkým rizikem, zejména pokud je kojenec monitorován pro ospalost. Pro nespavost doporučují pediatři při kojení zolpidem. Nízká dávka před usnutím a nekojit po několik následujících hodin může minimalizovat potenciální účinky na kojence. Doporučení viz tab. 5.

Závěr
Léčba v těhotenství je vždy problematická a staví ošetřujícího lékaře do nelehké pozice. Primární je vždy hodnotit poměr rizik vůči možnému benefitu z léčby. V informativním článku vycházíme především z přehledů dostupné literatury, ale i z kazuistik našich pacientů a klientů. V péči o těhotné ženy je nesmírně důležitý interdisciplinární přístup mezi praktikem, gynekologem, genetikem, porodníkem a pediatrem.

Psychiatrické centrum Praha,
3. LFUK, Praha Psychiatrická klinika 1. LFUK, Praha

Doporučená literatura
Elis J, Elisová K.: Léky v těhotenství, Praha, Avicenum, 1989
Psychiatrie ročník 6, 2002, Supplementum 2 -
Seifertová D, Praško J, Höschl C et al: Postupy v léčbě psychických poruch, Academia Medica Pragensis a Medical Tribune CZ, 2004